O. Mayer

NOVÉ MOŽNOSTI ANTIAGREGAČNÍ
TERAPIE
Otto Mayer Jr.
II. Interní klinika UK/LF a FN Plzeň
Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do
Antiagregancia v sekundární
prevenci
 Protidestičková léčba představuje základní farmakologické
opatření sekundární prevence všech typů aterovaskulárních
chorob.
 Indikace duální antiagregace aspirin+clopidogrel u pacientů
po akutním koronárním syndromu (ACS) či perkutánní
koronární intervenci (PCI) je jednoznačně ověřena a široce
klinicky akceptována.
 Antiagregační léčba je brána jako v podstatě paušální
opatření a vlastní účinek není v naprosté většině případů dále
nijak ověřován či monitorován.
2
Residuální agregabilita destiček
.. „ high platelet reactivity on-treatment“
3
Stav kdy ani duální antiagregační léčba nevede u některých
jedinců k náležitému farmakodynamickému efektu , tj.
inhibici agregace destiček a přetrvává tak zvýšené riziko
(třeba i fatální) recidivy aterotrombotické příhody
VORAPAXAR
ATOPAXAR
4
Inhibitory ADP-ergního receptoru
P2Y12
1. generace
 Ticlopidin - hematotoxicita, chybějící data v sekundární
prevenci, nepříliš užíván
 Clopidogrel
 pro-drug, dependence na vlastnostech CYP450 (2C19
polymorfismus
 variabilita rychlosti absorpce ze zažívacího traktu (ABCB1
polymorfismus)
 plné inhibice P2Y12 při standardní dávce 75 mg
dosáhneme až po 4-5 dnech
 nízká biologická dostupnost
 vysoká inter-individualní variabilita účinku
 etc
…. nemá vlastnosti ideálního antiagregans
5
Lze překonat residuální riziko recidivy KV
příhody?
Úpravou (zintenzivněním) stávající antiagregační léčby
• Zvýšenou dávkou ASA ?
6
ASA Dose Comparison
Primary Outcome and Bleeding (day 30)
ASA
75-100 mg
ASA
300-325
mg
HR
95% CI
P
PCI (2N=17,232)
4.2
4.1
0.98
0.84-1.13
0.76
Overall (2N=25,087)
4.4
4.2
0.96
0.85-1.08
0.47
TIMI Major Bleed
1.03
0.97
2.3
0.94
0.73-1.21
CURRENT Severe
Bleed
1.7
1.7
CV Death/MI/Stroke
No PCI (2N=7855)
Stent Thrombosis
CURRENT Major
Bleed
7
4.7
2.1
2.3
4.4
1.9
0.92
0.91
0.75-1.14
0.44
0.73-1.12
0.37
0.99
0.84-1.17
0.90
1.00
0.83-1.21
1.00
0.71
GI Bleeds: 30 (0.24%) v 47 (0.38%), P=0.051
No other significant differences between ASA dose groups
Lze překonat residuální riziko recidivy KV
příhody?
Zvýšením dávky ASA nelze

Vyšší dávkou clopidogrelu pouze u pacientů, kteří to budou
potřebovat („tailored therapy“ ) ?
8
GRAVITAS Patient Flow
5429 patients screened with VerifyNow P2Y12
12-24 hours post-PCI
2214 (41%) with high residual
platelet reactivity
(PRU ≥ 230)
Clopidogrel
High Dose
(150mg daily)
N=1109
9
Clopidogrel
Standard Dose
(75 mg daily)
N=1105
3215 (59%) without high
residual platelet reactivity
(PRU < 230)
GRAVITAS Study Design
Elective or Urgent PCI with DES*
VerifyNow P2Y12 Test 12-24 hours post-PCI
PRU ≥ 230
High-Dose Clopidogrel†
clopidogrel 600-mg, then
clopidogrel 150-mg daily X 6 months
R
Standard-Dose
Clopidogrel†
clopidogrel 75-mg daily X 6 months
Primary Efficacy Endpoint: CV Death, Non-Fatal MI, Stent Thrombosis at 6 mo
Key Safety Endpoint: GUSTO Moderate or Severe Bleeding at 6 mo
Pharmacodynamics: Repeat VerifyNow P2Y12 at 1 and 6 months
*Peri-PCI clopidogrel per protocol-mandated criteria to ensure steady-state at 12-24 hrs
10
†placebo-controlled
All patients received aspirin (81-162mg daily)
Pharmacodynamics: Effect of SD vs HD Clopidogrel
500
Standard-Dose
P = 0.98
High-Dose
P < 0.001
400
Persistently
high reactivity
@ 30 days:
62% vs 40%,
p<0.001
PRU 300
value
200
100
0
11
ITT population
N=1105 N=1013 N=940
Post-PCI 30 d
6 mo
N=1109 N=1012 N=944
Post-PCI 30 d
6 mo
Primary Endpoint: CV Death, MI, Stent Thrombosis
12
Observed event rates are listed; P value by log rank test.
Lze překonat residuální riziko recidivy KV
příhody?
 Up-titrací udržovací dávky clopidogrelu až k 300
mg lze sice residuální agregabilitu destiček
překonat, k redukci rizika MACE však tento
přístup v dostupných dvou studiích (GRAVITAS a
RECLOSE-ACS) nevedl 
 Rutinní testování účinnosti agregace destiček
prozatím doporučováno není.
 Pomocí nových tříd antiagregancií?
13
Prasugrel
O
N
S
O
C
CH3
Prodrug
N
S
O
Cl
S
O
C
CH
Hydrolysis
85% Inactive
metabolites
Esterases
C
O
Cl
Clopidogrel
O
O
S
O
O
CH3
S
N
C
O
CH3
OCH3
O
HOOC
Cl
N
F
Oxidation
(Cytochrome P450)
O
F
Prasugrel
3
(Esterases)
O
N
HS
Active metabolite
N
Cl
O
HOOC
HS
N
F
Active metabolite
Angiolillo DJ, Capranzano P. Am Heart J. 2008;156:S10-S15; Herbert JM, Savi P. Sem Vasc Med. 2003;3:113-22.
14
Triton Timi -38
Primary Endpoint (%)
15
Clopidogrel
12.1
(781
)
9.9
Prasugrel (643
HR )0.81
10
5
0
15
Primary Endpoint
CV Death,MI,Stroke
HR 0.77
P=0.0001
(0.730.90)46
NNT=
P=0.0004
HR 0.80
P=0.0003
0 30 60 90
180
ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%)
Days
270
360
450
Triton Timi -38 Net Clinical Benefit
Endpoint (%)
15
Death, MI, Stroke,
Major Bleed (non CABG)
ITT= 13,608
Clopidogrel
Prasugrel
10
Events per 1000 pts
+6
10
5
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
0
16
0 30 60 90
180
-23
MI
Major Bleed
(non CABG)
270
Days
360
13.9
12.2
HR 0.87
P=0.004
All Cause
Mortality
Clop 3.2%
Pras 3.0 %
P=0.64
450
HO
HO
Ticagrelor (AZD 6140):
an oral reversible P2Y12 antagonist
N
O
N
N
OH
N
N
S
H
N
F
F
Ticagrelor is a cyclopentyl-triazolopyrimidine (CPTP)
• Direct acting
– Not a prodrug; does not require metabolic activation
– Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y12 receptor
– Greater inhibition of platelet aggregation than clopidogrel
• Reversibly bound
17
– Degree of inhibition reflects plasma concentration
– Faster offset of effect than clopidogrel
– Functional recovery of all circulating platelets
Cumulative incidence (%)
K-M estimate of time to first primary efficacy
event (composite of CV death, MI or stroke)
No. at risk
Ticagrelor
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
9.8
Ticagrelor
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
0
60
9,333
8,628
Clopidogrel 9,291
18
11.7
Clopidogrel
8,521
120
180
240
300
360
8,460
8,219
6,743
5,161
4,147
Days after randomisation
8,362
8,124
K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval
6,743
5,096
4,047
K-M estimated rate (% per year)
Time to major bleeding – primary safety event
No. at risk
Ticagrelor
15
Ticagrelor
10
Clopidogrel
5
0
HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434
0
60
9,235
7,246
Clopidogrel 9,186
19
11.58
11.20
7,305
120
180
240
300
360
6,826
6,545
5,129
3,783
3,433
Days from first IP dose
6,930
6,670
5,209
3,841
3,479
Lze překonat residuální riziko recidivy KV
příhody?
Jak prasugrel, tak ticagrelor vykazují superioritu
oproti clopidogrelu, z hlediska MACE 
Ticagrelor má zřejmě bezpečnější profil než
prasugrel 
Jde superiorita obou preparátů na vrub překonání
residuální agregability destiček ?
20
Změny agregability destiček v souvislosti s
přechodem z clopidogrelu na prasugrel
100
40
20
Interpatient
Variability
IPA at 24 hours (%)
60
Clopidogrel Responder
0
-20
21
Interpatient
Variability
80
N=66
Clopidogrel Non-responder
Response to
Clopidogrel 300 mg
From Brandt JT AHJ 153: 66e9,2007
Response to
Prasugrel 60 mg
Změny agregability destiček v souvislosti s
přechodem z clopidogrelu na prasugrel
22
Gurbel P A et al. Circulation 2010;121:1188-1199
Některá aktuální doporučení týkající se antiagreganční léčby
podle ESC Guidelines pro léčbu pacientů s infarktem bez ST elevací
z roku 2011 a Evropských Guidelines pro kardiovaskulární prevenci
z roku 2012
Doporučení
V akutní fázy infarktu myokardu a následujících 12 měsících by měl být podávána
protidestičková léčba ticagrelorem nebo prasugrelem, s vyjímkou situace kdy je
kontraindikována pro excesivní riziko krvácení.
23
úroveň
důkazu
1B
Clopidogrel by měl podáván u pacientů, kde není možno z jakéhokoliv důvodu
podávat tato nová antiagregancia
1A
V chronické fázi (tj více než 12 měsíců po IM ) je doporučována léčba aspirinem.
1A
Eur Heart J. 2011 a 2012
Voraxapar
- orální podávání
- kompetitivní selektivní antagonista proteasouaktivovaného receptoru -1 (PAR-1) pro trombin
-vysoká biologická dostupnost
-metabolizmus cestou CYP3A4
-není vylučován ledvinou
-dlouhý poločas (t1/2>100h)
24
Aktivace krevní destičky
trombocyt
Erytrocyt
aspirin
TXA2
X
ADPprasugrel Thrombin
klopidogrel
P2Y12
Ca2+
Activace Cytoskeletalní
GP
IIb/III
25
změny
AGREGACE
26
Morrow et al. ACC 2012, Chicago, March 24, 2012
Účinnost
27
Morrow
et al. ACC 2012, Chicago, March 24, 2012
28
Morrow
et al. ACC 2012, Chicago, March 24, 2012
NET Clinical
Benefit
29
Morrow
et al. ACC 2012, Chicago, March 24, 2012
Při léčbě 1000 nemocných
voraxaparem přidaným k standardní
antiagregační léčbě
Vorapaxar
Výsledky klinických studií jsou zatím
kontroverzní (riziko krvácení)
… a event. klinické použití vorapaxaru bude
ještě muset být zváženo.
30
Děkuji za pozornost.
31
Questions? ~ Answers!
Otázky ? ~ Odpovědi !
Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do