Catumaxomab v léčbě maligního ascitu

nové liečivá/nové indikácie ❙
Catumaxomab v léčbě maligního ascitu
MUDr. Katarína Petráková ❙ Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
Souhrn
Petráková K. Catumaxomab v léčbě
maligního ascitu. Farmakoterapia
2012;2(1):6–9.
Příčinou maligního ascitu mohou být
různé solidní nádory. Nejčastěji se vyskytuje při metastatickém karcinomu ovaria,
žaludku, karcinomu prsu, endometriálním
karcinomu, karcinomu tlustého střeva
a pankreatu. Primární léčbou maligního
ascitu je chemoterapie. Při rekurentním
ascitu je však často neúčinná. Catumaxomab (Removab) je trojfunkční monoklonální bispecifická protilátka, která je zaměřená
proti adhezní molekule epitelových buněk
(EpCAM – epithelial cell adhesion molecule) a antigenu CD3. Je složená z myší
protilátky IgG2a a potkaní protilátky IgG2b
a reprezentuje novou podtřídu protilátek.
V multicentrické klinické studii II./III. fáze bylo
u nemocných léčených catumaxomabem
delší přežívání bez nutnosti paracentézy
(ovariální karcinom 52 vs. 11 dní, non-ovariální karcinom 37 vs. 11 dní, p < 0,0001).
Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky byly
příznaky způsobené SIRS (syndrom systémové zánětlivé odpovědi).
Klíčová slova
maligní ascites, catumaxomab, punkce
ascitu
Summary
Petráková K. Catumaxomab in
the therapy of malignant ascites.
Farmakoterapia 2012;2(1):6–9.
Malignant ascites can be caused by
a number of solid tumours. It is most
commonly found in association with
metastatic ovarian and stomach cancers,
breast cancer, endometrial cancer, and colon
and pancreas cancers. Primary treatment of
malignant ascites is chemotherapy, but it is
frequently ineffective in recurrent ascites.
Catumaxomab (Removab) is a three-functional monoclonal bispecific antibody
targeting the epithelial cell adhesion
molecule (EpCAM) and CD3 antigen. It is
composed of mouse IgG2 and rat IgG2b
6
antibodies and represents a new antibody
subclass. A multicentre clinical phase II/III
trial in patients treated with catumaxomab
showed extended survival without the
necessity of paracentesis (ovarian cancer 52
vs. 11 days, non-ovarian cancer 37 vs. 11
days, p < 0.0001). The most significant
adverse effects were symptoms due by SIRS
(systemic inflammatory response syndrome).
Key words
malignant ascites, catumaxomab, ascites
paracentesis
Úvod
Příčinou maligního ascitu mohou být
různé solidní nádory. Nejčastěji se vyskytuje
při metastatickém karcinomu ovaria, žaludku, karcinomu prsu, endometria, tlustého
střeva a pankreatu.1 Ascites vzniká při infiltraci peritonea maligními buňkami, což má
za následek poruchu regulace tekutin v dutině břišní. Maligní ascites je prediktorem
horší prognózy nádorového onemocnění.2
Pacienti s maligním ascitem mají výrazně
horší kvalitu života v důsledku zvětšení objemu břicha, pocitu plnosti, bolesti, nauzey,
dušnosti a nespavosti. Primární léčbou maligního ascitu je chemoterapie. Při rekurentním ascitu je však často neúčinná. V úvahu
přichází opakovaná punkce ascitu, která
však může být spojena s nutností hospitalizace, bolestivostí, rizikem infekce a peritonitidy, ztrátou bílkovin a rizikem střevní
perforace. Navíc přináší pouze dočasné řešení a punkci je nutné opakovat někdy
častěji než jednou týdně.
Mechanismus účinku
Catumaxomab (Removab) je monoklonální bispecifická protilátka s trojí funkcí,
která je zaměřená proti adhezní molekule
epitelových buněk (EpCAM – epithelial cell
adhesion molecule) a antigenu CD3. Je
složená z myší protilátky IgG2a a potkaní
protilátky IgG2b a reprezentuje novou podtřídu protilátek4 (obrázek 1).
Antigen EpCAM je nadměrně exprimován u většiny karcinomů. Exprese EpCAM je
negativním prognostickým faktorem u karcinomu prsu, zejména triple-negativního.5
EpCAM má přímý vliv na buněčný cyklus
a proliferaci a může upregulovat protoonkogen c-myc a cyklin A/E.6 U nádorových
buněk způsobujících maligní ascites se nachází v 70–100 %. Je však přítomen
i na povrchu normálních epiteliálních buněk. Peritoneální dutina je vystlaná mezoteliálními buňkami, které neexprimují antigen
EpCAM. Proto je výhodné intraperitoneální
podání catumaxomabu, který působí pouze
na nádorové buňky.7
CD3 je exprimován u zralých T-buněk
jako součást jejich receptoru. Třetí funkční
vazebné místo v regionu Fc catumaxomabu
umožňuje vazbu na receptor Fcg typu I a III,
který se nachází na povrchu akcesorních
imunitních buněk (makrofágy, dendritické
buňky, NK-buňky). Díky vazebným vlastnostem catumaxomabu se buňky nádoru,
T-buňky a akcesorní imunitní buňky dostávají do těsné blízkosti. Klíčovou je kombinace obou subtypů myší IgG2a a potkaní
IgG2b, které ve srovnání s jinými kombinovanými protilátkami akcesorní buňky nejen
vážou, ale i aktivují. Výsledkem je imunitní
reakce namířená proti nádorovým buňkám.
Mechanismy vzniklé imunitní reakce jsou
různé, například aktivace T-buněk, buněčná
cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC),
cytotoxicita závislá na komplementu (CDCC)
a fagocytóza. Výsledkem je zničení nádorové buňky.8
Klinické studie
V první klinické studii, která prezentovala výsledky léčby catumaxomabem, bylo
léčeno celkem osm pacientů. Pacienti byli
léčeni buď catumaxomabem, nebo ertumaxomabem, který se váže na receptor epidermálniho růstového faktoru typu 2. Léčebný cyklus spočíval celkem ve 4 až 6
aplikacích v průběhu 9 až 24 dní. U 7 z 8
pacientů nebyla v průběhu dalšího sledování potřebná další aplikace. Medián intervalu
www.farmakoterapia.sk
❙ nové liečivá/nové indikácie
obrázek 1 S truktura catumaxomabu a jeho mechanismus účinku
bez paracentézy byl 38 týdnů. Kompletní
eliminace nádorových buněk byla pozorována při dávce 40–140 µg.9
Ve studii I./II. fáze (IP-REM-AC-01) byly
pacientky s maligním ascitem způsobeným
ovariálním karcinomem léčeny eskalovanou
intraperitoneální dávkou catumaxomabu.
Maximální snášená dávka byla definována
jako 10, 20, 50, 200 a 200 µg ve dnech 0,
3, 6, 9 a 13. Limitující toxicitou byla obstrukce tlustého střeva stupně (G) 3 a elevace hladin g-glutamyltransferázy. Nejčastěji
pozorovanými projevy toxicity byly horečka,
nauzea, zvracení, bolesti břicha, lymfopenie a bolesti celého těla. Z 23 pacientek
léčených ve studii 22 nepotřebovalo další
punkci ascitu po dobu sledování 37 dní.
S ohledem na nežádoucí účinky byly doporučené dávky pro další studii 10, 20, 50
a 150 µg.10
Uvedené dávkování bylo použito v multicentrické klinické studii II./III. fáze. Do studie byli zařazeni pacienti s epiteliálním karcinomem, kteří měli symptomatický maligní
ascites vyžadující punkci. Pacienti byli léčeni
buď intraperitoneálním podáním catumaxomabu, nebo pouze punkcí ascitu. Primárním sledovaným parametrem studie bylo
přežívání bez nutnosti punkce (PFS –
puncture-free survival). Tento cíl byl defino-
2012;2(1):1–68
ván jako doba do první nutné punkce ascitu nebo do úmrtí po léčbě. Sekundárními
parametry byly doba do další punkce ascitu, symptomy spojené s ascitem a celkové
přežívání pacientů.
Do studie bylo zařazeno celkem 258
nemocných s ascitem, z toho u 129 se
ascites vytvořil v důsledku ovariálního karcinomu a u 129 v důsledku non-ovarialního
karcinomu. Nejčastějšími malignitami ve sku-
tabulka 1 K
linické výsledky studie IP-REM-AC-01
Přežití bez punkce ascitu
Punkce ascitu + catumaxomab
(n = 170)
Medián přežití bez punkce
95% CI pro medián
Punkce ascitu
(n = 88)
44 dnů
11 dnů
(31–49 dnů)
(9–16 dnů)
Hodnota p
< 0,0001
Relativní riziko (HR)
0,31
95% CI pro HR
(0,228–0,423)
Vysvětlivky
CI – interval spolehlivosti
tabulka 2 K
linické výsledky studie IP-REM-AC-01
Doba do první potřeby punkce ascitu
Medián doby do punkce ascitu
95% CI pro medián (dny)
Hodnota p
Relativní riziko (HR)
95% CI pro HR
Punkce ascitu + catumaxomab
(n = 170)
Punkce ascitu
(n = 88)
77 dnů
13 dnů
(62–104 dnů)
(9–17 dnů)
< 0,0001
0,169
(0,114–0,251)
Vysvětlivky
CI – interval spolehlivosti
7
nové liečivá/nové indikácie ❙
tabulka 3 N
ežádoucí účinky léčby catumaxomabem
Počet pacientů (%)
Všechny stupně
Stupeň ≥ 3
Horečka
95 (60,5 %)
9 (5,75 %)
Bolesti břicha
67 (42,75 %)
15 (9,65 %)
Nauzea
52 (33,1 %)
5 (3,25 %)
Zvracení
43 (27,45 %)
11 (7,05 %)
Lymfopenie
22 (14,5 %)
7 (4,55 %)
Zvýšení C-reaktivního proteinu
23 (14,65 %)
11 (7,05 %)
Třesavka
21 (13,45 %)
2 (1,35 %)
Vzestup gama-glutamyltransferázy
18 (11,55 %)
9 (5,75 %)
Slabost
17 (10,85 %)
5 (3,25 %)
Průjem
16 (10,25 %)
3 (1,95 %)
Leukocytóza
16 (10,15 %)
2 (1,35 %)
Tachykardie
15 (9,65 %)
1 (0,65 %)
Anorexie
14 (8,95 %)
5 (3,25 %)
Vzestup alkalické fosfatázy
14 (8,95 %)
4 (2,55 %)
Anemie
14 (8,95 %)
2 (1,35 %)
Hypotenze
13 (8,35 %)
3 (1,95 %)
Vzestup aspartátaminotransferázy
12 (7,65 %)
4 (2,55 %)
Ileus
10 (6,45 %)
5 (3,25 %)
pině pacientů s non-ovariálním karcinomem
byly karcinom žaludku (n = 66; 51 %), karcinom prsu (n = 13; 10 %), pankreatu (n = 6;
5 %), kolorektální karcinom (n = 8,6 %)
a endometriální karcinom (n = 6,5 %).
Pacienti museli mít prokázané EpCAM-pozitivní buňky v ascitu, výkonnostní stav
podle Karnofského ≥ 60, předpokládanou
dobu přežití více než 8 týdnů, obsah ascitu
více než 1 litr dle CT vyšetření a nemohli být
současně léčeni jinou protinádorovou léčbou. Pacientům léčeným catumaxomabem
bylo po drenáži ascitu podáno 500 ml fy­
ziologického roztoku intraperitoneálně za
účelem dobré distribuce následně aplikovaného catumaxomabu. Catumaxomab byl
podáván v šestihodinové intraperitoneální
infuzi v eskalované dávce 10, 20, 50
a 150 µg ve dnech 0, 3, 7 a 10. Punkce
ascitu byla u pacientů prováděna v případě,
že objem ascitu dle CT vyšetření byl více
než 1 litr, nebo jestliže měl pacient symptomy ascitu.
Pacienti léčení catumaxomabem měli
delší PFS (s ovariálním karcinomem 52 vs.
11 dní a s non-ovariálním karcinomem 37 vs.
11 dní, p < 0,0001). Stejného výsledku bylo
dosaženo ve společné analýze (46 vs.
11 dní) (tabulka 1). Medián času do další
punkce u pacientů léčených catumaxomabem byl 77 dní ve srovnání se 13 dny
ve skupině pacientů léčených pouze punkcí
8
ascitu (tabulka 2). Ve společné analýze
nebyl nalezen rozdíl v parametru celkového
přežívání (72 dnů u pacientů léčených catumaxomabem vs. 68 dnů u pacientů se samotnou paracentézou; p = 0,0846). Je však
nutné připomenout, že parametr celkového přežívání byl sledován sekundárně
a studie nebyla navržena s dostatečnou sílou, aby v něm prokázala rozdíl. Subanalýza
pacientů prokázala lepší celkové přežívání
ve skupině pacientů s karcinomem žaludku
(71 vs. 44 dnů; p = 0,0313). Vysvětlením by
mohl být menší počet chemoterapeutických režimů u pacientů s karcinomem žaludku než například u pacientek s ovariálním karcinomem. Větší počet předchozích
chemoterapií může snížit imunitní odpověď
organismu po podání catumaxomabu.
V závěru studie hodnotí autoři přínos
léčby catumaxomabem u pacientů s maligním ascitem jako klinicky relevantní.11
Bezpečnost a snášenlivost
Toxicita pozorovaná ve studii byla očekávána. Hlavními nežádoucími účinky byly
příznaky způsobené syndromem SIRS (syndrom systémové zánětlivé odpovědi). Patřily
k nim hlavně horečka (60,5 %), bolesti
břicha (42,7 %), nauzea (33,1 %), zvracení
(27,4 %) a třesavka (13,4 %) (tabulka 3).
Ileus byl pozorován u 6,4 % pacientů léčených catumaxomabem. Během studie bylo
zaznamenáno 62 úmrtí, žádné z nich však
nebylo dáváno do souvislosti se studiovou
medikací.
Dávkování a způsob podání
Catumaxomab se podává cestou intraperitoneálního katetru, který se používá
k drenáži ascitu a zavádí se pod kontrolou
ultrazvuku. Doporučuje se, aby katetr zůstal zaveden v dutině břišní po celou dobu
léčby. Lze jej vyjmout den po poslední infuzi. Před každým podáním catumaxomabu
se odpustí ascites a následně se podá infuze 500 ml fyziologického roztoku do dutiny
břišní, aby se podpořila dobrá distribuce
léčiva. Catumaxomab se poté podává intraperitoneálně po dobu 6 hodin systémem
infuzní pumpy v eskalující dávce 10 µg
v den 0, a dále v dávkách 20 µg v den 3,
50 µg v den 7 a 150 µg v den 10.
Závěr
Maligní ascites provází mnohé solidní
nádory v době diseminace. Výrazně zhoršuje
kvalitu života pacientů. Proto je v posledních letech vyvíjena snaha o zlepšení možností jeho léčby. K dosud zkoušeným léčebným postupům patří intraperitoneální
aplikace interferonu-α, TNF-α, inhibitory
matrixových metaloproteináz, nepatologická infekční agens a inhibitory epiteliálního
růstového faktoru.12–15 Žádný nich však nepřinesl zlepšení. Jedinou léčebnou možností zatím byla paracentéza. Studie Heisse je
jedinou randomizovanou prospektivní klinickou studií u pacientů s maligním ascitem, která prokázala přínos v léčbě maligního ascitu ve smyslu prodloužení přežívání
bez nutnosti punkce ascitu a prodloužení
intervalů mezi punkcemi. Catumaxomab je
schválen k léčbě maligního ascitu u pacientů s EpCAM-pozitivními karcinomy, u nichž
standardní terapie není k dispozici nebo již
není dále použitelná. Při jeho indikaci je
však potřeba zvažovat prognózu pacienta,
jeho celkový stav, nežádoucí účinky léčby
a její finanční náročnost.
V současné době probíhají klinické studie s intermitentním podáváním catumaxomabu při podávání chemoterapie u pacientů s maligním ascitem.
www.farmakoterapia.sk
❙ nové liečivá/nové indikácie
Literatura
1A
yantunde AA, Parsons S. Pattern and prognostic factors in
patients with malignant ascites: a retrospective study. Ann
Oncol 2007;18:945–9.
2 Garrison RN, Kaelin LD, Galloway RH, et al. Malignant ascites.
Clinical and experimental observations. Ann Surg 1986;203:
644–51.
3 Becker G, Galandi D, Blum HE. Malignant ascites: systematic
review and guideline for treatment. Eur J Cancer 2006;42:589–97.
4 Ruf P, Gires O, Fellinger K, et al. Characterisation of the new
EpCAM-specific antibody HO-3: Implications for trifunctional
antibody immunotherapy of cancer. Br J Cancer 2007;97:315–21.
5 Schmidt M, Hasenclever D, Schaeffer M, et al. Prognostic
effect of epithelial cell adhesion molecule overexpression in
untreated node-negative breast cancer. Clin Cancer Res
2008;14(18):5849–55.
6 Litvinov SV, Balzar M, Winter MJ, et al. Epithelial cell adhesion
molecule (EpCAM) modulates cell-cell interactions mediated
by classic cadherins. J Clin Biol 1997;139:1337–48.
7W
ent PT, Lugli A, Meier S, et al. Frequent EpCAM protein
expression in human carcinomas. Hum Pathol 2004;35:122–8.
8 Zeidler R, Mysliwietz J, Csánady M, et al. The Fc-region of
a new class of intact bispecific antibody mediates activation
of accessory cells and NK cells and induces direct phagocytosis
of tumour cells. Br J Cancer 2000;83:261–6.
9 Heiss MM, Strohlein MA, Jager M, et al. Immunotherapy of
malignant ascites with trifunctional antibodies. Int J Cancer
2005;117:435–44.
10 Burges A, Wimberger P, Kumper C, et al. Effective relief of
malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer by
a trifunctional anti EpCAM x anti-CD3 antibody: A phaseI/II
study. Clin Cancer Res 2007;13:3899–905.
11 Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, et al. The trifunctional
antibody catumaxomab for the treatment of malignant
ascites due to epitelial cancer: Resultes of a prospective
randomised phase II/III trial. Int J Cancer 2010;127(9):2209–21.
12 Sartori S, Nielsen I, Tassinari D, et al. Evaluation of
a standardized protocol of intracavitary recombinant
interferon alpha-2b in the palliative treatment of malignant
peritoneal effusions. A prospective pilot study. Oncology
2001;61:192–6.
13 Hirte HW, Miller D, Tonkin K, et al. A randomized trial of
paracentesis plus intraperitoneal tumor necrosis factor-alpha
versus paracentesis alone in patients with symptomatic ascites
from recurrent ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1997;64:80–7.
14 Hirte HW, Miller D, Tonkin K, et al. A randomized trial of
paracentesis plus intraperitoneal tumor necrosis factor-alpha
versus paracentesis alone in patients with symptomatic ascites
from recurrent ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1997;
64:80–7.
15 Hamilton CA, Maxwell GL, Chernofsky MR, et al.
Intraperitoneal bevacizumab for the palliation of malignant
ascites in refractory ovarian cancer. Gynecol Oncol 2008;
111:530–2.
❙ klinické štúdie
Ruxolitinib verzus najlepšia liečba pri
myelofibróze
Možnosti liečby myelofibrózy sú stále veľmi obmedzené. Veľké
nádeje sa však kladú do inhibítorov Janus kinázy. Okrem tofacitinibu ide o ruxolitinib, ktorého účinnosť sa aktuálne porovnávala
oproti najlepšej existujúcej možnej liečba. Na štúdii sa zúčastnilo
219 osôb v strednom až vysokom riziku, pričom primárne sledovaným ukazovateľom bolo dosiahnutie najmenej 35% zníženia
objemu sleziny v 24. a 48. týždni štúdie. V 48. týždni dosiahlo
primárny sledovaný ukazovateľ celkovo 28 % pacientov v aktívne
liečenej skupine vs. žiadny pacient v skupine kontrolnej (p <
0,001); v 24. týždni šlo o 32 % vs. 0 % (p < 0,001). Na konci
48. týždňa sa priemerná dĺžka sleziny hodnotená palpačne znížila
o 56 % pri ruxolitinibe vs. iba o 4 % pri užití najlepšej možnej
liečby. Medián trvania odpovede ruxolitinibu sa nedosiahol; pri
12-mesačnom sledovaní malo stále zjavnú klinickú odpoveď 80 %
osôb. Pri aplikácii ruxolitinibu bola zrejmá tiež zlepšená celková
kvalita života a výrazný pokles symptómov sprevádzajúcich myelofibrózu. Najčastejšie pozorovanými hematologickými abnormitami
3. alebo vyššieho stupňa v oboch skupinách boli trombocytopénia
a anémia.
Rituximab v liečbe primárne gastrického
B-lymfómu
Primárny žalúdočný difúzny veľkobunkový B-lymfóm
(PG-DLBCL) je pomerne často sa vyskytujúci podtyp extranodálneho non-Hodgkinovho lymfómu. Optimálna liečebná
stratégia v súčasnej ére rituximabu sa teraz hodnotila v rámci
retrospektívnej multicentrickej analýzy 95 chorých, z ktorých
58 malo lokalizované ochorenie. 3-ročné prežitie bez progresie sa dosiahlo u 91 % a celkové prežitie rovnako u 91 %
chorých pri celkovo šiestich cykloch liečby rituximabom plus
CHOP (R-CHOP; CHOP – cyklofosfamid + doxorubicín + vinkristín + prednizón); pri užití R-CHOP v 3 až 4 cykloch v kombinácii s rádioterapiou šlo o 92 %, respektíve 95 %. U 47
osôb s pokročilým ochorením bez ohľadu na konkomitantne
podanú rádioterapiu šlo o 43 % a 64 %. Multivariačná analýza označila ako nezávislý prediktor prežitia popri pokročilosti ochorenia taktiež zvýšenú sérovú hodnotu laktátdehydrogenázy.
Literatúra
Tanaka T, Shimada K, Yamamoto K, et al. Retrospective analysis of primary gastric diffuse
large B cell lymphoma in the rituximab era: a multicenter study of 95 patients in Japan. Ann
Hematol 2012;91:383−90.
Literatúra
Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy
for myelofibrosis. N Engl J Med 2012;366:787−98.
2012;2(1):1–68
9