PDF verze - Farmakoterapie v praxi

v praxi
1/2015
diabetologie
3Protipóly (srovnávací kazuistika)
MUDr. Tomáš Edelsberger
6Kardiovaskulární systém a gliptiny
MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph.D.
10Zkušenosti s léčbou sitagliptinem
MUDr. Jitka Jurková
12Vliv inhibitorů ACE a sartanů na celkovou
a kardiovaskulární mortalitu u pacientů s diabetem:
metaanalýza randomizovaných klinických studií
14Intenzivní terapie nově vzniklého DM 2. typu s cílem
zachování aktivního života u pacienta v produktivním věku
MUDr. Jan Vrkoč
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 1/2015
vydavatel
šéfredaktor
F armakon Press, spol. s r.o.
Václavská 12
120 00 Praha 2
tel.: 211 152 606
fax: 227 077 295
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
zástupkyně
šéfredaktoraMgr. Kateřina Daňhová
obchodní ředitelkaBc. Petra Hakavcová
redakční radaMUDr. David Doležil, Ph.D.
Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC
MUDr. Stanislav Konštacký, CSc.
Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
MUDr. Radek Litvik
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Doc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D.
Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.
Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC
Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.
Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc.
Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.
Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc.
MUDr. Libor Zámečník
odborná redakceMgr. Kateřina Daňhová, [email protected]
MUDr. Jana Fabiánová
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
jazyková redakce
Mgr. Eva Kolenčíková
marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected]
a inzercemobil: 602 283 088
Mgr. Eva Procházková, [email protected]
grafická úprava
Věra Horáčková, [email protected]
Eva Jirková
2015
ročník 4
registrace MK ČR E 20810
ISSN 1805-4749
copyright © 2015 Farmakon Press, spol. s r.o.
Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována
nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o.
Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.
www.farmakoterapievpraxi.com
Protipóly (srovnávací kazuistika)
MUDr. Tomáš Edelsberger ❙ Privátní diabetologická ordinace, Krnov
V následujícím sdělení předkládám dvě kazuistiky, které pojednávají o rozdílných osudech dvou rozdílných pacientů
s diabetes mellitus 2. typu. Tento způsob prezentace případů volím proto, že porovnání jednotlivých faktorů, které měly
a mají vliv na průběh nemoci, se mi jeví jako názornější.
1. Anamnestické údaje
Pacient č. 1
Pacient č. 2
Žena, narozena 1950
Muž, narozen 1976
První kontakt s pacientem (rok 2012)
Přichází do diabetologické ambulance
na doporučení praktického lékaře,
u kterého předtím nebyla 10 let
Přichází na doporučení praktického
lékaře, diabetes zjištěn v rámci
preventivního vyšetření v roce 2010
Subjektivní obtíže při vstupním vyšetření
Polyurie, polydipsie, úbytek hmotnosti
10 kg
Bez obtíží
Rodinná anamnéza
Diabetes měla matka, zemřela na cévní
mozkovou příhodu v 65 letech
Oba rodiče mají diabetes, dosud žijí
Osobní anamnéza
Dosud se s ničím neléčila
Diabetes mellitus 2. typu od roku 2010
Současná farmakoterapie
Bez medikace
Metformin (Glucophage) 1 000 mg 1-0-1
od roku 2010
Kouření
Od 18 let kouřila 20 cigaret denně
Nekuřák
2. Objektivní nález (vstupní vyšetření)
Pacient č. 1
Pacient č. 2
Hmotnost
88,9 kg
121 kg
BMI
35,9
33,6
Obvod pasu
118 cm
113 cm
Krevní tlak
170/105 mm Hg
125/80 mm Hg
Tepová frekvence
97/min
75/min
Glykemie nalačno
13,9 mmol/l
6,9 mmol/l
HbA1c
99 mmol/mol
60 mmol/mol
Celkový cholesterol
8,7 mmol/l
3,4 mmol/l
1,0 mmol/l
Triglyceridy
5,1 mmol/l
Sérový kreatinin
108 µmol/l
75 µmol/l
Proteinurie
10 g/den
Negativní nález
EKG
Difuzní ischemické změny
Fyziologická křivka
Pulsace na dolních končetinách
Nehmatné
Hmatné
Projevy diabetické polyneuropatie
Parestezie, bolesti dolních končetin
Nejsou patrné
Preventivní vyšetření syndromu
diabetické nohy
Defekt pod hlavičkou metatarsu l. nohy,
otlaky na predilekčních místech,
kladívkovité prsty
Onychomykóza, jinak bez nálezu
Oční vyšetření
Proliferativní diabetická retinopatie
s makulopatií, pokročilá katarakta
Bez nálezu
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 3
3. Souhrn opatření provedených po vstupním vyšetření
Pacient č. 1
Pacient č. 2
Zahájení léčby inzulinem
Posílení antidiabetické medikace o sitagliptin (Janumet)
50/1 000 mg 1-0-1
Zahájení antihypertenzní léčby (trojkombinace)
Zahájení léčby dyslipidemie
Zahájení antiagregační léčby
Dispenzarizace u kardiologa
Dispenzarizace u nefrologa
Laserová léčba retinopatie
Operace katarakty
Léčba syndromu diabetické nohy
Revaskularizace myokardu
Revaskularizace tepen dolních končetin
Hospitalizace na interním oddělení
4. Průběh nemoci
Pacient č. 1
Pacient č. 2
Výsledky po 2 letech:
Glykemie nalačno: 7,6 mmol/l
HbA1c: 44 mmol/mol
Výsledky po 2 letech:
Glykemie nalačno: 5,2 mmol/l
HbA1c: 40 mmol/mol
Progrese renální insuficience, špatně kontrolovaná hypertenze,
infarkt myokardu
Bez akutních či chronických komplikací diabetu
Na oční kontroly nechodí
Redukce hmotnosti 10 kg. Jezdí na kole, běhá
Trvající noncompliance
Dobrá compliance
Pozn. Na konci roku 2014 byl u pacientky diagnostikován
generalizovaný karcinom prsu, pacientka krátce nato umírá
Model průběhu diabetu v čase u pacienta č. 1
Klíčovým momentem rozhodujícím o nepříznivém osudu pacientky je pozdní diagnóza, která byla patrně stanovena
až řadu let po laboratorní manifestaci poruchy metabolismu glukózy. K manifestaci mikrovaskulárních, resp.
makrovaskulárních komplikací tak došlo ještě dávno před možností antidiabetickou léčbu vůbec zahájit. Období,
které pacientka strávila v hyperglykemii, tak bylo velké, a ani razantní multifaktoriální intervence v době stanovení
diagnózy již průběh nemoci nezvrátila.
4
v praxi
www.farmakoterapie.cz
Model průběhu diabetu v čase u pacienta č. 2
Klíčovým momentem rozhodujícím o úspěchu léčby tohoto pacienta je časné stanovení diagnózy, na něž navazuje
zahájení léčby metforminem. V okamžiku progrese onemocnění dochází neprodleně k intenzifikaci léčby
a prostřednictvím reedukace k posílení režimových opatření s cílem snížení hmotnosti. Období, které pacient během
života strávil v hyperglykemii, je tak minimalizováno.
5. Faktory úspěchu/neúspěchu léčby diabetu
Pacient č. 1
Pacient č. 2
Pozdní diagnóza
Časná diagnóza
Nespolupráce pacientky
Spolupracující a motivovaný pacient
Opožděně zahájená léčba
Časně zahájená léčba a edukace
Absence edukace
Časná intenzifikace farmakoterapie
= NEÚSPĚCH
= ÚSPĚCH
Závěr
Zvolení pacienti představují dva opačné póly heterogenního spektra diabetických pacientů a je nutné zdůraznit, že
většina „našich“ pacientů s diabetem 2. typu vyplňuje území vytyčené těmito mantinely. Cílem bylo poukázat na důležitost
časné diagnózy a časné intenzifikace léčebného režimu. Pouze tyto dva faktory mohou zajistit co nejlepší vyhlídky pacientů s diabetem 2. typu s ohledem na délku a kvalitu jejich života.
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 5
Kardiovaskulární systém a gliptiny
MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph.D. ❙ Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha
Souhrn
Janíčková Žďárská D. Kardiovaskulární systém
a gliptiny. Farmakoterapie v praxi 2015;4(1):6–9.
Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4, gliptiny, jsou perorální
antidiabetika s prokázanou účinností a bezpečností v léčbě
diabetes mellitus 2. typu. Jednou z hlavních charakteristik
této lékové skupiny je glukózo-dependentní účinek, spojený s minimálním rizikem hypoglykemií, jež mohou vést
k rozvoji kardiovaskulárních komplikací. Intenzivní a zároveň bezpečná terapie hyperglykemie je základní cestou pro
snížení rizika orgánových komplikací. Na další snížení
kardio­vaskulárního rizika nezávisle na zlepšení metabolické
kompenzace při terapii gliptiny poukazuje řada preklinických a dnes již i klinických dat. Zda tento přídavný příznivý
účinek bude mít klinický korelát, ukáží dlouhodobější prospektivní studie, jejichž výsledky brzy čekáme.
Klíčová slova
DPP-4, gliptiny, diabetes mellitus 2. typu,
kardiovaskulární riziko
Summary
Janíčková Žďárská D. Cardiovascular system and
gliptins. Farmakoterapie v praxi 2015;4(1):6–9.
Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, gliptins, are oral
antidiabetic drugs with demonstrated efficacy and safety in
the treatment of type 2 diabetes mellitus. One of the main
characteristics of this group of drugs is their glucose-dependent effect, associated with minimum risk of
occurrence of episodes of hypoglycaemia that may
otherwise result in the development of cardiovascular
complications. Intense and simultaneously safe therapy of
hyperglycaemia represents the basic mechanism of reducing
the risk of organ complications. A growing body of
preclinical and recently also clinical results points to further
reduction of cardiovascular risk as a result of gliptin therapy
that is independent of improved metabolic control.
Whether some clinical correlate is associated with this
additive favourable effect remains to be shown in future,
longer-term prospective studies whose results should be
available soon.
Key words
DPP-4, gliptins, diabetes mellitus type 2,
cardiovascular risk
6
v praxi
Úvod
Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPPI-4), gliptiny, jsou
skupinou perorálních antidiabetik působících na základě
inkretinového systému. Mají prokázanou účinnost a bezpečnost při léčbě diabetes mellitus (DM) 2. typu, pro kterou
se staly nezastupitelnými perorálními antidiabetiky. Pro svůj
obrovský potenciál v léčbě DM 2. typu jsou tato farmaka
zkoumána z hlediska ovlivnění kardiovaskulárních (KV)
komplikací. Jistě se nabízí vysvětlení, že příznivý účinek
na KV systém bude dán ovlivněním metabolické kompenzace, a to při minimálním riziku hypoglymie, ale preklinická
a dnes již i klinická data dokládají účinek nezávislý na hladině glukózy (glukózo-independentní).
Glukózo-dependentní ovlivnění
kardiovaskulárního systému gliptiny
První důkazy vlivu metabolické kompenzace na snížení
KV rizika u nemocných s DM 2. typu přineslo prodloužení
studie UKPDS.1 Myšlenka intenzivní metabolické kompenzace ve vztahu ke KV komplikacím byla testována o několik
let později ve studii ACCORD.2 Cílem ve větvi intenzivní
léčby bylo dosažení normálních hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c) (pod 6 % DCCT), což byl cíl těsnější než
ve větvi intenzivní léčby ve studii UKPDS. Očekávalo se, že
dosažení těsné kompenzace povede k zásadnímu snížení
KV rizika, to však nebylo prokázáno. Ba naopak – byl zaznamenán vyšší počet úmrtí u intenzivně léčených, proto
byla studie ACCORD předčasně zastavena.3,4 Pozdějšími
analýzami bylo prokázáno, že za zvýšenou mortalitou stojí
zvýšené riziko hypoglykemie. A právě toto zjištění nasměrovalo další výzkum a stanovení cílů terapie DM 2. typu.
Velké studie ADVANCE,5 VADT6 a výše zmíněná extenze
studie UKPDS přinesly závěry, že těsná kompenzace nemusí být spjata se zvýšenou mortalitou, nicméně vliv na snížení KV rizika nebyl jednoznačně prokázán. Následně uveřejněné metaanalýzy ukázaly, že intenzivní léčba DM 2. typu
snižuje riziko nefatálního infarktu myokardu, avšak vliv
na snížení mortality nebyl významný.7–12 Příčin, proč jsou
závěry nepřesvědčivé, může být více – délka trvání diabetu,
dále například hojně diskutovaný fenomén hyperglykemické paměti,13 což znamená, že účinek intenzivní metabolické kompenzace na KV komplikace se dostaví s prodlením
až několika let.
Společným rysem těchto studií byla prokázaná rizikovost hypoglykemie, která představuje limitaci pro dosažení
maximálního účinku terapie ve smyslu snížení KV rizika,
www.farmakoterapie.cz
obrázek 1 EKG záznam při hypoglykemii a po jejím zaléčení
Závažná hypoglykemie
Fáze po zaléčení hypoglykemie
A
B
zejména pro snížení mortality. Dostupné důkazy svědčí
o tom, že právě za slabým vlivem metabolické kompenzace
na mortalitu stojí právě hypoglykemické příhody, které
mortalitu zvyšují.14 Prolongovaná hypoglykemie může způsobit mozkovou smrt, ovšem k těmto situacím nedochází
příliš často.15,16 Většina fatálních hypoglykemií je výsledkem
hypoglykemiemi indukovaných srdečních arytmií, jejichž
mechanismus byl podrobně zkoumán.17 Jeví se, že za letálními komorovými arytmiemi stojí prodloužení intervalu QT
(QTc). Dva reprezentativní EKG záznamy při hypoglykemii
a po jejím zaléčení jsou ukázány na obrázku 1.18 Patogenetické faktory zahrnují také sympatoadrenální aktivaci
a hypokalemii během hypoglykemie.19 Souhrnně je patogeneze náhlé smrti při DM znázorněna na obrázku 2.
Současně je problém s hlášením hypoglykemií. Nemocní s DM 2. typu mají často – častěji, než se dříve myslelo –
fenomén nerozpoznané hypoglykemie.20 Asymptomatické
hypoglykemie se přitom vyskytují i u nemocných léčených
perorálními antidiabetiky. Vysokou incidenci hypoglykemií
se podařilo odhalit zejména s použitím nových technologií,
jako jsou senzory kontinuálního monitorování glukózy
(CGMS). Dokumentuje to například práce Haye, do které
byli zařazeni nemocní s DM 2. typu léčení deriváty sulfonyl­
urey s metforminem či bez něj; CGMS bylo prováděno
po dobu 2x 72 hodin. Během tohoto časového intervalu
byla glykemie pod 3,6 mmol/l zaznamenána u 96 % nemocných, glykemie pod 2,7 mmol/l u 80 % nemocných.
Přitom ani jeden z pacientů nezaznamenal hypoglykemii při
selfmonitoringu.21 Vysoké riziko hypoglykemií při léčbě
deriváty sulfonyurey je známé, ale právě díky CGMS odhalujeme jejich skutečnou incidenci.
Porovnání derivátů sulfonylurey s gliptiny přinesla například práce Naucka a spol. – ve studii s nemocnými s ne­
uspokojivě kompenzovaným DM 2. typu při léčbě metformi-
obrázek 2 P
otenciální mechanismus iatrogenní hypoglykemií indukované HAAF a náhlého úmrtí při DM
(Podle 19)
Vysvětlivky
HAAF – hypoglycemia-associated autonomic failure; SAS – sympatoadrenální systém
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 7
nem, porovnávající sitagliptin vs. glipizid, došlo po roce léčby
k obdobnému snížení HbA1c (–0,67 %), ovšem nemocných
s hypoglykemií bylo významně více (p < 0,001) při terapii
glipizidem (32 %) v porovnání se sitagliptinem (5 %). Sitagliptin také vedl ke snížení hmotnosti (změna od výchozí
hodnoty –1,5 kg), kdežto při léčbě glipizidem byl zaznamenán nárůst hmotnosti (+1,1 kg od výchozí hodnoty).22
Ve vztahu ke KV komplikacím tudíž otázka nestojí, zda
léčit intenzivně, ale jak normoglykemie dosáhnout bezpečně. Vzhledem k mechanismu účinku inhibitorů DPP-4, který
je glukózo-dependentní, a riziko hypoglykemie je srovnatelné jako u placeba, je jistě možné považovat inhibitory
DPP-4 v tomto ohledu za zcela bezpečné a s ohledem
na KV komplikace je jejich podávání jistě vhodnou metodou volby.
Glukózo-independentní ovlivnění
kardiovaskulárního systému gliptiny
V literatuře jsou výsledky studií hodnotících ovlivnění
KV rizikových faktorů dostupné pouze pro některé zástupce, ale pravděpodobně bude tento účinek společný pro
celou skupinu. Inhibitory DPP-4 zlepšují několik KV rizikových faktorů: zlepšují metabolickou kompenzaci, zejména
úpravou postprandiální glykemie s rizikem hypoglykemie
srovnatelným jako u placeba,23 jsou hmotnostně neutrální,13 snižují krevní tlak,24–26 zlepšují postprandiální lipemii,27,28 příznivě ovlivňují endoteliální dysfunkci a oxidační
stres,29 redukují agregaci krevních destiček při DM 2. typu,30
snižují mikroalbuminurii.31 Recentně byla publikována data,
podle nichž sitagliptin zlepšil využití glukózy ischemickým
myokardem u nemocných s DM 2. typu.32
Byl také popsán jejich kardioprotektivní účinek u nemocných se srdečním selháním a infarktem myokardu,
ovšem zde již výsledky nejsou konzistentní.33
Mechanismů, proč by gliptiny mohly snižovat KV riziko,
je mnoho. Snížení KV rizika gliptiny ukazují metaanalýzy
s jednotlivými gliptiny,34–36 nicméně až výsledky velkých
prospektivních randomizovaných studií tuto domněnku
potvrdí, či vyvrátí.
Prospektivní randomizované studie
s gliptiny
Prospektivní studie s gliptiny jsou koncipovány jako
non-inferioritní, s cílem prokázat bezpečnost gliptinů
ve vztahu ke KV systému u rizikových nemocných s DM
2. typu. V současné době probíhají dvě studie s gliptiny
– se sitagliptinem studie TECOS (Sitagliptin Cardiovascular
Outcome Study)37,38 a s linagliptinem studie CAROLINA
(Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes).39 Výsledky studie
SAVOR-TIMI 53 se saxagliptinem (Saxagliptin Assessments
of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes
8
v praxi
Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction) a studie
EXAMINE s alogliptinem (Cardiovascular Outcome Study
of Alogliptin in Subjects With Type 2 Diabetes and Acute
Coronary Syndrome) byly publikovány v loňském roce.40,41
Do studie SAVOR-TIMI 53 bylo zahrnuto 16 492 nemocných s DM 2. typu s anamnézou KV komplikace či
v jejím vysokém riziku. Podáván byl saxagliptin 5 mg denně
vs. placebo, medikaci antihypertenzní i antidiabetickou
mohli ošetřující lékaři měnit dle potřeby. Ve větvi placeba
i ve větvi aktivní léčby byl na konci studie (medián trvání
2,1 roku) srovnatelný výskyt primárního sledovaného ukazatele (úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu nebo ischemická
cévní mozková příhoda – 7,2 % vs. 7,3 %; p = 0,99 pro
superioritu, p < 0,001 pro non-inferioritu). Saxagliptin přinesl lepší metabolickou kompenzaci – HbA1c o 0,3 % nižší
ve srovnání s placebem (p < 0,001) při srovnatelné vstupní
hodnotě HbA1c. Poměrně překvapivým nálezem bylo více
hospitalizací pro kardiální selhání ve větvi saxagliptinu vs.
placeba (3,5 % vs. 2,8 %; p = 0,007). Neprokázalo se riziko akutní pankreatitidy ani karcinomu pankreatu při užití
gliptinu. Obdobné výsledky přinesla studie EXAMINE,
do které bylo zahrnuto 5 380 nemocných s DM 2. typu
15–90 dní po hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris či
infarkt myokardu. Medián sledování byl 1,5 roku, dávka
alogliptinu závisela na stupni renálního postižení. Incidence
primárního sledovaného ukazatele (KV úmrtí, infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda) byla ve větvi
placeba a ve větvi aktivní léčby shodná (11,8 % vs. 11,3 %;
p < 0,001 pro non-inferioritu). Na konci studie došlo k poklesu HbA1c o 0,36 % ve srovnání s placebem (p < 0,001).
Nežádoucí účinky byly v obou větvích srovnatelné.
Obě studie prokázaly KV bezpečnost použitého gliptinu
a přinesly zlepšení metabolické kompenzace, proto jistě lze
považovat gliptiny za možnost antidiabetické medikace
i u velmi rizikové skupiny nemocných. Hodnotit přídatný
účinek na snížení KV rizika po 2,1 roku, resp. 1,5 roku, je
příliš krátká doba. V tomto smyslu mohou situaci ozřejmit
další studie s delším trváním, jako například TECOS.
Závěr
V současné době lze pohlížet na gliptiny jako na per­
orální antidiabetika s dobrou účinností a bezpečností
i u velmi rizikových nemocných s DM 2. typu. Mají potenciál přinést další benefit pro snížení KV rizika, a to nezávisle
na zlepšení metabolické kompenzace. Bohužel se tento
účinek hodnotí metodicky velmi obtížně – snížení KV rizika
se může projevit díky mechanismům, jako je hyperglyke­
mická paměť, až po letech. Neoddiskutovatelnou výhodou
gliptinů je minimální riziko hypoglykemie, která může mít
u nemocných s cévním rizikem dramatické důsledky. Pokud
rozsáhlé dlouhodobé prospektivní studie prokáží jejich superioritu pro snížení KV rizika, budou gliptiny jistě spolu
s metforminem léky volby.
www.farmakoterapie.cz
Literatura
1H
olmann RR, Paul SK Behhel MA, et al. 10-year follow-up of
intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med
2008;359:1577–89.
2 Goff DC, Gerstein HC, Ginsberg HN, et al. ACCORD study
group: prevention of cardiovascular disease in patients with
type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for
the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD) trial. Am J Cardiol 2007;99(12A):4i–20i.
3 Calles-Escandón J, Lovato LC, Simons-Morton DG, et al. Effect
of intensive compared with standard glycemia treatment
strategie on mortality by baseline subgroup characteristics:
the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD) trial. Diabetes Care 2010;33:721–7.
4 ACCORD Study group, Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, et
al. Long-term effects of intensive glocose lowering on
cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2011;364:818–28.
5 ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S,
Chalmers J, et al. Intensive glucose control and vascular
outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med
2008;358:2560–72.
6 Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. VADT Investigators.
Glucose control and vascular complicationd in veterans with
type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129–39.
7 Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive
control of glucose on cardiovascular outcomes and death in
patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised
controlled trials. Lancet 2009;373:1765–72.
8 Zhang CY, Sun AJ, Zhang SN, et al. Effects of intensive glucose
control on incidence of cardiovascular events in patients with
type 2 diabetes: a meta-analysis. Ann Med 2010;42:305–15.
9 Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, et al. Systematic review:
glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes.
Ann Intern Med 2009;151:394–403.
10 Marso SP, Kennedy KF, House JA, et al. The effect of intensive
glukose control on all-cause and cardiovascular mortality,
myocardial infarction and stroke in persons with type 2
diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diab
Vasc Dis Res 2010;7:119–30.
11 Control Group, Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al.
Intensive glucose control and macrovascular outcomes in
type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:2288–98.
12 Skyler JS. Intensive glycemic kontrol and prevention of
cardiovascular events: Implications of the ACCORD, ADVANCE
and VA Diabetes Trial. Diabetes Care 2009;31:187–92.
13 Tkác I. Effect of intensive glycemic control on cardivascular
outcomes and all-cause mortality in type 2 diabetes: Overview
and metaanalysis of five trials. Diabetes Res Clin Pract
2009;86(Suppl 1):S57–62.
14 S eaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and
diabetes: a report of a Workgroups of the American Diabetes
Association and The Endocrine Society. Diabetes Care
2013;36:1384–95.
15 Auer RN. Progress review: hypoglycemic brain damage. Stroke
1986;17:699-708.
16 Suh SW, Hamby AM, Swanson RA. Hypoglycemia, brain
energetics, and hypoglycemic neuronal death. GLIA 2007;
55:1280–86.
17 Cryer PE. Hypoglycemia, functinal brain failure, and brain
death. J Clin Invest 2007;117:868–70.
18 Beom JW, Kim JM, Chung EJ, et al. Corrected QT interval
prolongation during severe hypoglycemia without hypokalemia
in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab J 2013;
37:190–95.
19 Cryer PW. Death during intensive glycemic therapy of
diabetes: mechanisms and implications. Am J Med 2011;
124:993–6.
20 Unger J. Uncovering undetected hypoglycemic events.
Diabetes Metab Syndr Obes 2012;5:57–74.
21 Hay LC, Wilmshurst EG, Fulcher G. Unrecognized hypo- and
hyperglycemia in well-controlled patients with type 2 diabetes
mellitus: the results of continuous glucose monitoring.
Diabetes Technol Ther 2003;5:19–26.
22 Nauck MA, Meininger G, Shen D, et al. Efficacy and safety of
the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared
with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2
inadequately controlled on metformin alone: a randomized,
double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Metab 2007;
9:194–205.
23 Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin
therapy in diabetes 2 type: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194–206.
24 Brown NJ. Cardiovascular effects of antidiabetic agents: focus
on blood pressure effets of incretin-based therapies. J Am Soc
Hypertens 2012;6:163–8.
25 Mistry GC. Effect of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4
inhibitor, on blood pressure in nondiabetic patients with mild
to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 2008;48:592–8.
26 Ogawa S, Ishiki M, Nako K, Okamura M, et al. Sitagliptin,
a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, decreased systolic blood
pressure in Japanese hypertensive patients with type 2
diabetes. Tohoku J Exp Med 2011;223:133–5.
27 Meier JJ, Gethmann A, Gotze O, et al. Glucagon-like
peptide 1 abolishes the postprandial rise in triglyceride
concentration and lowers levels of non-esterified fatty acids in
humans, Diabetologia 2006;49:452–8.
28 Monami M, Lamanna C, Desieri CM, et al. DPPP-4 inhibitors
and lipids: systematic review and meta-analysis. Adv Ther
2012;29:14–25.
29 M
atsubara J, Sugiyama S, Akiyama E, et al. Dipeptidyl
peptidase-4 inhibitors, sitagliptin, improves endothelial
dysfunction in association with its anti-inflammatory effect in
patients with coronary artery disease and uncontrolled
diabetes. Circulation Journal 2013;77:1337–44.
30 Pala L, Rotella CM. The role of DPP4 activity in cardiovascular
districts: in vivo and in vitro evidence. J Diabetes Res 2013;
590456. doi: 10.1155/2013/590456. Epub 2013 Jun 18.
31 Hattori S. Sitagliptin reduces albuminuria in patients with
type 2 diabetes. Endocr J 2011;58:69–73.
32 McCormick LM, Kydd AC, Read PA, et al. Chronic DPP-4
inhibition with sitagliptin is associated with sustained
protection against ischemic left ventricular dysfunction in
a pilot study of patient with type 2 diabetes mellitus and
coronary artery disease. Circ Cardiovasc Imaging 2014 Feb 6.
[Epub ahead of print]
33 Mikhail N. Effect of incretin-based therapy in patients with
heart failure and myocardial infarction. Endocrine 2014; epub
DOI 10.1007/s12020-014-0175-4.
34 Johansen OE, Neubacher D, von Eynatten M, et al.
Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2
diabetes mellitus: A pre-specified, prospective, and
adjudicated meta-analysis of a Phase 3 programme.
Cardiovasc Diabetol 2012;11:3.
35 Cobble ME, Frederich R. Saxagliptin for the treatment of
type 2 diabetes mellitus: assessing cardiovascular data.
Cardiovasc Diabetol 2012;11:6.
36 Engel SS, Golm GT, Shapiro D, et al. Cardiovascular safety of
sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled
analysis. Cardiovasc Diabetol 2013;12:3.
37 Green JB, Betel MA, Paul SK. Rationale, design, and
organization of a randomized, controlled trial evaluating
cardiovascular outcomes with sitagliptin (TECOS) in patients
with type 2 diabetes and established cardiovascular disease.
Am Heart J 2013;166:983–9.
38 TECOS: Sitagliptin Cardiovascular Outcome Study.
ClinicalTrials.gov identifier: NCT00790205.
39 CAROLINA: Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin
Versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes.
ClinicalTrials.gov identifier: NCT01243424.
40 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, the SAVOR-TIMI 53
Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and
cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes
mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317–26.
41 White WB, Canon CP, Heller SR, the EXAMINE Investigators.
Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with
Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327–35.
Převzato z Farmakoterapie 2014;10:61–64.
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 9
Zkušenosti s léčbou sitagliptinem
MUDr. Jitka Jurková ❙ Diabetologické centrum, Městská nemocnice Ostrava
Úvod
Sitagliptin je prvním antidiabetikem ze skupiny inhibitorů DPP-4 na českém trhu. Je řazen mezi moderní účinná
antidiabetika určená k léčbě diabetes mellitus 2. typu, jenž
má několik výhod: podává se jednou denně, nevyvolává
hypoglykemii, je dobře snášen a neovlivňuje tělesnou
hmotnost.
Popisujeme případ 36letého pacienta s pozitivní rodinnou anamnézou (otec trpí diabetem 2. typu a je léčen
per­orálními antidiabetiky), hospitalizovaného na interním
oddělení pro typickou manifestaci diabetu, zaléčeného intenzifikovaným inzulinovým režimem, který byl po došetření a stanovení diagnózy diabetes mellitus 2. typu převeden
na terapii perorálními antidiabetiky v kombinaci sitagliptin
a metformin.
Pacient je sledován endokrinologem pro Kallmanův
syndrom (centrální hypogonadismus), urologem pro prostatolitiázu a je po operaci menisku kolenního kloubu.
Do interní hospitalizace je bez pravidelné medikace. Matka
se léčí s hypofunkcí štítné žlázy, otec je léčen perorálními
antidiabetiky pro diabetes mellitus 2. typu.
Pacient byl v květnu 2012 hospitalizován na interním
oddělení pro čtyřtýdenní anamnézu polyurie, zhoršení zraku a hmotnostní úbytek 8 kg. Vstupně byla zjištěna glykemie 25,2 mmol/l. Hmotnost pacienta při přijetí byla 92 kg
při výšce 172 cm (BMI 31,5). Z ostatních laboratorních parametrů dominovala elevace jaterních testů v rámci sonograficky zjištěné jaterní steatózy. Renální funkce byly v normě.
V moči byly v úvodu přítomny glukóza a ketolátky.
Během hospitalizace byla zahájena léčba diabetu intenzifikovaným inzulinovým režimem. Pro vysoké postprandiální
glykemie byl pacient ještě za hospitalizace převeden z humánních inzulinů na kombinaci inzulinových analog, jejichž
dávka byla postupně vytitrována na Humalog 22-12-14
jednotek a Lantus 20 jednotek ve 21 hodin, tj. 68 jednotek
inzulinu za den. Za hospitalizace byla v rámci screeningu
provedena další vyšetření jako RTG plic, který byl bez průkazu zánětlivých či ložiskových změn, již zmíněná sonografie břicha s nálezem jaterní steatózy a prostatolitiázy a oční
vyšetření bez nálezu diabetických změn na očním pozadí.
Pacient byl podrobně edukován ohledně diabetické diety
a režimu a byl zaškolen v podávání inzulinu inzulinovými
aplikátory. Při hospitalizaci byl proveden odběr hladiny
C-peptidu, anti-GAD protilátek a anti-IA2 protilátek, jehož
výsledek za hospitalizace nebyl znám. Metformin, vzhledem ke zvažované možnosti diabetu 1. typu, nebyl vstupně
indikován. Pacient byl poučen o zvládání akutních komplikací diabetu jako hypo- a hyperglykemie s důrazem na pre-
10
v praxi
venci a zvládání hypoglykemických příhod. Byl seznámen
s povahou svého nově vzniklého chronického onemocnění,
vedoucího k rozvoji mikro- a makrovaskulárních komplikací. Ve stabilizovaném stavu byl dimitován do péče diabetologické ambulance.
Při primovyšetření v diabetologické ambulanci měl pacient vstupní hodnotu glykemie na glukometru 4,4 mmol/l
nalačno, hmotnost 92,5 kg a krevní tlak 130/80 mm Hg.
Byl vybaven glukometrem, zaškolen v jeho obsluze a byl
seznámen se zásadami domácího selfmonitoringu glykemií
a úpravami dávek inzulinu podle zjištěných hodnot glykemií, fyzické aktivity a množství sacharidů v potravě. Léčba
byla ponechána na kombinaci Humalog a Lantus ve stejném dávkování jako při dimisi z nemocnice. Pacient byl
objednán ke kontrole za 3 týdny.
Při první kontrole byl pacient subjektivně v dobrém stavu,
udával zlepšení visu a předložil doma měřené glykemické
profily: před snídaní 5,2–6,9–7,5 mmol/l, po snídani 10,4–
–7,8–10,3 mmol/l, před obědem 5,1–4,6–12,2 mmol/l, po
obědě 7,9–6,3–7,8 mmol/l a před večeři 7,9–4,4–5,3 mmol/l.
Hodnota glykovaného hemoglobinu byla 76 mmol/mol.
Při další kontrole po 14 dnech byly již známy negativní
hladiny protilátek anti-GAD i anti-IA2, C-peptid nalačno
693 pmol/l a po zátěži 1 300 pmol/l svědčil pro zachovanou
vlastní sekreci inzulinu, proto byla upravena terapie. Byla
snížená dávka Lantusu na 16 jednotek ve 21 hodin a byly
také redukovány dávky Humalogu na 18–20 jednotek ke
snídani, 8 jednotek k obědu a 10–12 jednotek k večeři.
K inzulinoterapii byl do kombinace přidán metformin (Siofor)
s postupnou titrací dávky na 850 mg 2x denně s jídlem.
Po třech měsících na stávající terapii došlo k regresi
glykovaného hemoglobinu na 38 mmol/mol, glykemie nalačno byla 5,7 mmol/l, cholesterol 4,9 mmol/l, triglyceridy
2,0 mmol/l, kreatinin 84 µmol/l a clearance kreatininu
1,43 ml/s, hormony štítné žlázy byly v mezích normy.
V glykemických profilech hodnoty nalačno nepřesáhly
6,5 mmol/l, po jídle se pohybovaly mezi 6,1 a 7,2 mmol/l,
proto byly dávky inzulinů sníženy na 60 jednotek za den
a metformin byl ponechán ve stávající síle, vyšší dávku pacient nesnášel pro břišní diskomfort. Při režimových opatřeních se během šesti měsíců pacientova hmotnost snížila
o 3,5 kg.
Během jara 2013 byly zachyceny hraniční hodnoty prei postprandiálních glykemií, proto byla opět upravena léčba: byla vynechána aplikace prandiálního inzulinu, Lantus
byl snížen na 6 jednotek ve 21 hodin a k metforminu byl
přidán repaglinid (Novonorm) v dávce 0,5 mg 3x denně.
Na podzim 2013 byl proveden nový odběr hladiny C-pepti-
www.farmakoterapie.cz
du – nalačno 1 175 a po zátěži 2 046 pmol/l. Díky potvrzené
uspokojivé sekreci vlastního inzulinu, dobré kompenzaci diabetu a s ohledem na minimalizaci výskytu hypoglykemických
epizod byl pacient nastaven na léčbu inhibitorem DPP-4 (sitagliptinem – Januvia 100 mg za den), inzulin byl zcela vysazen a metformin byl ponechán v chronickém dávkování
1 700 mg za den. Na takto upravené léčbě je pacient subjektivně zcela bez obtíží, lék snáší výborně. Hmotnost zůstává nezměněna, 89 kg (BMI 30,5), glykemie nalačno je
6,1 mmol/l a glykovaný hemoglobin 38 mmol/mol.
Na takto nastavené terapii dosud trvá výborná kompenzace diabetu bez záchytu hypoglykemických příhod a bez
přírůstku hmotnosti. Při poslední kontrole v únoru 2015
byla hmotnost pacienta 89 kg, glykemie nalačno činila 6,1
mmol/l, glykemie po jídle 7,3 mmol/l, glykovaný hemoglobin 39 mmol/mol a renální a jaterní funkce byly v mezích
normy. Pacient nadále aktivně spolupracuje a dodržuje režimová opatření.
www.farmakoterapievpraxi.com
Závěr
Je popsán případ mladého pacienta s centrálním hypogonadismem s pozitivní rodinnou zátěží diabetes mellitus,
který byl pro typickou manifestaci diabetu hospitalizován
na interním oddělení. Zde byl v úvodu zaléčen intenzifikovaným inzulinovým režimem a komplexně edukován.
Po potvrzení diagnózy diabetes mellitus 2. typu byla léčba
upravena nejprve na kombinaci inzulinů s perorálním antidiabetikem (metforminem), následně bylo možno vysadit
exogenní inzulinoterapii a při potvrzení dostatečné vlastní
sekrece inzulinu byl pacient převeden na kombinaci per­
orálních antidiabetik – sitagliptinu a metforminu – s přetrvávající výbornou kompenzací diabetu, dobrou snášenlivostí, s absencí hypoglykemických příhod a při udržení
stávající hmotnosti.
v praxi 11
Vliv inhibitorů ACE a sartanů na celkovou
a kardiovaskulární mortalitu u pacientů
s diabetem: metaanalýza randomizovaných
klinických studií
Úvod
obrázek 1 V
ýsledky léčby inhibitory ACE u jednotlivých kardiovaskulárních
Diabetes mellitus (DM) se jako jeden
z významných nezávislých rizikových faktorů pojí s mnoha kardiovaskulárními (KV)
komplikacemi. Celosvětově přibližně 6,8 %
dospělých umírá předčasně na onemocnění
srdce nebo cévní mozkovou příhodu v souvislosti s DM.2
KV i celkovou mortalitu prokazatelně
snižuje suprese osy renin-angiotenzin-aldosteron. Režim léčby diabetiků s arteriální
hypertenzí by tak podle doporučení American Diabetes Association (ADA)3 měl vždy
obsahovat látku ze skupiny inhibitorů
angio­tenzin konvertujícího enzymu (ACE)
nebo sartanů. Dosud však není jasné, která
z lékových skupin by u těchto nemocných
měla být preferována.
Cíl studie
Cílem předkládané metaanalýzy bylo
odděleně zhodnotit účinek inhibitorů ACE
a sartanů na celkovou mortalitu a četnost
úmrtí z KV příčin a velkých KV příhod u pacientů s DM.
Metodika
Vhodné zdroje informací byly standardně
systematicky hledány v databázích MEDLINE
(1966–2012) a EMBASE (1988–2012),
v Cochranově centrálním registru kontrolovaných studií, materiálech z konferencí
ADA (2005–2012) a seznamech zdrojů
v příslušných článcích pomocí relevantních
klíčových slov. Do metaanalýzy byly zařazeny pouze randomizované klinické studie
(RCT) v trvání nejméně 12 měsíců nezávisle
na roce či jazyku publikace. Účinek inhibitorů ACE nebo sartanů (jakýkoliv typ v jakékoliv dávce) v nich musel být porovnáván
s placebem, jinými antihypertenzivy (včetně
inhibitorů ACE a sartanů) nebo s kontrolní
neléčenou skupinou. Zkřížené studie byly
vyřazeny. Všechny zařazené zdroje byly
kvalitativně zhodnoceny dle Jadada.4
12
v praxi
parametrů
Infarkt myokardu
ABCD, 1998
ALLHAT, 2000
CAPPP, 2001
DIABHYCAR, 2004
FACET, 1998
Fogari a spol., 2002
HOPE, 2000
JMIC-B, 2004
PERSUADE, 2005
STOP-2, 2000
UKPDS 39, 1998
Celkem
Srdeční selhání
ABCD, 1998
CAPP, 2001
DIABHYCAR, 2004
HOPE, 2000
JMIC-B, 2004
PERSUADE, 2005
STOP-2, 2000
UKPDS 39, 1998
Celkem
Cévní mozková příhoda
ABCD, 1998
ADVANCE, 2007
ALLHAT, 2000
CAPPP, 2001
DIABHYCAR, 2004
FACET, 1998
Fogari a spol., 2002
HOPE, 2000
PERSUADE, 2005
STOP-2, 2000
UKPDS 39, 1998
Celkem
(Podle 1)
Poměr rizik (95% CI)
0,20 (0,08–0,51)
0,97 (0,86–1,09)
0,98 (0,20–0,73)
0,79 (0,57–1,10)
0,78 (0,35–1,73)
0,76 (0,18–3,33)
0,79 (0,66–0,95)
1,15 (0,29–4,53)
0,78 (0,56–1,08)
0,70 (0,39–1,26)
1,19 (0,83–1,69)
0,79 (0,65–0,95)
0,5 0,7 1,0
Inhibitor ACE lepší
1,5 2,0
Kontrolní
skupina lepší
0,5 0,7 1,0
Inhibitor ACE lepší
1,5 2,0
Kontrolní
skupina lepší
Poměr rizik (95% CI)
0,83 (0,26–2,69)
0,55 (0,26–1,15)
0,84 (0,64–1,12)
0,83 (0,69–0,99)
0,72 (0,24–2,16)
0,54 (0,28–1,05)
0,82 (0,48–1,38)
1,19 (0,51–2,80)
0,81 (0,71–0,93)
Poměr rizik (95% CI)
0,64 (0,25–1,61)
0,94 (0,81–1,11)
1,06 (0,90–1,25)
1,03 (0,57–1,85)
1,03 (0,80–1,32)
0,40 (0,13–1,27)
1,01 (0,15–7,03)
0,69 (0,52–0,92)
0,85 (0,46–1,56)
0,94 (0,61–1,43)
1,11 (0,59–2,06)
0,95 (0,86–1,04)
0,5
0,7
1,0
Inhibitor ACE lepší
1,5 2,0
Kontrolní
skupina lepší
www.farmakoterapie.cz
obrázek 2 V
ýsledky léčby sartany u jednotlivých kardiovaskulárních parametrů
(Podle 1)
Infarkt myokardu
CASE-J, 2010
IDNT, 2001
LIFE, 2002
ORIENT, 2011
RENAAL, 2001
ROADMAP, 2011
Celkem
Cévní mozková příhoda
CASE, 2010
IDNT, 2001
LIFE, 2002
ORIENT, 2001
PROFESS, 2008
RENAAL, 2001
ROADMAP, 2011
SCOPE, 2005
Celkem
Srdeční selhání
IDNT, 2001
LIFE, 2002
ORIENT, 2011
RENAAL, 2001
Celkem
Poměr rizik (95% CI)
0,93 (0,45–1,92)
1,18 (0,82–1,70)
0,85 (0,57–1,27)
0,50 (0,15–1,65)
0,75 (0,53–1,06)
0,84 (0,48–1,48)
0,89 (0,74–1,07)
0,5 0,7
Sartany lepší
1,0
1,5 2,0
Kontrolní
skupina lepší
0,5 0,7
Sartany lepší
1,0
1,5 2,0
Kontrolní
skupina lepší
Poměr rizik (95% CI)
1,25 (0,73–2,11)
1,34 (0,84–2,14)
0,82 (0,58–1,16)
1,01 (0,44–2,29)
0,98 (0,85–1,13)
0,95 (0,65–1,40)
1,59 (0,72–3,49)
0,91 (0,48–1,76)
1,00 (0,89–1,12)
obecně dobrá. Léčba inhibitory ACE byla
u diabetiků spojena s 13% poklesem celkové mortality (poměr rizika [RR]: 0,87;
95% interval spolehlivosti [CI]: 0,78–0,98),
17% poklesem četnosti úmrtí z KV příčin
(RR: 0,83; 95% CI: 0,70–0,99) a 14% poklesem výskytu velkých KV příhod (RR: 0,86;
95% CI: 0,77–0,95) včetně IM (21%; RR:
0,79; 95% CI: 0,65–0,95) a SS (19%; RR:
0,81; 95% CI: 0,71–0,93). Léčba sartany
celkovou mortalitu (RR: 0,94; 95% CI:
0,82–1,08), výskyt úmrtí z KV příčin
(RR: 1,21; 95% CI: 0,81–1,80) ani četnost
velkých KV příhod (RR: 0,94; 95% CI:
0,85–1,01) u diabetiků neovlivnila. Výjimkou
byl pokles četnosti SS (RR: 0,70; 95% CI:
0,59–0,82). Výsledky byly stejné při porovnání hodnocených léčiv s placebem i jinou
aktivní léčbou. Terapie inhibitory ACE ani
sartany nebyla u diabetiků spojena s poklesem rizika cévní mozkové příhody.
Regresní metaanalýza ukázala, že účinek
inhibitorů ACE na celkovou a KV mortalitu
se významně nelišil v závislosti na počáteční
hodnotě tlaku krve a proteinurii ani na typu
DM nebo užívaného inhibitoru ACE.
Závěr
Inhibitory ACE u pacientů s DM snižují celkovou i KV mortalitu a výskyt
velkých KV příhod. Sartany žádný
z těchto sledovaných ukazatelů významně neovlivňují. Inhibitory ACE by
tedy měly být u pacientů s DM léčivy
1. linie.
Poměr rizik (95% CI)
0,71 (0,54–0,94)
0,60 (0,40–0,92)
0,73 (0,40–1,30)
0,71 (0,55–0,91)
0,70 (0,59–0,82)
0,5 0,7
Sartany lepší
1,0
1,5 2,0
Kontrolní
skupina lepší
❚ Zpracovala PharmDr. Tereza Hendrychová, Ph.D.
Literatura
Primárními sledovanými ukazateli byly
celková mortalita a úmrtí z KV příčin.
Sekundárně byl sledován vliv inhibitorů
ACE a sartanů na výskyt závažných KV příhod (KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu
[IM] a cévní mozková příhoda, městnavé
srdeční selhání [SS], koronární bypass, perkutánní koronární intervence).
Výsledky
Do metaanalýzy bylo zařazeno 35 studií, z nichž 23 (celkem 32 827 pacientů)
porovnávalo inhibitory ACE s placebem
(n = 11) nebo jinou aktivní látkou (n = 12)
a 13 (celkem 23 867 pacientů) sartany
s placebem (n = 10) nebo jinou aktivní látkou (n = 3). Kvalita zahrnutých studií byla
1C
heng J, Zhan W, Zhang X, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor
blockers on all-cause mortality, cardiovascular deaths, and
cardiovascular events in patients with diabetes mellitus. JAMA
Intern Med 2014;174(5):773–85.
2 International Diabetes Federation. The Diabetes Atlas.
4th edition. Brussels: International Diabetes Federation, 2009.
3 American Diabetes Association. Executive summary: standards
of medical care in diabetes – 2012. Diabetes Care 2012;
35(Suppl 1):S4–10.
4 Juni P, Altman DG, Egger M. Systematic reviews in health care:
assessing the quality of controlled clinical trials. Br Med J
2001;323:42–6.
Převzato z Farmakoterapie 2014;10:488–90.
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 13
Intenzivní terapie nově vzniklého
DM 2. typu s cílem zachování
aktivního života u pacienta
v produktivním věku
MUDr. Jan Vrkoč ❙ Diabetologická a interní ambulance, Ostrava
Úvod
Diabetes mellitus 2. typu bývá díky screeningovému
systému v České republice diagnostikován častěji již ve
svých raných stadiích. Stále se však setkáváme s případy,
kdy do ordinací či nemocnic přicházejí pacienti s výrazně
dekompenzovaným nově zjištěným diabetem. Níže uvedená kazuistika prezentuje případ muže v mladším produktivním věku, u něhož kombinací moderních farmakologických
prostředků a edukací bylo dosaženo výborného výsledku
metabolické kompenzace a tím zachování jeho pracovního
zařazení.
Popis případu
Pacient je muž ve věku 40 let, dělník zaměstnaný
v technických službách města, vykonávající fyzicky dosti
náročnou práci. Hmotnost 98 kg, výška 176 cm, BMI 31,6.
Pacient byl dosud léčen pro hypertenzi, nedávno provedená sonografie ukázala světlý obraz jater. Byl odeslán
do naší diabetologické ambulance s anamnézou několikaměsíčního úbytku hmotnosti ze 105 kg, nevýraznou diabetickou polyurií a glykemií 18 mmol/l. Metodou POCT byla
stanovena hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1c)
102 mmol/mol. Anamnéza směřovala k diagnóze diabetu
2. typu, následné laboratorní vyšetření potvrdilo zachovanou sekreci inzulinu s hladinou C-peptidu 1 928 pmol/l
nalačno, negativní anti-GAD a mírné zvýšení jaterních
transamináz. S pacientem byly probrány zvyklosti v jeho
dosavadním stravování s mnoha nedostatky, zejména
ve vysokém příjmu jednoduchých sacharidů. Byla mu navržena diabetická dieta na úvodních 14 dní se 150 g komplexních sacharidů na den a byl nasazen metformin XR
v úvodní dávce 500 mg s poučením o navýšení dávky
po týdnu na 1 000 mg. Iniciálně byl nasazen také inzulin
detemir v 1 denní dávce 20 IU večer.
Pacient byl edukován o práci s glukometrem. Edukační
proces si vzhledem k množství nových informací vyžádal
dvě sezení s pacientem i s přítomností družky. Přestože se
jednalo o nemocného se základním vzděláním, pochopil
důležitost prováděných kroků nejen pro své zdraví, ale
i za účelem zachování dosavadního pracovního zařazení. Již
14
v praxi
v úvodu jsem na cílený pacientův dotaz připustil naději, že
léčba inzulinem nemusí být trvalá a dle výsledků zvážíme
jeho vysazení v budoucnu. Při úvodní léčbě po týdnu glykemický profil kolísal od 10 mmol/l ráno nalačno ke vzestupům do 16 mmol/l ve večerních hodinách. Pacienta jsme
nezatěžovali systémem vlastní titrace dávky inzulinu, při
následné návštěvě jsme doporučili navýšení dávky detemiru
skokově na 28 IU, metformin pacient snášel hraničně s mírnou tendencí k průjmu a byl odhodlán nadále tolerovat
dávku 1 000 mg. Do terapie jsme přidali v tuto chvíli sitagliptin 100 mg 1x denně. Pacient byl pozván na kontrolu
za 14 dní.
Po 14 dnech byl glykemický profil již výrazně zlepšený
– ranní hodnoty 6–10 mmol/l, večerní 8–13 mmol/l. Pacient
zcela vyloučil slazené nápoje, poradili jsme mu mírně navýšit příjem potravin obsahujících škroby. Další kontrola byla
naplánována za 6 týdnů. Glykovaný hemoglobin byl metodou POCT v tuto chvíli 55 mmol/mol, glykemický profil až
na hranicích hypoglykemie v ranních hodinách, hodnoty
4 až max. 7 mmol/l, večerní hodnoty 5–8 mmol/l. Pacient
snížil hmotnost o 3 kg na 95 kg. Přistoupili jsme na slíbené,
tedy snižování dávky inzulinu, detemir jsme snížili o polovinu
na 14 IU. Zachovali jsme léčbu sitagliptinem 100 mg/den
a metforminem XR 1 000 mg/den. Tuto léčbu již pa­cient
snášel o něco lépe. Při krátké kontrole za 14 dní se glykemické profily i při poloviční dávce inzulinu prakticky nezměnily. Inzulin detemir jsme vysadili. Léčba sitagliptinem
a nižší dávkou metforminu pokračovala. V následných
10 měsících se pacientovi podařilo snížit hmotnost o dalších 8 kg. Kompenzace diabetu je výborná, HbA1c činí
37 mmol/mol, hodnoty jaterních transamináz jsou normální.
Závěr
Z praxe můžeme potvrdit účinnost intenzivního přístupu k terapii diabetu 2. typu, zejména u mladších pacientů
ve fázi primozáchytu. Jednoduchý inzulinový režim, citlivá
titrace dávky metforminu a použití sitagliptinu při výrazných hyperglykemiích u nově diagnostikovaných pacientů
vede zřejmě k rychlému snížení tzv. glukotoxicity, a tam,
kde nejsou β-buňky silně poškozeny, k restituci zejména
www.farmakoterapie.cz
pulsní sekrece inzulinu a v periferních tkáních ke zvýšení
inzulinové senzitivity. Život s inzulinem, byť moderním
s nízkým rizikem hypoglykemie, je pro pacienty v produktivním věku vždy zátěží. Moderní léčba sitagliptinem a metforminem je pro ně bezpečná a umožňuje motivovaným
pacientům snižovat hmotnost. Úspěch iniciální léčby dekompenzovaného DM 2. typu po primozáchytu je dle
mého názoru podmíněn velmi častým kontaktem s pacientem a pečlivou analýzou jeho jídelních zvyklostí. Z anamnestických dat, laboratorních vyšetření a glykemických měření
je nutno vyjasnit alespoň částečně, jak daleko je diabetes
www.farmakoterapievpraxi.com
ve svém přirozeném průběhu, tedy zda již je přítomen významný inzulinový deficit, či zda dominuje inzulinová rezistence. Neštěstím je situace, kdy mladší jedinec s DM 2. typu
s dominancí inzulinové rezistence setrvá léta přinejlepším
s průměrnými výsledky na intenzifikovaném inzulinovém
režimu nasazeném v úvodu při výrazných hyperglykemiích,
je dlouhodobě demotivován, stále má vysokou hmotnost
a má obavy z hypoglykemie. Praxe potvrzuje nutnost individualizace léčby a opakovaného přehodnocování terapie.
Radost v klinické praxi přinášejí motivovaní pacienti.
v praxi 15
FLEXIBILNÍ POUŽITÍ
V INDIKACÍCH
1
Silné výsledky, prokázaná
zkušenost u vhodných
pacientů s diabetem 2. typu
1
Zkrácená informace o léčivém přípravku
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU: Januvia® 100 mg potahované tablety (sitagliptinum)
INDIKACE: U pacientů s diabetem mellitus 2. typu je Januvia indikována ke zlepšení kontroly glykémie: v monoterapii u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou
kontrolu glykémie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti; v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci s metforminem v případech, kdy úprava
stravy a cvičení při současném užívání metforminu samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykémie; v kombinaci se sulfonylureou v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání
maximální tolerované dávky sulfonylurey samotné nezajistí dostatečnou úpravu glykémie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti; v kombinaci s agonistou receptoru
aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPARγ) (tj. thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPARγ je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus agonista PPARγ samotné neposkytují
dostatečnou kontrolu glykémie; v trojkombinační perorální terapii v kombinaci se sulfonylureou a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při dvojkombinační terapii těmito
léčivými látkami nezajistí dostatečnou úpravu glykémie; a v kombinaci s agonistou PPARγ a metforminem, kdy použití agonisty PPARγ je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus dvojkombinační terapie
těmito léčivy neposkytuje dostatečnou kontrolu glykémie. Přípravek Januvia je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s metforminem nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení
plus stabilní dávka inzulinu neposkytují odpovídající kontrolu glykémie. DÁVKOVÁNÍ: Dávka přípravku Januvia 100 mg jednou denně. Je nutno zachovat dávkování metforminu nebo agonisty PPARγ
a sitagliptin podávat souběžně. V kombinaci se sulfonylureou nebo inzulinem je možné zvážit nižší dávku sulfonylurey nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykémie. U starších jedinců je vyžadována
opatrnost. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥50 ml/min) není nutno dávku přípravku Januvia upravovat. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(CrCl ≥30 až <50 ml/min) je dávka přípravku Januvia 50 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) vyžadujícím
hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu je dávka přípravku Januvia 25 mg jednou denně. Přípravek Januvia lze podávat bez ohledu na načasování dialýzy. Způsob podání: Přípravek Januvia lze užívat spolu
s jídlem nebo bez něj. KONTRAINDIKACE: Přípravek Januvia je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na kteroukoli složku tohoto přípravku. INTERAKCE: Účinky jiných léků na sitagliptin: riziko
klinicky významných interakcí při podávání sitagliptinu je nízké. Metformin: současné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg spolu se sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo
u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně farmakokinetiky sitagliptinu. Cyklosporin: současné perorální podání jediné 100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu
zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu; tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu, Proto se ani u jiných
inhibitorů P-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce. UPOZORNĚNÍ: Januvia se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě diabetické ketoacidózy. Po uvedení
přípravku na trh byla jako nežádoucí účinek spontánně hlášena akutní pankreatitida. Pacienty je nutno poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha.
Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.
V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Januvia a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit. Pokud byl sitagliptin přidáván k sulfonyluree nebo inzulinu, incidence hypoglykémie
byla zvýšena nad úroveň incidence u placeba. Ke snížení rizika hypoglykémie lze tudíž zvážit podávání nižších dávek sulfonylurey nebo inzulinu. Pacienti musí být upozorněni na riziko hypoglykémie,
pokud se přípravek Januvia používá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo s inzulinem. Vyšetření funkce ledvin se doporučuje před zahájením a pravidelně v průběhu léčby přípravkem Januvia.
U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním onemocněním ledvin, kteří vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, se doporučuje nižší dávkování. Při
zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno kontrolovat podmínky použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin. Přípravek Januvia se nedoporučuje
podávat dětem mladším 18 let vzhledem k nedostatku údajů týkajících se její bezpečnosti a účinnosti. Přípravek Januvia nesmí užívat těhotné a kojící ženy. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Byly hlášeny závažné
nežádoucí účinky včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci se sulfonylmočovinou a inzulinem byla hlášena hypoglykémie (4,7 až 13,8 % u sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu).
Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh: Sitagliptin v monoterapii: infekce horních dýchacích cest, nazofaryngitida,
hypoglykémie, bolest hlavy, osteoarteitida, bolest v končetinách (časté), točení hlavy, zácpa (méně časté); sitagliptin s metforminem: hypoglykémie, nauzea, flatulence, zvracení (časté), ospalost, průjem,
zácpa, bolest v horní části břicha, pokles glukózy v krvi (méně časté); sitagliptin se sulfonylureou: hypoglykémie (časté); sitagliptin se sulfonylureou a metforminem: hypoglykémie (velmi časté), zácpa
(časté); sitagliptin s agonistou PPARγ (pioglitazon): hypoglykémie, flatulence, periferní edém, pokles glukózy v krvi (časté); sitagliptin s agonistou PPARγ (pioglitazon) a metforminem: hypoglykémie,
periferní edém (časté); sitagliptin s inzulinem (+/-) metformin: chřipka, hypoglykémie, bolest hlavy (časté), sucho v ústech, zácpa (méně časté). Zkušenosti po uvedení přípravku na trh: Byly hlášeny
následující nežádoucí účinky (četnost není známa): reakce přecitlivělosti včetně anafylaxe, intersticiální plicní nemoc, zvracení, pankreatitida, angioedém, vyrážka, kopřivka, kožní vaskulitida a exfoliativní
kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu, artralgie, myalgie, bolesti v končetinách a zádech, zhoršení renálních funkcí včetně akutního selhání ledvin. LÉKOVÁ FORMA: Potahovaná tableta.
UCHOVÁVÁNÍ: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire N11 9BU, Velká
Británie. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: EU/1/07/383/013, EU/1/07/383/014, EU/1/07/383/015, EU/1/07/383/016, EU/1/07/383/017, EU/1/07/383/018, EU/1/07/383/023, EU/1/07/383/024. Na trhu
nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU SPC: 25. 9. 2014.
DŘÍVE NEŽ PŘÍPRAVEK PŘEDEPÍŠETE, SEZNAMTE SE, PROSÍM, S ÚPLNÝM SOUHRNEM ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU.
TENTO PŘÍPRAVEK JE VÁZÁN NA LÉKAŘSKÝ PŘEDPIS A JE ČÁSTEČNĚ HRAZEN Z PROSTŘEDKŮ VEŘEJNÉHO ZDRAVOTNÍHO POJIŠTĚNÍ.
Reference: 1. SPC Januvia.
© Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2014. Všechna práva vyhrazena.
Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, tel.: +420 233 010 111
www.msd.cz
02-2016-DIAB-1108710-0000