Diabetická nefropatie

Diabetická nefropatie
Diabetic kidney disease (DKD)
Josef Zadražil
III. Interní klinika FN a LF UP Olomouc
The Global Diabetes Epidemic
Počet diabetiků a jejich léčba
Počet diabetiků a jejich léčba
2005
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Počet léčených pacientů
celkem k 31. 12.
739 305
754 961
773 561
783 321
806 230
825 382
841 227
120 517
116 008
122 407
122 608
134 013
152 072
165 990
Počet léčených pacientů
na 100 000 obyv.
7 212
7 314
7 417
7 466
7 666
7 863
8 005
Počet léčených pacientů na 1
úvazek lékaře (diabetologa a PL pro
dospělé)
2 355
2 335
2 392
2 351
2 326
2 305
2 331
jen dietou
244 703
223 738
209 968
188 226
170 605
134 579
119 538
PAD
378 574
405 188
435 676
462 910
504 000
665 853
708 085
inzulínem
168 018
188 276
200 104
215 165
226 428
205 049
209 102
Počet nově zjištěných onemocnění
56 545
56 398
55 975
61 357
64 997
68 494
72 063
Počet úmrtí za období
23 326
22 869
22 259
21 747
22 286
23 290
23 886
z toho počet pacientů léčených
v ordinaci praktického lékaře
Druh léčby
ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 24/2013
Výskyt diabetu podle typu
Diabetes
mellitus
celkem
Primární diabetes mellitus
I. typu (E10)
II. typu (E11)
Sekundární
diabetes mellitus
(E13)
Porucha
glukózové
tolerance
Pohlaví
počet
pacientů
počet
pacientů
%
počet
pacientů
%
počet
pacientů
%
počet
pacientů
Muži
398 839
28 219
7,1
364 080
91,3
6 540
1,6
28 130
Ženy
442 388
28 295
6,4
408 505
92,3
5 588
1,3
34 076
Celkem
841 227
56 514
6,7
772 585
91,8
12 128
1,4
62 206
ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 24/2013
Vývoj prevalence diabetes mellitus v ČR na 100 000
obyvatel podle typu v letech 1992–2012
ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 24/2013
Chronické komplikace diabetu
Chronické komplikace diabetu
2005
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Diabetická nefropatie - celkem
66 522
73 957
75 596
82 948
86 582
95 884
97 133
20 864
24 196
26 131
28 496
29 705
32 836
35 279
85 294
88 315
90 586
94 402
96 964
99 779
100 662
19 055
20 902
21 505
22 729
23 565
25 051
25 533
2 447
2 335
2 313
2 386
2 513
2 280
2 230
40 402
42 337
42 992
43 990
45 118
44 011
43 248
7 859
7 853
8 169
8 439
8 501
10 408
10 425
260
271
270
283
284
290
287
z toho
s renální insuficiencí
Diabetická retinopatie - celkem
z toho
proliferativní
slepota
Diabetická noha - celkem
z toho
s amputací
Podíl počtu chronických
komplikací diabetu na 1 000
léčených diabetiků
ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 24/2013
Vývoj poměru počtu chronických komplikací DM na
1000 léčených osob pro DM v ČR v letech 2004–2012
ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 24/2013
Příčiny chronického selhání ledvin
►
Diabetická nefropatie
Ischemická choroba ledvin
►
Primární a sekundární glomerulopatie
►
Chronické tubulointersticiální nefritidy
►
Autozomálně dominantně dědičná polycystická
choroba ledvin
►
Postižení ledvin u monoklonárních gamapatií
►
Nefropatie kolagenu IV typu
►
Obstrukční uropatie
►
Vaskulární nefroskleróza
►
ANCA asociované vaskulitidy
►
Fabryho choroba
►
Diabetická nefropatie
► DN je častou komplikací diabetu 1. a 2. typu
a je nejčastější příčinou chronického selhání
ledvin
► DN je chronické progredující onemocnění
ledvin charakterizované proteinurií,
hypertenzí a postupným poklesem renálních
funkcí
► Přítomnost DN přispívá ke vzniku, progresi
a stupni rozvinutí dalších komplikací diabetu,
zejména kardiovaskulárních a významným
způsobem tak modifikuje další průběh života
a prognózu nemocných
Mikroangiopatické komplikace
Makroangiopatické komplikace
V době, kdy pacient s DM 2 navštíví svého
praktického lékaře

1 ze 4 má GF < 1,0 ml/s
Developing Education on Microalbuminuria for Awareness
of renal and cardiovascular risk in Diabetes (DEMAND)
Parving HH, et al. Kidney Int. 2006;69:2057-2063
Diabetici ve věku nad 65 let

1 ze 3 má GF < 1,0 ml/s
Developing Education on Microalbuminuria for Awareness
of renal and cardiovascular risk in Diabetes (DEMAND)
Thomas M, et al. MJA. 2006;185:140–144
Molekulární mechanismy rozvoje diabetické nefropatie
Arora MK et al: Vascular Pharmacol 2013; 58 : 259–271
Schematický diagram patogeneze diabetické nefropatie
In diabetic conditions, high glucose, activation of the polyol pathway, glomerular hyperfiltration, activation of the renin–
angiotensin–aldosterone system (RAA), increase of advanced glycation end-product (AGE), increased reactive oxygen species (ROS),
activation of diacylglycerol (DAG)/protein kinase C (PKC) pathway and an increase in Tgfb lead to abnormal cellular responses, such
as overproduction of extracellular matrices and inflammation in the kidney. Diabetes also affects the production of nitric oxide (NO),
Angpt2 and glycocalyx in the glomerular endothelial cells, and leads to endothelial injury. In podocytes, reduced vascular endothelial
growth factor (VEGF) A expression increased mechanistic target of rapamycin (mTOR) signaling, and insulin resistance leads to
podocyte dysfunction resulting in podocyte detachment and apoptosis. Furthermore, recent findings show that tubulointerstitial
fibrosis also plays significant roles. These cell types are tightly connected together, and dysfunctions in one compartment can spread
to other cell types.
Tvorba pozdních produktů glykace
Klinická stadia DN
►
Stadium 1
(hyperfiltračně-hypertrofické)
►
Stadium 2
(latentní DN)
►
Stadium 3
(incipientní DN)
►
Stadium 4
(manifestní DN)
►
Stadium 5
(chronická renální insuficience a selhání ledvin)
Stadium 1
(hypertroficko hyperfiltrační)
►
Zvýšení glomerulární filtrace o 20-40%
►
Zvýšení průtoku plazmy ledvinami
►
Těsná metabolická kontrola vede
k normalizaci uvedených abnormalit
►
Hypertrofie glomerulů, dilatace kapilárních
kliček, hypertroficko-hyperplastické změny
tubulů
►
Zvětšení objemu ledviny prokazatelné
např. sonografickým vyšetřením
Stadium 2
(latentní DN)
► Může
přetrvávat zvýšení glomerulární filtrace
► Vylučování albuminu je v mezích normy
a nejsou přítomny ani jiné klinicky
detekovatelné abnormality
► Krevní tlak je v normě
► Renální biopsie odhalí ztlušťování bazálních
membrán, počínající expanzi mezangia
a zmnožení extracelulární matrix
► Histologické změny se vyvíjejí po 2-4 letech
trvání diabetu
Stadium 3
(incipientní DN)
► Vyvíjí se u nemocných po 6-15 let trvání diabetu
► Toto stadium je charakterizováno abnormálním
vylučováním albuminu, albuminurií (AU)
► U nemocných s DM 2. typu má AU vyšší
prediktivní hodnotu pro kardiovaskulární
mortalitu než pro vývoj manifestní DN
► Přetrvává zvýšení GF a nefromegalie
► Při persistující AU GF klesá k normě
a postupně se snižuje až k subnormálním
hodnotám
► Dochází ke vzestupu TK
Vylučování albuminu močí
ACR (mg/mmol)
ranní vzorek moči
Noční sběr
moči
Sběr moči /24
hod.
Normální
albuminurie
< 3 mg/mmol /l
< 20 µg/min.
< 30 mg/24 hod.
Středně zvýšená
albuminurie
3-30 mg/mmol/l
20-200µg/min.
30-300 mg/24
hod.
Významně zvýšená
albuminurie
> 30 mg/mmol/l
> 200 µg/min.
> 300 mg/24 hod.
Stav
Albuminurie
► AU
se vyskytuje u 20% diabetiků 1. typu
a u 40% diabetiků 2. typu
► Diabetici
1. typu s AU mají vyšší prevalenci
dalších mikrovaskulárních komplikací, např.
proliferativní retinopatie a slepoty nebo periferní
neuropatie
►U
diabetiků 2. typu má AU vyšší prediktivní
hodnotu pro kardiovaskulární morbiditu a mortalitu
než pro vývoj manifestní DN
►U
pacientů s AU a diabetem 1. typu je riziko
vývoje manifestní DN vyšší než u diabetiků 2. typu
(50% vs. 20-40%)
Albuminuria and Kidney Function Independently Predict
Cardiovascular and Renal Outcomes in Diabetes
Ninomiya T. et al; J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1813–1821
Stadium 4
(manifestní DN)
► Proteinurie
vyšší než 500 mg/24 hod.
►V
této fázi narůstá proteinurie o 15-40%
ročně, často se manifestuje nefrotický
syndrom
► Většina
nemocných má art. hypertenzi
► Dochází
k poklesu GF rychlostí
(0.03-0.3 ml/s/rok)
► Rychlost
progrese renální insuficience
těsně koreluje s hodnotami TK
Histologický obraz DN
Stadium 5
(chronická renální insuficience a selhání ledvin)
►Vyvíjí
se v průměru za 7 let po
objevení se proteinurie
►Vyžaduje
zařazení do dialyzačně
transplantačního programu
►Nemocní
jsou zatíženi vysokým
kardiovaskulárním rizikem a dalšími
orgánovými komplikacemi diabetu
Přirozený průběh a stadia DN
Klinický průběh diabetu
Funkční změny
Strukturální změny
Vzestup krevního tlaku
Mikroalbuminurie
Proteinurie
Vzestup sérové
hladiny kreatininu
Terminální selhání
ledvin - dialýza
Kardiovaskulární úmrtí (DM 2.typu)
Začátek
diabetu
2
Fáze DN
I.
5
II.
10
III.
Roky
IV.
20
V.
30
Specifika klinického obrazu
selhání ledvin u diabetiků (1)
polymorbidní nemocný
s pokročilými mikro - a makrovaskulárními
komplikacemi diabetu
► Obvykle
► Akcelerovaný
průběh kardiovaskulárních
komplikací u diabetiků 2. typu
► Periferní
diabetická neuropatie je
akcentována uremickým postižením nervů
► Zhoršení
syndromu diabetické nohy
Specifika klinického obrazu
selhání ledvin u diabetiků (2)
► Zhoršení
projevů pokročilé autonomní neuropatie
(těžká hypertenze kombinovaná s ortostatickou hypotenzí, gastroparéza,
porucha střevní peristaltiky, tichá ischemie myokardu, neurogenní močový
měchýř, erektilní dysfunkce)
► Špatná
tolerance ultrafiltrace při autonomní
neuropatii
► Větší
► Větší
mezidialyzační přírůstky (žízeň při hyperglykémii)
sklon k hyperkalemii
► Tendence k závažnější anemii ve srovnání
s nediabetiky se srovnatelnou GF
Akutní zhoršení doposud stabilizované
CHRI u DN
► Podání
nefrotoxické medikace (ATB, NSA …)
► Kontrastová
nefropatie
(koronarografie, angiografie tepen DKK)
► Koronární
angioplastika
► Aortokoronární
► Srdeční
bypass
selhání
Rizikové faktory kontrastové nefropatie
Rizikové faktory
ze strany pacienta
Rizikové faktory ze strany
kontrastní látky
►Věk (< 70 let)
►Pohlaví (ženy)
►Osmolalita
►Preexistující renální
onemocnění
(nejzávažnější rizikový faktor)
►Diabetes mellitus
(zvýšení rizika 2 x)
►Snížená ejekční frakce
►Riziková medikace
►Nízká hladina albuminu
a natria v séru
►Mnohočetný myelom
1.G. = vysokoosmolální
(1 500 -1 800 mOsm/kg)
2.G.= nízkoosmolální
(780 mOsm/kg)
3.G = izoosmolální
►Neionizované KL mají menší
toxicitu než ionizované
►Dávka KL (za bezpečnou se
považuje dávka do 70 ml,
dávka nad 5 ml/kg je
považována za rizikovou)
Základ. principy prevence a léčby DN
► Usilovat
o dobrou metabolickou kompenzaci diabetu
► Antihypertenzní léčba - TK < 125/75 mm Hg
•
•
•
•
ACEi, ARB, Aliskiren (Rasilez)
Ca blokátory, diuretika, selektivní beta blokátory
Titrace dávky se řídí změnou TK a vlivem na proteinurii
Proteinurie je ukazatelem adekvátnosti nefroprotektivní léčby
► Hypolipidemická
léčba
► Antiagregancia
► Omezení
příjmu bílkovin
► Omezení příjmu soli
► Důsledné léčení přidružených močových infekcí
Faktory ovlivňující úroveň glukózové
kontroly v renální insuficienci
► Zhoršení
inzulinové rezistence
► Snížení
renální clearance inzulinu
► Snížení
inzulinové senzitivity
► Změny
farmakokinetiky inzulinu a některých PAD
► Snížení
renální glukoneogeneze při zániku
renálního parenchymu
► Snížená
odpověď glukagonu a katecholaminů
na hypoglykémii
► Při
oligoanurii odpadá korigující vliv glykosurie
na úroveň glykémie
Základní antidiabetika
možnost použití při chronickém poškození ledvin
Lehké poškození
GF 1,0-1,49ml/s
Středně závažné
poškození
GF 0,5-0,99ml/s
Závažné poškození
GF < 0,5ml/s
Selhání ledvin
GF < 0,25ml/s
gliquidon
X
X
X
X
gliklazid
X
X
-
-
glimepirid
X
X
-
-
glipizid
X
X
-
-
glibenklamit
X
-
-
-
Glinidy
repaglinid
X
X
X
X
Biguanidy
metformin
X
-
-
-
Glitazony
pioglitazon
X
X
X
X
sitagliptin
X
X/-
X/-
X/-
vildagliptin
X
X/-
X/-
X/-
saxagliptin
X
X/-
X/-
-
linagliptin
X
X
X
X
exenatid
X
X/-
-
-
liraglutid
X
-
-
-
inzulin humánní
X
X
X
X
Inzulinová analoga
X
X
X
X
Deriváty SU
Gliptiny
Inkretinová
mimetika
Inzulin
x
je možné podat bez redukce dávky
x/-
je možné podat v redukované dávce
- lék je kontraindikován nebo se podávání nedoporučuje
Pelikánová T., Bartoš V., Praktická diabetologie, 5. vydání, Praha: Maxdorf, 2011
Struktura farmakologické léčby DM II.
typu v ČR v roce 2012
ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 24/2013
Arteriální hypertenze a DM
►
►
►
►
6
Hypertenze je u pacientů
5
s DM 2. typu 2x častější
4
než u nediabetiků
3
U pac. s DM 2. typu
2
a hypertenzí předchází
1
hypertenze v 80%
0
diagnózu DM
Relativní mortalita na
kardiovaskulární nemoci
je u diabetiků s HT 5x vyšší
Arteriální hypertenze je
významným faktorem
progrese renální insuficience
DM
DM+HT
Lewis et al., NEJM, 1993
Blokáda RAAS u DN
Hemodynamické účinky
antihypertenzivní
 antiproteinurický
 Renoprotektivní

Ostatní účinky
↓ tvorbu profibroticky
působícího TGF-β
 ↓ renální upregulaci FGF-23
 ↑ expresi Klotho
 ↑ FE fostátů

Účast systému RAAS v indukci a progresi DN
Arora MK et al.: Vascular Pharmacol 2013; 58 : 259–271
Studie AVOID - závěry

Pro pacienty s hypertenzí, DM 2, proteinurií, s dávkou
100 mg losartanu a optimální antihypertenzní terapií:
– Dávka 300 mg aliskirenu - významná redukce v UACR až o 20 % ve
srovnání s placebem
– U více než 50% pacientů s dávkou 300 mg aliskirenu došlo k výrazné
redukci v UACR oproti pacientům s placebem

U krevního tlaku nedošlo ke klinicky významné změně
mezi skupinami pacientů s aliskirenem a placebem

Vliv aliskirenu na UACR je nezávislý na ovlivnění
krevního tlaku
Pro závažné vedlejší účinky stažen z trhu, v současné
době se v ČR nepoužívá

Aliskiren, Diabetes, and Cardiorenal End Points
Inhibitory ACE a ARB u pacientů s DM
efektivní ve všech fázích diabetické nefropatie
►
Progrese z fáze normoalbuminurie do fáze mikroalbuminurie
- EUCLID (1997)
- BENEDICT (2003)
►
- lisinopril
- trandolapril
Progrese z fáze mikroalbuminurie do fáze proteinurie
- Ravid et al. (1993, 1996) - enalapril
- IRMA (2001)
- irbesartan
►
Progrese CHRI
►
Vliv na vývoj kardiovaskulárních komplikací
- Lewis et al. (1993)
- RENAAL (2001)
- IDNT (2001)
- HOPE (2000)
- ONTARGET
- captopril
- losartan
- irbesartan
- ramipril
- telmisartan
Náhrada funkce ledvin u DN
► Extrakorporální
► Peritoneální
hemodialýza
dialýza (CAPD, APD)
► Transplantační
léčba
- preemptivní transplantace od žijícího dárce
- preemptivní transplantace od zemřelého dárce
- transplantace kadaverózní ledviny
- kombinovaná transplantace ledviny a pankreatu
The few ‘lucky’ survivors
Přežívání diabetiků v PDL
Klinický obraz typický pro DN
►
►
►
►
►
►
Dlouhodobá anamnéza diabetu
Přítomnost diabetické retinopatie
V anamnéze dlouhodobý výskyt MAU
pozvolna přecházející v narůstající
proteinurii
Nefrotická proteinurie předchází vývoji
renální insuficience
Nepřítomnost mikroskopické hematurie
Renální biopsie není indikována
Diabetická retinopatie
Diabetická oftalmopatie
►
►
►
►
►
►
►
Diabetická retinopatie
Diabetická makulopatie
Rubeóza duhovky
Sekundární glaukom
Komplikovaná katarakta
Diabetická neuropatie mozkových nervů
ovládajících okohybné svaly
Neuropatie zrakového nervu
Indikace k renální biopsii u diabetika
►
►
►
►
►
►
►
Rychlý rozvoj proteinurie
Snižování GF neodpovídající průběhu diabetu
Přítomnost CHRI bez proteinurie nebo bez
diabetické retinopatie
Přítomnost glomerulární hematurie
Nepoměr mezi velikostí ledvin a klinickolaboratorním nálezem
Krátká anamnéza diabetu
Není přítomna diabetická retinopatie
Současné možnosti ovlivnění progrese DN
►
Blokáda RAAS
- Antihypertenzivní účinek
- Antiproteinurický účinek
- Renoprotektivní efekt
►
Vitamin D selektivní aktivátory (parikalcitol)
- Redukuje albuminurii
- Ovlivňuje mikrozánět
- Má renoprotektivní a kardioprotektivní účiky
- Snižuje expresi genu pro renin
►
Selektivní antagonisté ETA receptorů (atrasentan)
- Studie RADAR a SONAR
►
Bardoxolon
- Aktivuje Nrf2- Keap1
- Má antioxidační a protizánětlivé účinky
- Zvyšuje glomerulární filtraci
- Studie BEAM a BEACON
Schematické znázornění progrese glomerulárního
a tubulointersticiálního poškození u proteinurických nefropatií
Carlamaria Zoja et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30:706-712
Design studie VITAL
Dick de Zeeuw; Lancet 2010; 376: 1543–51
Studie VITAL – vliv na albuminurii
(UACR)
15
10
Změny v UACR (%)
5
0
P=0,071
P=0,23
P=0,053
-3%
-5
-10
-16%
-15
-14%
-20%
-20
-25
-30
-35
Placebo
Parikalcitol
kombinovaný
Parikalcitol 1µg
Parikalcitol 2µg
Dick de Zeeuw et al.: Lancet 2010; 376: 1543–51
Studie VITAL – vliv na albuminurii
(albumin v moči)
Pokles albuminu v moči za 24 h (%)
20
10
P=0,86
0
-9%
-10%
-10
-20
P=0,009
-23%
-30
-34%
-40
Placebo
Parikalcitol
kombinovaný
Parikalcitol 1µg
Parikalcitol 2µg
Dick de Zeeuw et al.: Lancet 2010; 376: 1543–51
Atrasentan
(selective ETA receptor antagonist)
Relative ETAR:ETBR selectivity: 1860x
Targeting diabetic nephropathy/albuminuria
O
N
CH3
N . HCl
CH3
O
O
CO2H
OCH3
Atrasentan is an Endothelin Receptor Antagonist
Atrasentan selectively blocks
ETA receptor to dilate efferent
arteriole, reduce glomerular
pressure & albuminuria
Nature 1988; 332: 411-415
Atrasentan is Highly Selective for the ETA Receptor
Atrasentan has a diminished propensity for fluid
retention relative to other -entans
RADAR study design
Two Phase 2b, Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials to
Evaluate Safety and Efficacy
• Japan (n=58)
• USA, Canada, Taiwan (n=153)
Treatment Period 12 weeks (211 patients)
Placebo QD (50 pts)
Screening
Run-in period
Period
R
Atrasentan 0.75 mg QD (78 pts)
FollowUp
Visit
Atrasentan 1.25 mg QD (83 pts)
Day
1
Caution: INVESTIGATIONAL NEW DRUG –
LIMITED BY LAW TO INVESTIGATIONAL USE ONLY.
Final
Visit
Wk
12
Graph adapted from www.clinicaltrials.gov June 20th 2013
Atrasentan Phase 2a results
Atrasentan Phase 2b Trials
UACR % Geometric
Mean Change
Atrasentan proof of concept study
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
RADAR (M11-350)
M12-812 (Japan)
M12-830 (Bioimpedance)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
10
Time, Weeks
Placebo
UACR % Geometric
Mean Change
Placebo
0
-10
-20
-30
-40
-50
0.25 mg
0.75 mg
1.75 mg
Atrasentan Atrasentan Atrasentan
0.25 mg
0.75 mg
1.75 mg
• Evaluate efficacy and safety of
atrasentan vs. placebo in reducing
residual albuminuria and conduct
bioimpedance assessment
• Doses: 0.5mg, 0.75 and 1.25mg QD
• Subjects: 256 subjects enrolled in
US, Canada, Japan and Taiwan.
• Type 2 diabetic subjects with
nephropathy
-11%
-21%
*
-42%
-35%
*p=0.023
Kohan D et al. Addition of Atrasentan to Renin-Angiotensin System Blockade Reduces Albuminuria in Diabetic
Nephropathy J Am Soc Nephrol 22: 763–772, 2011.
– Treated with the maximum
tolerated labeled dose of a
RAAS inhibitor (i.e., ACEi/ARB)
and diuretic if medically
possible.
Secondary endpoint
No difference in change in eGFR (mean  SE)
eGFR, mL/min/1.73 m2
0
Placebo
0.75 mg
1.25 mg
-2
-4
De Zeeuw; 2013 ERA-EDTA
Late Breaker Presentation;
May 20, 2013
-6
0
2
4
6
8
10
12
30
-Days off
Time, Weeks
eGFR did not change significantly in both groups. Compared to placebo:
0.75mg group: -0.81 ml/min/1.73m²; p=0.412
1.25mg group: -0.91 ml/min/1.73m²; p=0.355,
Caution: INVESTIGATIONAL NEW DRUG –
LIMITED BY LAW TO INVESTIGATIONAL USE ONLY.
AbbVie Press Release, May 20, 2013
SONAR: Atrasentan phase 3 clinical trial
•
4000 type 2 diabetic patients stage 2-4 with
macroalbuminuria
•
Atrasentan 0.75 mg or placebo on top of
standard of care (+RAAS blockade)
•
Enrichment design
•
Primary endpoint: time to renal composite
(doubling of serum creatinine or ESRD)
•
Secondary endpoint: time to CV events
Study Of diabetic
Nephropathy with
AtRasentan
Geographic Areas to Enroll Patients:
North America, Latin America, Europe, South Africa and Asia-Pacific
Caution: INVESTIGATIONAL NEW DRUG –
LIMITED BY LAW TO INVESTIGATIONAL USE ONLY.
De Zeeuw; 2013 ERA-EDTA Late Breaker Presentation; May 20, 2013