Dědičné poruchy O

Dědičné poruchy metabolismu sacharidů
Poruchy metabolismu monosacharidů („malé
molekuly“)
Fruktosa
Galaktosa
Poruchy metabolismu polysacharidů („velké
molekuly“)
Glykogenosy (též deficit produktu)
Poruchy glykosylace proteinů (a lipidů)
deficit produktu
Dědičné poruchy metabolismu fruktosy
Fruktosa
Fruktosa, fruktóza (β-D-fruktofuranosa)
Med, ovoce, zelenina
Součást disacharidu sacharosy
Fruktosa je hlavní cukr seminální tekutiny
rafinosa, stachyosa, inulin nehrají žádnou roli v lidské výživě
sorbitol: cukerný alkoho, běžný v ovoci, díky sorbitol dehydrogenase je
zdrojem fruktosy
GLUT5 – isoforma glukosového transportéru je zodpovědná za transport
fruktosy v tenském střevě
Fruktosa je do jater importována stejným transportním systémem jako
glukosa and galaktosa
Dědičné poruchy metabolismu fruktosy
Denní příjem fruktosy v „západní“ stravě : 100 g
Fruktosa je metabolizována v játrech, ledvinách, tenkém
střevě
Intravenózní fruktosa ve velkých dávkách je toxická:
hyperuurikémie, hyperlaktacidémie, ultrastrukturální
změny v játrech
Esenciální fruktosurie
Hereditární intolerance fruktosy (deficit aldolasy B)
Deficit fruktoso 1,6-bisfosfatasy
Autosomálně recesivní onemocnění
Toxicita fruktosy
Rychlá akumulace fruktosa-1-fosfátu
Utilizaci F-1-P limituje triokinasa
Deplece ATP ATP
Hyperurikémie
Hyperurikemický účinek fruktosy je důsledkem odbourávání
adeninových nukleotidů (ATP).
Adeninové nukleotidy → → → kyselina močová
Vzestup koncentrace laktátu
Hereditární intolerance fruktosy
Deficit fruktoaldolasy B v játrech, kůře ledvin
(jeden z izoenzymů A,B,C)
Těžká hypoglykemie po požití fruktosy
Při prolongované přívodu fruktosy: zvracení ,
hepatomegalie, hepatopatie, žloutenka,
krvácení, proximální tubulární renální porucha,
jaterní selhání, může končit smrtí
Pacienti mají silný odpor vůči pokrmům
obsahujícím fruktosu
Fruktosa -1- fosfát inhibuje glukoneogenesu:
fosforylasu a aldolasu
Na bezfruktosové dietě jsou pacienti bez
zdravotních potíží
Diagnostika: (dříve i.v. Fruktosový toleranční
test). Vyšetření DNA, enzymologie
Hereditární deficit fruktosa-1,6-bisfosfatasy
Fruktosa-1,6-bisfosfatasa katalyzuje ireverzibilní štěpení
fruktosa 1,6-bisfosfátu na fruktosa 6-fosfát a anorganický
fosfát (P)
Autozomálně recesivní nemocnění
Těžná poruch aglukoneogeneze , u pacientů se po depleci
glykogenu se akumulují prekurzory glukoneogeneze
(aminokyseliny, laktát, ketolátky)
Epizody hyperventilace , apnoe, hypoglykémie, ketózy a
laktátové acidemie, mohou mít letální průběh
Epizody často spouští hladovění a infekce
Pacienti nemají odpor k jídlům obsahujícím fruktosu, tolerance
vůči hladovění se zlepšuje s věkem
Esenciální fruktosurie
Deficie fruktokinázy
Benigní metabolická anomálie
Pacienti mají hyperfruktosemii a hyperfruktosurii –
diferenciálně diagnostický význam při odlišení ostatních
poruch metabolismu fruktosy
Dědičné poruchy metabolismu galaktosy
Dědičné poruchy metabolismu galaktosy
Hlavními zdroji galaktosy v potravě jsou
mléko a mléčné výrobky.
Galaktosa je přítomna v disacharidu laktose
(β-D-galaktopyranosyl-(1→4)-D-glucose)
Dědičné deficity enzymů:
Galaktokináza
Galaktosa-1-fosfát uridyltranferáza
Uridindifosfát galaktoso 4-epimeráza
Klasická galaktosemie: deficit galaktosa-1fosfát uridyltransferázy
V prvních týdnech života: úbytek na váze, zvracení průjem, letargie a
hypotonie. Těžká hepatopatie, hepatomegalie, ikterus, sklon ke
krvácivosti, sepse, renální tubulární porucha
Katarakty
Zvýšená koncentrace galaktosy, galaktitolu, galaktosa-1-fosfátu
Dieta s omezením galaktosy
Dlouhodobé komplikace i při dobré dietní kontrole
Kognitivní poruchy
Ovariální selhání u žen
Neurologické onemocnění s ataxií
AR, incidence 1:40 000- 60 000,
V některých zemích neonatální screening galaktosemie
Varianty (Duarte)
Brit. J. Ophthal. (1953) 37, 655.
Katarakty u klasické galaktosemie
Galaktitol způsobuje osmotický edém
vláken čočky
Deficit galaktokinázy
Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné
v prvních týdnech života
Pseudotumor cerebri
Galaktitol – osmotický edém čočky
Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty
mohou vymizet
Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000)
Deficit galaktokinázy
Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné
v prvních týdnech života
Pseudotumor cerebri
Galaktitol – osmotický edém čočky
Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty
mohou vymizet
Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000)
Deficit uridindifosfát 4-epimerázy
Těžká forma:
Těžký deficit epimerázové aktivity
Novorozenci se zvracením, neprospíváním, hepatopatií připomínající
klasickou galaktosemii.
Mentální retardace
Mírná forma:
Částeční deficit epimerázové aktivity
U většiny pacientů se jedná o benigní stav
Autozomálně recesivní
Dědičné poruchy metabolismu glykogenu
Glykogenosy
wikipedia
Glukosa: primární zdroj energie pro eukaryotní buňky
Glykogen: makromolekulární zásobní forma glukosy
Ve svalu: β glykogen – do cca 60 000 glukosových zbytků
V játrech: α glykogen - „agregáty“ β zrn glykogenu, glykosomy
Syntéza glykogenu začíná na proteinovém „primeru“ - glykogeninu
Glykogenosy: dědičné enzymopatie jejichž důsledkem je střádání
abnormálního množství a/nebo forem glykogenu
Glykogenosy - přehled
Jaterní glykogenosy
Hypoglykemie nalačno, hepatomegalie, porucha růstu
5 typů, nejběžnější je GSG I (von Gierkeho choroba, deficit glukosa-6fosfatázy)
Svalové glykogenosy (bez postižení srdce)
Intolerance fyzické zátěže, křeče po svalové námaze, rhabdomyolýza
7 typů
Generalizovaná glykogenóza a GSD s postižením
srdečního a kosterního svalu
Typ II (Pompeho choroba): deficit lysosomální α-1,4-glukosidázy
- lysosomální střádání normálního glykogenu
(deficit LAMP2 - Danonova choroba)
Deficit AMP-aktivované protein kinasy - arytmie - W-P-W syndrom
Mozkové glykogenózy
Adulní nemoc s polyglukosanovými tělísky - neurodegenerativní onemocnění
Laforova nemoc - závažná myoklonická epilepsie
Glycogen metabolism and glycogen storage disorders
Jaterní glykogenózy
hypoglykemie na lačno, hepatomegalie, porucha růstu nebo
hepatomegalie bez sklonu k hypoglykemiím
Typická GSD: GSD I - von Gierkeova choroba - deficit glukosa-6fosfatázy, incidence cca. 1:100 000
běžná GSD: GSD IX: deficit kinázy fosforylázy:
incidence cca. 1:100 000
Glykogenosa I typu (deficit glukosa-6-fosfatázy,
von Gierkova nemoc)
Excesivní akumulace glykogenu v játrech,
ledvině a střevní mukose
První projevy bývají v kojeneckém věku s hepatomegalií a hypoglykemiemi,
hyperlaktacidemií po krátkém lačnění
Dna, hyperlipidemie (hypertriglyceridemie), kožní xanthomy
Panence podobná tvář, hubené končetiny, malý vzrůst,
velké břicho (hepatomegalie), zánětlivé střevní onemocnění
Jaterní fobrosa, jaterní adenomy (cave: maligní zvrat)
Aterosklerosa
Tolerance lačnění se zlepšuje s věkem, pozdní komplikace
Léčba: časté krmení, v kojeneckém věku noční nasogastrická sondou, nevařený
kukuřičný škrob, transplantace jater
Autosomálně receivní dědičnost, celosvětově incidence cca 1:100000, častější v
Aškenázské populaci
Diagnosa je založena na klinických projevech, abnormálních koncentracích
glukosy, laktátu, triglyceridů, kyseliny močové a ověřena molekulárně genetickým
testováním (příp. enzymologií).
Glukosa-6-fosfatázový systém
Katalytická podjednotka je na luminální straně ER
GSD Ia : defici aktivity fosfatázy
GSD Ib : deficit mikrosomálního membránového systému pro glukosa-6-fosfát
GSD Ic : deficit transportéru pro fosfát a pyrofosfát
Typy b a c jsou asociovány s neutropenií
Metabolické důsledky GSD I
http://www.curegsd.org/faces.htm
Glykogenosa III typu (Debrancher Deficiency; deficit amylo 1→6
glukosidasy; Limitní dextrinosa; Coriho nebo Forbesova choroba)
Postižena jsou jak játra, tak kosterní svaly: častou komplikací je
cirhosa, myopatie. Typická ketotická hypoglykemie na lačno
asi 15% pacientů má jen příznaky postižení jater, v dospělosti svalová forma
Abnormální glykogen: limitní dextrin
Glykogenosa IV typu (Branching Enzyme Deficiency, deficit amylo
1→4-1→6 transglukosidasy; amylopektinosa, Andersenova
choroba)
Abnormální glykogen podobný amylopektinu s méně rozvětveními
začátek v kojeneckém věku s jaterním selháním vedoucím
k cirhose, vzácně hypoglykemie, kardiomyopatie, smrt
ve 4-5 letech (bez jaterní transplantace)
GSD III
Glykogenoza typu IX ( deficit kinázy fosforylázy (PhK) a jejích
podjednotek)
Odbourávání glykogenu je regulováno metabolickou kaskádou, která
vede k aktivaci fosforylázy glykogenu účinkem kinázy fosforylázy
Fosforylázová kináza má čtyřikrát čtyři podjednotky - komplex obsahuje čtyři kopie
každé z podjenotek - α, β, γ, δ. Podjednotka γ je katalytická, α a β jsou regulační, δ je
kalmodulin.
Nejčastější formou (90%) je deficit jaterní PhK (X-vázaná jaterní
glykogenosa) způsobená deficitem podjednotky α
deficit svalové formy α podjednotky: X - vázaná svalová glykogenoza
deficit podjednotky β: autosomálně recesivní deficit PhK ve svalu a v játrech
deficit podjednotky γ: autosomálně recesivní deficit jaterní PhK
Deficit AMP-aktivovaná proteinové kinázy (AMPK)
AMPK aktivuje fosforylázovou kinázu
AMPK funguje jako senzor energie. Je aktivovaný svalovou zátěží a zvýšením poměru
AMP/ATP. Heterotrimer: katalytická podjednotka (α) a dvě regulační podjednotky (γ).
Mutace v genu kodujícím podjednotku γ (PRKAG2) způsobují syndrom
komorové pre-excitace (syndrom Wolf-Parkinson-White), který vede k
predisposici k supraventrikulárním arytmiím. Plně penetrantní autosomálně
dominantní onemocnění.
šipka : delta vlna u W-P-W syndromu
Mozkové glykogenosy
Dospělá forma polyglucosan body disease
(adult polyglucosan body disease)
Deficit větvícího enzymu v astrocytech (GSD IV)
vede k pomalu progredujícímu
neurodegenerativnímu onemocnění
Pomalu progredující porucha chůze, močová inkontinence,
ztráta citlivosti na dolních končetinách , později progredující kognitivní deficit
wikimedia commons
V periferních nervech a v CNS jsou amylopektinu podobná polyglukosanová tělíska
Vzácná choroba, téměř výhradně Aškenázské populaci , AR
Laforova choroba
Těžká progresivní myoklonická epilepsie se začátkem v
adolescenci , progredující demence, afázie, apraxie, vedoucí k
vegetativnímu stavu a smrti cca 10 let od začátku onemocnění
Laforova tělíska - ukládání abnormálního glykogenu
Mutace v laforinu - fosfatáze vážicí sacharidy a v malinu
- E3 ligáze ubiqitinu
Enzymový deficit ?
http://frontalcortex.com/gallery/pics/gliageek_Lafora400
.jpg
Svalové glykogenozy (bez srdečního postižení )
Intolerance svalové zátěže, často rabdomyolýza
typické onemocnění: GSD V, McArdrleova choroba, deficit
myofosforylázy
bolest a ztuhlost cvičícího svalu, klid přínáší úlevu, po cvičení často rhabdomyolýza,
později atrofie svalů
AR dědičnost
není farmakologická léčba
Generalizovaná glykogenoza - Morbus Pompe
M.Pompe
Deficit kyselé alfa-glukosidázy (kyselé maltázy)
Lysosomální střádání glykogenu normální struktury
Infantilní typ:
V prvních měsících života : kardiomegalie, svalová slabost, makroglossie
Progresivní zhoršení, smrt kardiorespiračním selkáním v prvních dvou letech
života
Adultní typ
Pomalu progredující myopatie nebo pomalu progredující respirační selhání
Intermediarní fenotypy
Diagnostika:
Nález střádání glykogenu ve tkáních
stanovení enzymové aktivity
Léčba
enzymová substituční terapie (Myozyme)
Kongenitální poruchy glykosylace
Congenital disorders of glycosylation (CDG)
Glykoproteiny
N-glykosylace
O-glykosylace
Poruchy glykosylace :
CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes)
N-glykosylace
Asn-X-Ser/Thr
O-glykosylace
Thr, Ser
Glykoproteiny
N-glykosylace
O-glykosylace
Poruchy glykosylace :
CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes)
N-glykosylace
Asn-X-Ser/Thr
O-glykosylace
Thr, Ser
Většina proteinů syntetizovaných v ER je
glykosylována přidáním společného Nvázaného oligosacharidu (Common N-linked
Oligosaccharide)
Prekursorový oligosacharid je vázán na
membránu ER dolicholem
GDP-mannosa
Man5GlcNac2
Glc3Man9GlcNac2
Procesování oligosacharidových řetězců po přenesení na proteiny
Dědičné poruchy N-glykosylace
CGD I: >16 poruch asemblace N-glykanů včetně poruch
syntézy dolichol fosfátu
(nejčastější : CDGIa : deficit fosfomannomutázy 2)
CDGII: >8 poruch procesování N-glykanů
Dědičné poruchy O-glykosylace
> 6 onemocnění
Poruchy glykosylace glykolipidů
3 onemocnění: deficit GM3 synthasy, ...
Velmi variabilní fenotyp
Většina jsou autosomálně recesivně dědičná onemocnění
Autosomálně dominantní : 1 onemocnění (syndrom
hereditárních mnohočetných exostos)
Jaak Jaeken
Dědičné poruchy glykosylace
Aberantní glykosylace proteinů
Diagnostické paradiagma:
Analýza glykanů → molekulární defekt
Screening:
U defektů N-glykosylace: isoelektrická fokusace
sialyltransferinu
U defektů o-glykosylace: isoelektrická fokusace Apo CIII
Strukturální analýza glykanů (různé techniky: MS)
Měření enzymové aktivity
Mutační analýza
CDG-x : poruchy glykosylace s neznámým molekulárním
defektem
Isoelektrická fokusace sérového sialotransferinu
A, G controls,
B to F : type-I pattern
B phosphomannomutase def., C phosphomannose isomerase (PMI) deficiency
D, hypoglucosylation defect; E, F unidentifed
H to J : type-II pattern
H, N-acetylglucosaminyltransferase (GnT II) def; I, J unidentifed
Glycoproteins Reported to Be Abnormal in Phosphomannomutase Deficiency and
Showing an Abnormal Pattern on Isoelectrofocusing, Two-dimensional Electrophoresis,
Western Blotting, and/or Decreased or Increased Concentration or Enzymatic Activity
Serum
Transport Proteins
Apoprotein B, apoprotein CII, apoprotein E, ceruloplasminhaptoglobin, α2-macroglobulin, retinolbinding protein, sehormone-binding globulin, thyroxine-binding globulin, transcobalamin II,
transcortin, transferrin, vitamin D-binding globulin
Coagulation and Anticoagulation Factors
Antithrombin, α2-antiplasmin, coagulation factors II, V, VI, VIIIIX, X, XI, and XII, heparin cofactor II,
plasminogen, protein C, protein S
Hormones
Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactinthyroid-stimulating hormone
Lysosomal Enzymes
Arylsulphatase A, α-fucosidase, β-galactosidase, β-glucuronidase, β-hexosaminidase
Other Enzymes
N-Acetylglucosaminidase, carboxypeptidase, cholinesterase
Other Glycoproteins
Amyloid P α1-acid glycoprotein, a1-antichymotrypsin, α1-antitrypsin, α1-B glycoprotein, clusterin,
complement C3a, complement C4a, complement C1 esterase inhibitor, α2-HSglycoprotein,
immunoglobulin G, orosomucoid, peptide PLS:29peptide PLS:34, Zn-a2-glycoprotein
Cerebrospinal Fluid
β-Trace protein, transferrin
Leukocytes
Lysosomal Enzymes
α-Fucosidase, β-glucuronidase, α-iduronidase, α-mannosidase, β-mannosidase
Sialoglycoproteins on B lymphocytes
Fibroblasts
Biglycan, decorin
Liver
α1-Acid glycoprotein, α1-antitrypsin, haptoglobin, transferrin
CDG vedou k abnormálním glykoproteinům,
které normálně mají velmi různé funkce
Grunenwald 2002
Grünewald 2007
Dnes je známo váce než 70 dědičných
poruch glykosylace
...
a stále je ještě neznáme všechny
review:
Understanding Human Glycosylation Disorders: Biochemistry Leads the Charge. Hudson H. Freeze. THE JOURNAL OF
BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 288, NO. 10, pp. 6936 –6945, March 8, 2013
http://www.jbc.org/content/288/10/6936.full
Neurologie : axiální hypotonie, hyporeflexie, vývojové opoždění, křeče, epizody podobné cévní
mozkové příhodě, mikro- i makrocefalie, myopatie
Gastroenterologie: neprospívání, zvracení, enteropatie se ztrátami proteinů, jaterní dysfunkce,
hepatomegalie, cholangitida, chronické průjmy
Neonatologie: hydrops, ascites, multiorgánové selhání, neprospívání, „floppy baby“
Hematologie: trombocytosa, trombocytopenie, koagulopatie, trombosa, , anemie, leukocytosa,
Endokrinologie: hyperinsulinemická hypoglykemie, hypothyreosa, , hyporgonadotropní
hypogonadismus, růstové opoždění
Klinická genetika : dysmorfické rysy
Ortopedie: osteopenie, svalové kontraktury, kyfosa, skoliosa, krátké končetiny, arthrogryposa
Oftalmologie: abnormální oční pohyby, šilhání, katarakty,
pigmentová
retinitida,
S pacienty
s CDG
senystagmus,
kolobomy iris, kortikální slepota
mohou setkat specialisté
Radiologie: hypoplasie mozečku, kalcifikace bílé hmoty, opožděná myelinizace, polymikrogyria,
v řadě oborů
renalní hyperechogenicita
Histologie: jaterní fibrosa, jaterní cirhosa, lamelární inkluse v hepatocytech, atrofie střevních klků
Dermatologie: Ichtyosa, abnormální distribuce tuku
Nefrologie: nefrotický syndrom, tubulopatie, renální cysty
Imunologie: hypogamaglobulinemie, rekurentní infekce
Kardiologie: kardiomyopatie, perikardiální výpotek
Biochemie: hypoalbuminemie, zvýšené aktivity transaminas, nízký cholesterol a triglyceridy,
snížený antitrombin III, snížený faktor VIII a XI, snížený protein C a S, zvýšené FSH, LH a
prolaktin, zvýšené TSH, snížený volný T4
Podle Grunewald 2006
Vybrané poruchy N-glykosylace bílkovin
CDG-Ia, deficit fosfomanomutasy 2
Invertované bradavky, abnormální podkožní tuk (lipodystrofie), strabismus, hypoplasie
mozečku, faciální dysmorfie, křeče a psychomotorická retardace.
Episody podobné cévní mozkové příhodě, periferní enuropatie, abnormality skeletu.
Klinický průběh ve třech stadiích
1.multisystémové onemocnění kojeneckém věku,
2.ataxie a mentální retardace v pozdním kojeneckém věku a dětství,
3.stabilní postižení v dospělosti
CDG-Ib, deficit fosfomanoso isomerasy
Fosfomanosoisomerasa : krok v syntéze GDP-manosy: fruktosa-6-P→manosa-6-fosfát
Opakované zvracení, závažné hypoglykemie, neprospívání, jaterní fibrosa, enteropatie se
ztrátami proteinu, nekonstantně poruchy koagulace. Bez neurologického postižení.
LÉČBA !: mannosa 1g/kg/den (hexokinasa: manosa → manosa-6-fosfát)
CDG-Ic.
Mírné až středně těžké neurologické postižení s hypotonií, vývojovým opožděním, ataxií,
strabismem a křečemi. Průběh bývá mírnější než u CDG Ia
…
Deficit fosfomanomutasy 2 (obr: OMMBMD)
Léčba deficitu fosfomannosa isomerasy
suplementací manosy
Poruchy O-glykosylace
Početná skupina vzácných onemocnění s velmi variabilním
klinickým obrazem
Příklady:
α-Dystroglykanoptie – skupin a nemocí způsobených
deficity enzymů v cestě, která přidává sacharidové
zbytky k α-dystroglykanu
Klinicky se jedná o kongenitální svalové dystrofie
X -vázaná paroxysmální noční hemoglobinuerie
Defekt v syntéze GPI-kotvy (gen PIG-A)
Walker-Warburgův syndrom
malformace oka a mozku, svalová dystrofie
porucha syntézy manosylovaných O-vázaných
oligosacharidů
Mnohočetné hereditární dysostosy
Dominantní onemocnění
deficit glukosyltransferas podílejících se na syntéze
heparan sulfátu