terapeutické monitorování antiepileptik s

TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ ANTIEPILEPTIK S
OHLEDEM NA MEZILÉKOVÉ INTERAKCE
Tomáš Gucký, Zuzana Radzyniaková et al.
Laboratoře AGEL a.s.
Co je terapeutické monitorování léčiv (TDM)
FARMAKOKINETIKA
FARMAKODYNAMIKA
DÁVKOVÁNÍ, GALENICKÁ F.
ABSORPCE
DISTRIBUCE
METABOLISMUS
VYLUČOVÁNÍ
MEZILÉKOVÉ INTERAKCE
Co je terapeutické monitorování léčiv (TDM)
•
Klinická aplikace principů farmakokinetiky (FK) a farmakodynamiky (FD)
Cílem je:
Optimalizace dávkování léku, individualizace farmakoterapie
Minimalizace nebo zabránění vzniku NÚ
Nákladová efektivita
•
Stanovení koncentrace léku v séru, plazmě, krvi, atd.
•
Kvalifikované interpretaci v kontextu klinických a laboratorních dat (FK/FD analýza)
•
Následné individuální úpravě dávkovacího režimu (zpětná vazba s klinikem)
Epilepsie
Prevalence:
0,8 - 1,0 % (aktivní epilepsie)
2,0 - 3,0 % (prevalence vyprovokovaných záchvatů)
Typy epileptických záchvatů:
- parciální (fokální)
- generalizované
Klinické projevy:
(grand
- porucha vědomí
- abnormální motorická aktivita (tonické, klonické, tonicko-klonické
mal), myoklonie, atonie)
- vegetativní
- somatosenzorické (brnění, mravenčení, halucinace)
- psychické
TDM antiepileptik
ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY FARMAKOTERAPIE EPILEPSIE:
SYMPTOMATICKÁ TERAPIE
KONTINUÁLNÍ A DLOUHODOBÁ
ZATÍŽENA VÝZNAMNÝMI NEŽÁDOUCÍMI ÚČINKY
TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ ANTIEPILEPTIK
JE NEZBYTNÝM PŘEDPOKLADEM ÚSPĚŠNÉ
FARMAKOTERAPIE EPILEPSIE
TDM antiepileptik
KDY JE VHODNÉ PROVÁDĚT TDM ANTIEPILEPTIK:
- ÚVOD TERAPIE (KONTROLA PO USTAVENÍ STEADY STATE) A PERIODICKÉ KONTROLY
- MÁLO ÚČINNÁ NEBO NEÚČINNÁ TERAPIE
- PROJEVY TOXICITY
- PODEZŘENÍ NA NON-COMPLIANCE
- RIZIKO MEZILÉKOVÝCH INTERAKCÍ
- ZMĚNA FARMAKOTERAPIE
INTERVALY:
- PERIDICKÁ KONTROLA: 1-2 X ROČNĚ
- V OSTATNÍCH INDIKACÍCH DO USTAVENÍ STEADY STATE
Rozdělení antiepileptik
Antiepileptika I. generace
Nežádoucí účinky:
závažné NÚ a vysoké riziko interakcí s jinými
léčivy, významné interindividuální rozdíly ve
farmakokinetice
FENOBARBITAL
PRIMIDON
FENYTOIN
ETOSUKCIMID
Antiepileptika II. generace
Nežádoucí účinky:
slabší a méně frekventované, mezilékové
interakce významné
KARBAMAZEPIN VALPROÁT
BENZODIAZEPINY
CLOBAZAM
Antiepileptika III. generace
Nežádoucí účinky:
nízké riziko, metabolizovány
málo nebo vůbec, velmi málo
mezilékových interakcí
LAMOTRIGIN
TOPIRAMÁT
LEVETIRACETAM
GABAPENTIN
Nežádoucí účinky antiepileptik
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ZÁVISLÉ NA DÁVCE:
podobné pro všechna antiepileptika
útlum, ospalost, poruchy rovnováhy, ataxie, psychické změny
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY DLOUHODOBÉHO PODÁVÁNÍ:
osteopenie: phenytoin, carbamazepin, barbituráty
poruchy hemokoagulace: valproát
neuropatie: carbamazepin, phenytoin
(atrofie mozečku, hyperplazie gingiv)
IDIOSYNKRATICKÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY:
velmi vzácné
aplastická anémie, agranulocytóza, ak.selhání jater,
pankreatitida, apod.
Nežádoucí účinky antiepileptik
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ZÁVISLÉ NA DÁVCE:
podobné pro všechna antiepileptika
útlum, ospalost, poruchy rovnováhy, ataxie, psychické změny
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY DLOUHODOBÉHO PODÁVÁNÍ:
osteopenie: phenytoin, carbamazepin, barbituráty
poruchy hemokoagulace: valproát
neuropatie: carbamazepin, phenytoin
(atrofie mozečku, hyperplazie gingiv)
IDIOSYNKRATICKÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY:
velmi vzácné
aplastická anémie, agranulocytóza, ak.selhání jater,
pankreatitida, apod.
Nežádoucí účinky antiepileptik
SROVNÁNÍ TERAPEUTICKÉHO INDEXU
16,6
14
6,75
D
IA
ZE
P
A
M
V
A
LP
R
O
Á
T
1.
G
E
N
E
R
P
A
H
C
E
E
N
O
B
A
R
B
IT
A
L
P
H
E
N
Y
TO
IN
2.
G
E
N
E
R
A
C
C
A
E
R
B
A
M
A
Z
E
P
IN
4
5
AE III. GENERACE: TI > 50
MÍRA BEZPEČNOSTI LÉČIVA - TERAPEUTICKÝ INDEX:
TI = LD 50 / ED Hodnoty LD50 obtížně dostupné.
TI > 10 – BEZPEČNÉ LÉČIVO
Odhad proveden ze známých letálních koncentrací a terapeutických koncentrací, hodnota
koreluje s TI za předpokladu normální absorpce léčiva.
Metabolismus AE a mezilékové interakce
CYTOCHROM P450:
CYP 3A4:
KARBAMAZEPIN
CYP 2C9:
FENYTOIN
CYP 2C19:
FENYTOIN, FENOBARBITAL, PRIMIDON
OXIDACE MIMO CYP 450: KYS.VALPROOVÁ
N-GLUKURONIDACE: LAMOTRIGIN (inhibice kys.valproovou)
HYDROLÝZA: TOPIRAMÁT (z 20%, indukce CAR a PHE)
BEZ METABOLISMU: LEVETIRACETAM, GABAPENTIN, VIGABATRIN
KARBAMAZEPIN:
FENOBARBITAL:
FENYTOIN:
VALPROÁT:
3A4 – AUTOINDUKCE
2C19 – SNIŽUJE HLADINY FENYTOINU A FENOBARBITALU
3A4 – SNIŽUJE HLADINY KARBAMAZEPINU
3A4 – SNIŽUJE HLADINY KARBAMAZEPINU
2C9 – MÍRNÁ AUTOINDUKCE
2C9 – SNIŽUJE HLADINY FENYTOINU
POLYTERAPIE: NEPŘEHLEDNÁ SITUACE, OBTÍŽNĚ PŘEDVÍDATELNÉ INTERAKCE A NÚ
Příklady mezilékových interakcí karbamazepinu
INHIBITORY CYP 3A4
Indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritthromycin, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, suguinavir,
telithromycin, aprepitant, erythromycin, fluconazol, grepefruit juice, verapamil, diltiazem,
cimetidine, amiodaron, azithromycin, chloiramfenicol, fluvoxamin, gestodene, imatinib,
mibefradil, mifepristone, norfloxacin, voriconazol, ……
INDUKTORY CYP 3A4
efavirenz, nevirapine
barbiturates, carbamazepine, efavirenz, glucocorticoids, modafinil, nevirapine, oxcarbazepine
phenobarbital2, phenytoin2, pioglitazone, rifabutin, rifampin1, St. John's wort, troglitazone ….
Příklady mezilékových interakcí karbamazepinu
MP = 9,10-epoxyCAR / CAR
n
Průměr
SD
Medián
CAR
435
0,176
0,103
0,15
CAR+PHE
82
0,350
0,199
0,33
Statisticky velmi významný rozdíl; t-test: P<0,0001
Denní dávka karbamazepinu (mg) na 1 kg
hmotnosti pacienta nutná k dosažení
koncentrace 1 mg/l karbamazepinu v séru.
Statisticky velmi významný rozdíl; t-test:P<0,0001
n
Průměr
SD
Medián
CAR
48
1,19
0,48
1,2
CAR+PHE
26
2,62
1,5
2,08
TDM AE III. generace
PŘÍKLAD 1: Indukce metabolismu topiramátu vlivem karbamazepinu
TDM AE III. generace
PŘÍKLAD 2: Interindividuální variabilita biologické dostupnosti levetiracetamu
Metodické aspekty
CHROMATOGRAFIE
VS.
IMUNOCHEMIE
VYŠŠÍ ANALYTICKÁ CITLIVOST,
SPECIFITA, SELEKTIVITA,
PRAC.ROZSAH, LINEARITA
MOŽNOST SOUČASNÉHO
STANOVENÍ METABOLITŮ
JEDINÁ POUŽITELNÁ METODIKA
PRO NĚKTERÉ ANALYTY
NÍZKÉ NÁROKY NA OBSLUHU
KAPACITA
VYŠŠÍ NÁROKY NA OBSLUHU
VYSOKÉ VSTUPNÍ NÁKLADY
STANOVENÍ V SÉRII
ZKŘÍŽENÉ REAKCE
NELINEARITA
Metodické aspekty
XIC of +MRM (14 pairs): 219.000/91.000 Da ID: primidon 1 from Sample 3 (standard 1 ) of Data140804 AE pozit intraday.wiff (Turbo Spray)
Max. 3.8e6 cps.
5.0e6
4.8e6
4.6e6
4.4e6
4.2e6
4.0e6
1.50
3.8e6
3.6e6
3.4e6
3.2e6
Intensity, cps
3.0e6
2.8e6
2.6e6
2.4e6
2.2e6
2.0e6
1.8e6
1.6e6
1.4e6
1.2e6
1.0e6
8.0e5
6.0e5
4.0e5
2.0e5
0.0
0.0
HPLC - UV
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
Time, min
1.8
2.0
2.2
2.4
2.6
UHPLC – MS-MS
2.8
DĚKUJI ZA POZORNOST