Lečba Alzheimerovy choroby

FARMAKOTERAPIE PORUCH
CHOVÁNÍ U DEMENCÍ
Martin Vališ, Jiří Masopust
Neurologická Klinika LF UK a FN Hradec Králové
Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové
1
BPSD
Důsledky:
• BPSD (Behavioral and Psychological Symptoms
Dementia)
rychlejšíofprogrese
demence
psychotické
por. chování)
• soubor heterogenních behaviorálních a (hlavně
psychických
příznakůpř.,
u demencí
zvýšení disability
různých etiologií
předčasné hospitalizace
častější hospitalizace
• psychóza (bludy, halucinace)
finanční náklady
• agitovanost, agresivita, impulzivita,
podrážděnost
zátěž pro pacienta i pečovatele
•
•
•
•
•
desinhibované chování (včetně sex.)
změny nálady (deprese, mánie, úzkost, fobie)
bloudění
poruchy rytmu spánek/bdění, sundowing
perseverace, vykřikování, samomluva, koprofagie, odmítání
péče, patol. sběratelství...
• 50-98 % pacientů s demencí (90 %)
Finkel, 1996; Lyketsos et al., 2002; Sink et al., 2005
2
BPSD: PRVNÍ KROK
• medikace – anticholinergika, BZD, digitalis, diuretika
• polyfarmacie
• infekce, bolest, tělesná onemocnění (IMC, bolest zubů)
• metabolické změny, dehydratace, malnutrice
• senzorické vady
• nediagnostikovaná deprese
• změna prostředí/režimu, okolí (hluk, teplota, světlo)
Ballard a Corbett, 2010; Taylor et al., 2012
3
BPSD: LÉČBA
Psychofarmaka u pacientů
dlouhodobě léčených pro demenci:
25-40 % antipsychotika
25-30 % antidepresiva
15-30 % benzodiazepiny
Taylor et al., 2012; Brodaty a Arasartnam, 2012
4
NEFARMAKOLOGICKÉ POSTUPY
Arzemai et al. 2012, Ballard a Corbett 2010, Taylor et al. 2012
BPSD: VOLBA LÉČBY
• přítomné symptomy BPSD
• typ demence (AD, VaD, PN, LBD)
• závažnost demence a BPSD (NPI)
• komorbidity a současná medikace
• farmakologická anamnéza
• účinnost (BPSD, ale i kognice)
• bezpečnost a snášenlivost léku
• zásady farmakoterapie ve vyšším věku! („start low, go slow“)
Švestka, 2010; Ballard a Corbett, 2010
6
KOGNITIVA
•
ICHE – nízký ES oproti placebu, nástup účinku za týdny až měsíce,
u těžkých demencí a výrazných BPSD efekt ICHE ~ placebo
•
memantin: agitovanost, agrese, bludy x ICHE: apatie, úzkost, netečnost »
kombinace u BPSD?
•
pouze u LBD nebo AD, pokud nefarmakologické postupy nebo antipsychotika
nejsou možné/účinné (NICE)
•
memantin – účinek zejména u vaskulární demence (Cochrane Dat Syst Rev)
Campbell et al, 2008; Wilcock et al., 2009; Winblad et al., 2009; Rodda et al., 2009; NICE, 2011
7
BENZODIAZEPINY
• BZD zvyšují GABAergní transmisi, GABA tonicky inhibuje
Ach systém = narušení kognitivních funkcí
BZD pokud možno vůbec
• kumulace v organizmu
nespavost, úzkost, neklid
• prodloužení a prohloubení útlumu
přechodně/jednorázově
• provokace zmatenosti
•
paradoxní reakce
krátce a středně působící
(midazolam, tofizopam, cinolazepam,
oxazepam, alprazolam)
• interakce s léky a orgány
(útlum dech. centra)
• pády, fraktury krčku
Verdoux et al., 2005; Chang et al., 2008; Khong et al., 2012
8
KAZUISTIKA 1
• pacient 85 let, SD, pracoval jako řezbář, žije v RD s manželkou a rodinou
dcery; manželka je v posledních měsících v LDN
• nikdy psychiatricky neléčen
• somaticky: arteriální hypertenze, dyslipidémie, DM2 na dietě, steatóza jater,
korové cysty ledvin, hypertrofie prostaty, glaukom, arytmie (kardiostimulátor)
• opakovaně vyšetřován na OUM pro různé obtíže – dušnost, bolesti, slabost,
také konflikty s dcerou a suicidální proklamace → doporučeno psychiatrické
vyšetření, přijat na oddělení pro depresivně úzkostný syndrom a mnestické
poruchy
KAZUISTIKA 1
• psychopatologie: orientován časem nepřesně, jinak správně, labilní
emotivita, pokleslá nálada, výrazná anxieta, hyposomnie večerního typu,
myšlení zabíhavé, bez bludů, poruchy vnímání neprokázány,
hypoprosexie, suic. proklamace
• neuropsychologické vyš.: středně těžký až těžký deficit mnestických
funkcí (vštípivost, oddálené vybavení, epizodická paměť), pozornosti a
orientace (čas), exekutivních funkcí (vizuo-konstrukce, plynulost a
pružnost myšlení) při hrubě zpomaleném psychomotorickém tempu,
lehký deficit jazykových funkcí (pojmenování, sémantické vztahy) – profil
odpovídá smíšené demenci vaskulárně-degenerativní etiologie
• ACE-R: 58/100, MMSE 20/30
• dg. demence smíšené etiologie + deprese a masivní úzkost
• léčba: donepezil 10 mg, sertralin 50 mg, quetiapin 75 mg
ANTIDEPRESIVA
• TCA – ortostatická hypotenze, zmatenost, kardiotoxicita, interakce
• trazodon – nedostatečná evidence, přehlížené nežádoucí účinky
• SSRI (citalopram, escitalopram, sertralin)

účinnost na depresi a emoční labilitu

nejistý účinek na jiné BPSD (pouze 2 malé RCTs citalopram, sertralin)

dobrá snášenlivost

v kombinaci s ICHE – synergistický účinek či nezávislý?

ovlivnění kognice zlepšením deprese nebo přímým působením na NT?

CAVE: hyponatrémie, krvácení, lékové interakce
• antiepileptika – nelze doporučit pro běžné používání; VAL = PL
(agitovanost), než. účinky a drop-outy; CBZ – účinný, ale malý počet
pacientů, než. účinky, induktor P450 (jako poslední volba při agitovanosti
a hostilitě)
Martinon-Torres et al., 2004; Ballard et al., 2008; Seitz et al., 2011; Konovalov et al., 2008; Henry et al., 2011
11
KAZUISTIKA 2
• pacient 83 let, SD, pracoval jako výpravčí a truhlář, vdovec, žije sám,
má jednu dceru, v minulosti 2x soudně trestán (politický vězeň)
• nikdy psychiatricky neléčen
• somaticky: arteriální hypertenze, dyslipidémie, DM2 na PAD, nemalobuěčný
karcinom levé plíce (01/2011), ukončena paliativní radioterapie (04/2011)
• přivezen policií, stíhán pro obecné ohrožení a vydírání (založil požár v
nemocnici a vyhrožoval útokem na JIP); impulzivní a agresivní byl již
v minulosti, vystupňování rysů v posledních letech, zejména po úmrtí
manželky
KAZUISTIKA 2
• psychopatologie: v kontaktu odbržděný, nedodržuje společenské konvence,
odpovídá obsažně a často ztrácí nit hovoru, časem orientovaný nepřesně,
jinak správně, nálada tupě elatovaná, myšlení zabíhavé, paranoidně
persekuční blud, bez poruch vnímání, deficit mnestických funkcí, zvýšená
iritabilita a snížená kontrola impulzů (organicky zvýrazněno)
• neuropsychologické vyš.: středně těžký (oddálené vybavení, učení u
sluchových procesů, orientace, vizuokonstrukce, pracovní paměť) až
těžkému kognitivnímu deficitu (flexibilita, fluence, přiřazování pojmů);
odpovídá nálezu při zobrazení mozku (MR, SPECT); MMSE 19/30.
„pacient může na první pohled klamat dobrými konfabulačními strategiemi,
které při podrobnější observaci neobstojí“
•
dg. Alzheimerova demence (ev. smíšená) + psychóza + organicky
zvýrazněné osobnostní rysy
KAZUISTIKA 2
• MR mozku – celková atrofie, zejména temporoparietálně bilat.
• SPECT mozku – hypoperfúze temporoparietálně bilat. a paracentrálně
vlevo ve frontálním laloku
•
léčba: donepezil 10 mg p.d. + quetiapin 125 mg p.d. – pro
neúčinnost (+ dekomp. DM) převod na risperidon 3 mg p.d.
ANTIPSYCHOTIKA
• antipsychotika mají nejvyšší míru důkazů pro účinnost v léčbě BPSD
• A2G = A1G v účinnosti na BPSD (1 studie risperidon > haloperidol)
• A1G: 11 RCTs (3 metaanalýzy), většinou malé počty pacientů
A1G (haloperidol) > placebo s malým ES a jen některé příznaky BPSD
• A2G: 18 RCTs (od roku 1995), délka 6-12 týdnů;
A2G = A1G
účinné – risperidon, olanzapin, aripiprazol
neúčinný quetiapin, ostatní málo dat
varování – mortalita!
• melperon (3 studie), tiaprid (5 studií; účinnost na psychózu?)
Ballard a Corbett, 2010; Steinberg et al., 2012; Taylor et al., 2012
16
ANTIPSYCHOTIKA
• A1G – pravděpodobně stejně účinná, ale horší snášenlivost než A2G (?)
• AP – u nemocných s demencí zvýšené riziko:

mortalita (1,5 – 1,7 x) (A2G ≤ A1G)

cerebrovaskulární příhody (CVAE): nízké riziko 2-4 %, ↑ první 3 měsíce (A2G = A1G)

žilní tromboembolizmus (A2G > A1G)

metabolické příznaky (A2G > A1G)

extrapyramidové příznaky (A2G ≤ A1G)

arytmie, náhlá smrt (A2G < A1G)

pády (A2G = A1G)

zhoršení kognitivních funkcí (A2G < A1G)

pneumonie (A2G > A1G)
Suh et al., 2006; Triffiro et al., 2009; Ballard a Corbett, 2010; Seitz et al., 2011; Steinberg a Lyketsos, 2012; Guthrie et al., 2013
17
ANTIPSYCHOTIKA: racionální užívání
• Švédsko: „prevalence užívání AP u nemocných s demencí je vysoká
a běžně jsou podávána nepatřičně dlouhou dobu“
• UK (MHRA): 2004 (dopis všem) – RIS a OLA zvyšují mortalitu a CVAEs;
2009 (informační bulletin) – všechna AP jsou riziková
Gustafsson et al., 2013; Guthrie et al., 2013
18
ANTIPSYCHOTIKA: MORTALITA
pneumonie při léčbě AP
CVAE při léčbě AP
ASPIRACE
ortostatická hypotenze – zhoršení deficitu perfúze
EPS již po 40 dnech podávání
tachykardie
snížení
• mortalita zvýšena
AP –– RR
1,56perfúze
(1,37-1,78)
sedace
(ev. uvolnění trombu při Fis)
– ztížené
vyplavení
polykání
epizodě
hypotenze – léčbě
vazokonstrikce
• suchost
↑ rizikosliznic
mortality
přetrvává
min.katecholaminů
6-12 měsíců,poale
i při dlouhodobé
hyperprolaktinémie
(24 a 36 měsíců)
sedace – hypohydratace a hemokoncetrace
• varování FDA (EMA, SÚKL): A2G + A1G
• nejčastější příčinou úmrtí při léčbě BPSD antipsychotiky jsou
kardiovaskulární, cerebrovaskulární a respirační (pneumonie) příčiny
•



otázky:
rozdíly mezi jednotlivými A2G?
mechanizmy vedoucí ke zvýšené mortalitě?
možnosti prevence?
FDA, 2005; Schneider et al., 2005; Kales et al., 2007; Triffiro et al., 2009; Ballard et al., 2009; Kales et al., 2012
19
ANTIPSYCHOTIKA: MORTALITA
• retrospektivní kohortová studie, nemocní s demencí > 65 let, n = 10 615
• AP > ostatní psychofarmaka
• nejvyšší riziko = kombinace A1G + A2G
Kales et al., 2007
20
ANTIPSYCHOTIKA: MORTALITA
• velká kohortová studie, nemocní s demencí > 65 let, n = 33 604
• riziko mortality po 180 dnech
• nejvyšší riziko haloperidol RR 1,54 (1,38-1,73), nejnižší quetiapin RR 0,73 (0,67-0,80)
• haloperidol: riziko hlavně prvních 30 dnů, ostatní 120 dnů (poté pokles)
• quetiapin nejbezpečnější (ale málo účinný na agresivitu, agitovanost a psychózu)
Kales et al., 2012
21
ANTIPSYCHOTIKA: NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Masopust a Malý, 2010
22
ANTIPSYCHOTIKA: ZÁSADY LÉČBY 1
• ověřit zda je antipsychotikum opravdu potřeba (odstranitelné příčiny)
• AP použít jen když selhávají nefarmakologické přístupy, pacient ohrožuje sebe
nebo okolí a příznaky znamenají stres pro nemocného a pečovatele
(American Geriatrics Society – Beers Criteria Update Expert Panel 2012)
• zvážit užití méně účinných, ale bezpečnějších látek (ICHE, antidepresiva)
• při komorbiditách a potenciálních NÚ antipsychotik volit „menší zlo“
• nízké počáteční dávky AP, velmi pomalá titrace, pátrat po než. účincích
• hodnotit stav po 1 měsíci (1 týden pokud je stav závažný a vysoké riziko NÚ),
dále nejméně každé 3 měsíce
• pravidelné sledování tělesných parametrů, odběry (začátek, 3 M, 6 M,
dále po 6 M), EKG
Ballard, 2008; Jeste et al., 2008; Steinberg a Lyketsos, 2012
23
ANTIPSYCHOTIKA: ZÁSADY LÉČBY 2
• při nezlepšení stavu po 2-4 týdnech zvýšení dávky nebo změna AP
• před navýšením dávky nebo změnou AP zhodnotit dopad příznaků
na nemocného a pečovatele (částečný efekt vs. riziko NÚ)
• při kompenzovaném stavu po 6-12 týdnech zvážit vysazení antipsychotika
(ponechat jen u závažnějších stavů s počátečním NPI > 15)
Denní dávky AP při léčbě BPSD
risperidon 0,25-1 mg
olanzapin 2,5-7,5 mg
aripiprazol 5-10 mg
quetiapin 12,5-150 mg
haloperidol 0,5-5 mg
tiaprid 200-800 mg
melperon 25-100 mg
Ballard, 2008; Jeste et al., 2008; Steinberg a Lyketsos, 2012
24
KAZUISTIKA 3
Anamnéza
• muž 59 let
• RA: matka zemřela na tumor hrtanu; sestra se léčí
pro depresi
• psychiatrická anamnéza: v 18 letech hospitalizován
po parasuicidiu, abúzus alkoholu
• somaticky:
 Plicní emfyzém, fibrózní změny s bronchiektáziemi v P horním laloku
 Ca testis vlevo, st.p. leovstranné orchiektomii (2001)
 Aseptická neuroinfekce nejasné etiologie (5-6/2013)
• vyučený elektrikář, pracoval jako dělník v gumárenském
provozu, posledních 6 let v kartáčovně; 2x rozvedený,
má 2 dospělé syny, žije u bývalé manželky, dluhy
26
Nynější onemocnění
•8/2013 → PA odeslán k hospitalizaci
2 týdny zmatený, doma viděl kamery, myslel že ho sleduje StB a chtějí ho
zabít, nepoznával členy rodiny, byl bezradný, neorientoval se v běžných
situacích, slyšel cizí mužský hlas, tvrdil že mu je 9 let
•objektivní psychiatrický nález
Lucidní, dezorientován časem, situací a část. osobou, PM tempo zpomalené,
odpovídá převážně mimo kategorii, bezradný, emotivita nepřiměřená, nálada
tupě euforická, myšlení rozvolněné, paranoidně persekuční blud, auditivně
verbální halucinace (susp. i zrakové), mnohočetný kognitivní deficit,
hypoprosexie, bez suic. tendencí, přechodně agresivita
•MMSE 21/30
27
Neuropsychologické vyšetření
Patrný je deficit kognitivních funkcí s převahou poškození
exekutivních funkcí, projevující se zejména sníženou inhibicí podnětů
(vnitřních - vulgarita, zabíhavé myšlení, vnějších - volně plynoucí asociace
k prostředí), zhoršenou fluencí a flexibilitou myšlení, a narušenou
schopností pochopit a provést instrukci. Ostatní funkce (paměť,
orientace) se zdají být narušené sekundárně k poškození
exekutivních funkcí.
28
Souhrn vyšetření 6/2013
•5/2013 pro febrilie hosp. na infekci
komplexně vyšetřen s negativním nálezem
EEG – hyperfunkční aktivita nad L zadním kv. + hypofunkční nad P zadním kv.
likvor – imunol. vyš.: atypické dendritické buňky (viry? autoimutní etiologie?)
„Aseptická neuroinfekce nejasné etiologie“
29
Souhrn vyšetření 9/2013
•likvor: vyloučení neurolues a jiné infekce, viry; intrathekální
oligoklonální syntéza včetně pásů, obraz serózního zánětu
zřejmě autoimunitní etiologie
•pozitivita protilátek anti-NMDAR v séru (paraneoplastická LE,
nejčastěji asociace s tu testis)
•onkologie: bez zřejmé souvislosti s nádorem varlete, PET/CT –
negativní nález
30
Souhrn vyšetření 9/2013
31
diagnóza
• autoimunitní limbická encefalitida (LE)
• zánětlivé onemocnění postihující především limbický systém
• mnestické poruchy (recentní paměť), epileptické záchvaty,
psychiatrické příznaky (bludy, halucinace, změny osobnosti
a chování)
• dg: klinický obraz + MR mozku (zvýšený signál v T
laloku/lalocích v mediálních řezech)/FDG-PET mozku
(hypermetabolizmus) + EEG + likvor (ly, celk. bílkovina,
oligoklonální pásy)
• léčba: imunomodulační (kortikosteroidy, plazmaferéza, IvIg)
32
Limbická encefalitida
LE – klinické příznaky (vysoká variabilita)
Krýsl a Marušič, 2012
33
Limbická encefalitida
LE – diferenciální diagnostika
Krýsl a Marušič, 2012
34
Limbická encefalitida
• autoimunitní limbická encefalitida (LE)
paraneoplastická (PLE) – 60 %
(malobeněčný ca plic, ca prsu a varlete, tymom, lymfom)
- protilátky proti intracelulárním antigenům
neparaneoplastická (NLE) – 40 %
- protilátky proti povrchovým buněčným antigenům – napěťovým
kaliovým kanálům, NMDA – rec., AMPA – rec., GABA B – rec.,
glycin rec., glutamátdekarboxyláze (GAD)
35
• neparaneoplastické autoimunitní limbické encefalitidy
Krýsl a Marušič, 2012
36
diagnóza
• paranoidně halucinatorní syndrom
• exekutivní dysfunkce
• organická etiologie
(neparaneoplastická limbická encefalitida)
F 06.8 Psychóza a kognitivní postižení při imunitně
podmíněném onemocnění mozku
• léčba: olanzapin 20 mg p.d. + levomepromazin 50 mg p.d.
37
ZÁVĚR
• BPSD = častá komplikace u pacientů s demencí
• odstranitelné příčiny a nefarmakologické postupy
• nejvíce důkazů pro antipsychotika
• volba léčby podle přítomných příznaků
• nízké dávky, monoterapie, sledování nežádoucích účinků,
podávání po přechodnou dobu
38