Chronické Ph negativní myeloproliferativní neoplázie

Chronické Ph negativní
myeloproliferativní neoplázie (CMPN)
Polycytemia
vera
Esenciální
trombocytémie
Primární
myelofibróza
R. Kralowicz OHD 2007
Ph- chronické myeloproliferativní
neoplázie: Ph- MPN
BCR/ABL
 Chronická myeloidní leukémie
BCR/ABL
 Polycytemia vera
 Esenciální trombocytémie
 Idiopatická myelofibróza
Baxter a kol., Lancet, Marec 2005
James a kol., Nature, Apríl 2005
Levine a kol., Cancer Cell, Apríl 2005
Kralovics a kol., N Engl J Med, Apríl 2005
Zhao a kol., J Biol Chem., Jún 2005
JAK2 V617F
Mutace V617F v JAK2 tyrozinové kináze
Vznik tyrozinové kinázy s
konstitutivní aktivitou (gain
of function)
Epo, trombopoetin
IL –3, GM-CSF
 Proliferační výhoda
 Proliferace
 Diferenciace

P JAK2
P
P
 Apoptóza
P

 Hypersenzitivita na cytokíny
JAK2 P
P
P
STATs
P
STATs
protein
STATs
P
STATs
mRNA
P
P
Buněčné jádro
P
P
INCIDENCE JAK2 – V617F u Ph- MPN
Mutace calreticulinu (CALR) u Ph- MPN
Somatické inserce nebo delece v exonu 9
calretikulinu (CALR) se vyskytují:
1. U 67% nemocných s ET
2. U 88% nemocných s PMF
CALR mutace se nevyskytují u nemocných
s PV!!!
T. Klampfl et al: N Engl J Med 2013; 369:2379-2390, 12, 19, 2013
Mutace řídící fenotyp Ph- MPN
(Vanucchi)
1.
Mutace JAK2 V617F a exon 12; MPL W515 a
CALR
2. Nemocní s PMF a mutací CALR mají delší OS
než nemocní s JAK2 mutací (21,4 x 11 roků)
3. Nejhorší prognózu mají triple negativní nemocní
(bez MPL, JAK2 a CALR) - 8,2 roků a nemocní s
PMF a MPL mutací
Definice pravé polycytemie

Chronická klonální myeloproliferativní neoplázie
(CMPN) s excesivní a na cytokínech nezávislou
myeloproliferací

Zvýšení objemu cirkulující erytromasy a různě
vyjádřené zmnožení trombocytů a granulocytů
Epidemiologie PV

Incidence 1,0/100.000 obyvatel/rok

Incidence i prevalence ↑ lineárně s věkem

Medián 60 let (40-70 let)
Etiopatogeneze PV

Získaná mutace v hemopoetickém progenitoru

Selektivní expanze a snížená apoptóza
prekurzorů všech myeloidních řad

Potlačení normální polyklonální hematopoesy

In vitro růst erytroidních kolonií bez přítomnosti
EPO, mutace JAK2 V617F aktivuje EPOr
Symptomatologie PV

2/3 asymptomatičtí

Bolesti hlavy, závratě, TIA CNS, svědění kůže zvláště po koupeli, dna

TEN u 1/3 (IM, CMP, HŽT, EP, Budd-Chiariho
syndrom), 1/4 má krvácivé komplikace

Riziko TEN a krvácení ↑ při chirurgických
zákrocích
Anamnéza PV
Trombózy a krvácení
Diagnóza
10 r
20 r
Myelofibróza a leukemie
Diagnóza
10 r
20 r
Nekrotické změny na DKK při poruše prokrvení u PV
Symptomy 1179 nemocných s MPN
ET, essential thrombocythemia; MMM, myeloid metaplasia
Mesa RA, et al. Cancer. 2007;109(1):6876.
Snížená kvalita života (1433 nemoc. s MPN)
Prevalence
P < .001
100%
Tíže
80%
P < .001
5
60%
4
40%
3
20%
2
0%
ET
(N=594)
PV
(N=538)
MF
(N=293)
1
0
ET
(N=594)
Emanuel RM, et. al. J Clin Oncol. 2012;30(33):4098-4103.
PV
(N=538)
MF
(N=293)
Revidovaná WHO dg. kritéria PV 2014/2008

Hb >165 g/l (>185) M; >160 g/l (>165) Ž potvrzený
v 2-měsíčním intervalu (WHO)
nebo:
Hk >0,49 (>0,52) M; >0,48 Ž (British Committee for Standard in
Haematology (BCSH)

JAK2V617F nebo mutace JAK2 v exonu 12,
MPL mutace. (U PV není mutace CALR!)

Histologie KD – shoda?! dg. u PV 76%, ET 33%, PMF
64% (prefibrotická PMF 51%)!
Madelung AB et al.: Am.J.Hemat. 2013;88(12) 1012-1016,
Barosi G.
Revidovaná WHO dg. kritéria PV 2008/2014
Dg. okultní (latentní, pre-PV, časné PV)? s rizikem
fatálních trombotických komplikací, transformace do
AL, progrese MF?
Klinicky vedle histologie ↑Le, ↓Hb, ↑ Tr, ↑ LDH,
CD34+, splenomegalie, MF I. st.
ale 49% chybných dg.!!!
Madelung AB et al.: Am.J.Hemat. 2013;88(12) 1012-1016,
Barosi G. Estoril 2014
↑
Revidovaná WHO dg. kritéria PV
2008/2014

Při hraničních hodnotách Hb nebo Hk v rámci
diferenciální diagnostiky relativní x absolutní
polycytemie – vyšetření - objemu cirkulující
erytromasy

Diferenciální diagnostika primární x sekundární
erytrocytózy:
Podrobná anamnéza, interní vyšetření včetně saturace
arteriální krve kyslíkem, ESP, genetika, histologie KD,
tkáňové kultury …
Průběh PV

Mnohaletá naděje na přežití
Stádia:
1. Pletorické - proliferativní
2. Vyčerpaná fáze - progrese splenomegalie nebo
postpolycytemická MF
3. Vznik MDS nebo transformace do AL


Komplikace - IM (7,3%), CMP (8,8%), TEN (5,2%)
 Velké krvácení, většinou do GIT, nebývá u PV časté
Přežívání nemocných s PV
100
Procento
80
60
P =.104
40
Pozorovaní
Očekávané
20
Počet v riziku
973
0
0
5
Tefferi A, et al. Leukemia. 2013;27(9):1874-1881.
491
10
Roky
229
84
15
20
OS je u PV signifikantně kratší ve
srovnání s normální populací
PV
PMF
PMF, primární myelofibróza
Tefferi A, et al. Blood. 2014 July18. [Epub ahead of print]
Nejčastější příčiny úmrtí u PV
1.
2.
3.
4.
Trombóza
10-40%
Krvácení
1-9%
Transformace do MF nebo AL 10-17%
Sekundární malignita
5-20%
Rizikové faktory trombózy u PV:
1.
2.
3.
4.
Věk ≥67 roků ………………….. 5 bodů
Věk 57 - 66 roků ………………. 2 body
Leukocyty ≥ 15x109/l …………. 1 bod
Žilní trombóza v anamnéze …… 1 bod
Nízké riziko 0 b, střední riziko 1-2 b, vysoké riziko ≥ 3
(Tefferi A, et al. Leukemia. 2013;27(9):1874-1881.)
Budd-Chiari syndrom a PV

Budd – Chiari sy - relativně častá komplikace PV

Vysoce riziková kombinace PV, trombofilní
mutace a hormonální antikoncepce

TIPS – přechodně efektivní léčba B-Ch sy

Léčebnou metodou B-Ch sy je transplantace
jater ve stádiu jejich selhání
Koho léčit?
„Primum non nocere“
Riziko trombóz a krvácení
Zhoršení kvality života
Myelosuprese
MDS/AML; úzkost
Nežádoucí účinky
QoL, quality of life; MDS, myelodysplastic syndrome; AML, acute myeloid
leukemia
Cíle léčby
„Primum non nocere“
•Stabilizace KO
•Prevence TEN
•Prevence krvácení
•Léčit komplikace (trombóza a krvácení)
•Odstranění nebo zmírnění příznaků provázejících MPN
•Prevence progrese do myelofibrózy (MF) nebo AL
•Redukce nebo eliminace JAK2 mutantního klonu
•“Vyléčení” choroby (ASCT?!)
•Zvládat rizikové situace (např. těhotenství, operace)
Současná stratifikace dle rizika
u nemocných s PV a ET
 Věk >60 roků
 Předchozí trombóza
Nízké riziko
Vysoké riziko
žádný faktor
≥ 1 faktor
Bez cytoredukční
léčby
Cytoredukční
léčba
Léčba PV
•
Limitované množství konvenčních léků. Jsou
účinné a dobře tolerované většinou nemocných
•
Roli INF vymezí probíhající klinické studie
•
Pro alternativní léčbu by měli být vybráni
nemocní, kteří jsou rezistentní/refrakterní
nebo netolerují nejlepší dostupnou léčbu
•
JAK inhibitory jsou slibnou léčebnou
modalitou pro vybrané kategorie
nemocných
Pegylovaný interferon-alfa-2a je schopen
u nemocných s PV navodit mol. remisi
P < 0.001
Kiladjian JJ, et al. Blood. 2008;112(8):3065-3072.
Léčebná doporučení u PV
„Primum non nocere“
1. linie:
Venepunkce k udržení Hkt <0.45
Aspirin 100 mg/den pokud není kontraindikován
Cytoredukci zvažovat při:
Špatné toleranci venepunkcí
Symptomatické nebo progredující splenomegalii
Jiných projevech progrese nemoci (např. noční pocení,
hubnutí), trombocytóza
Volba cytoredukčních léků (pokud jsou indikovány):
<40 roků: 1. linie interferon, 2. linie anagrelid
40-75 roků: 1. linie HU, 2. linie anagrelid
>75 roků: 1. linie HU 2. linie intermitentní
nízké dávky busulfanu nebo 32P
McMullin MF, et al. Br J Haematol. 2005;130(2):174-195.
Vztah mezi Hk a počtem
vaso-okluzivních příhod
8
Vaso – okluzivní příhody
a pacienta/10 roků
7
6
5
4
3
2
1
0
0.40-0.44
0.45-0.49
0.50-0.54
0.55-0.59
>0.60
U pacientů s primárně proliferativní polycytemií
Adapted from Pearson T, et al. Br J Haematol. 1981;49(1):123-127
OS bez trombotické komplikací
Landolfi R, et al. N Engl J Med. 2004;350(2):114-124.
Rezistence na HU u PV:
negativně ovlivňuje OS a progresi!
OS
•
•
Transformace do PPV-MF a leukemie
Rezistence a intolerance hydroxyurey se vyskytuje
u 11% až 13% nemocných
Rezistence na hydroxyureu 5.6 x zvyšuje riziko úmrtí a
6.8 x zvyšuje riziko transformace
Alvarez-Larrán A, et al. Blood. 2012;119(6):1363-1369.
Dosažení KR u PV na léčbě HU
Nejméně 12 týdnů trvání!
A) Vymizení projevů choroby (bez hmatné hepatosplenomegalie), zlepšení projevů choroby (o ≥10 bodů)
v MPN-SAF TSS - únava, ztráta koncentrace, nechutenství,
inaktivita, noční pocení, svědění, bolesti kostí, abdominální
diskomfort, váhový úbytek, teplota (skóre 0 – 10 pro každý
parametr)
B) Remise v KO: Hk<0,45 bez flebotomií, Tr<400 x109/l, Le<10
x109l
C) Bez progrese choroby a krvácivých či trombotických
komplikací
D) Remise v KD – věku odpovídající normocelularita bez
trilineární hyperplázie, retikulinová fibróza ≤ 1. stupně
Barosi G, et al. Blood. 2013;121(23):4778- 4781
PR, NR a PD PV na léčbě HU
Parciální remise (PR):
A. - C. jako u KR, ale:
D. Bez dosažení remise v KD – persistence trilineární
hyperplasie
Žádná odpověď (NR):
Jakákoliv odpověď, která nenaplňuje kritéria PR
Progrese choroby (PD):
Transformace do post-PV myelofibrózy, MDS nebo AML
Barosi G, et al. Blood. 2013;121(23):4778- 4781
Nové léky u PV
• HDAC (Histone
deacetylase
inhibitors)
• JAK inhibitory
•
Pro koho?
 VORINOSTAT a RUXOLITINIB
 inhibují signální dráhy JAK2
(jak wild type [WT], tak mutovaný
V617F JAK2) Pacritinib, Momelotinib
 pro nemocné s pokročilou fází
PV rezistentní/refrakterní na HU
Fáze II studie s Ruxolitinibem
u nemocných s pokročilou PV
•
Hematokrit <45% bez venepunkcí 97%
nemocných ve 24. týdnu
•
44% resp. 63% „dosáhlo nehmatnou slezinu“
24. a 144. týden.
Délka OS přímo koreluje s redukcí sleziny
po 24 týdnech!
Riziko úmrtí se zvyšuje o 9% při každém
zvětšení sleziny o 5 dl ve srovnání s dg!
Trombopenie a anémie byly nejčastějšími AE
Trombopenii 3. st. nebo anémii 3. st. mělo po
9% nemocných (3% nemocných měli obojí) a
všichni byli léčitelní modifikací dávky
Verstovsek S, et al. Cancer. 2014;120(4):513-520.
COntrolled MyeloFibrosis Study With ORal
JAK Inhibitor Treatment (COMFORT I)
•
Ruxolitinib 30 mg/den – medián dávky se
v průběhu léčby neměnil
•
Ruxolitinib byl obecně dobře tolerován.
Nejčastější komplikace:
–
45,9 % trombopenie
–
43,8% anémie
-
9.2% astenie
•
52,7 mělo AE – slabost 29%; průjem 28%,
krvácení 21,2%; závratě 18,1;
bolesti hlavy 16,6%; otoky končetin
21,3; dyspnoe 19,2%, vývoj AML
0,0121%, infekce ve 2 letech 50%
= imunitní dysfunkce
Fáze II studie s Ruxolitinibem u
nemocných s pokročilou PV
• Hematokrit <45% bez venepunkcí 97% nemocných ve 24. týdnu
• U nemocných s primárně palpačně zvětšenou slezinou
44% resp 63% dosáhlo „nehmatnou“ slezinu 24. a 144.
týden
• Trombocytopenie a anémie byly nejčastějšími nežádoucími
komplikacemi.Trombocytopenii stupně 3 nebo anémii
3.stupně mělo po 9% nemocných (3% nemocných měli
obojí) a všichni byli léčitelní modifikací dávky
Verstovsek S, et al. Cancer. 2014;120(4):513520.
Redukce projevů PV na léčbě ruxolitinibem
Verstovsek S, et al. Cancer. 2014;120(4):513-520.
Diferenciální diagnóza

Chybná diagnóza PV – častá

Odlišení PV od ostatních erytrocytóz – mutace
JAK2V617F nebo v exonu 12, nikdy není přítomna mutace
CALR!

U mladých osob – primární vrozené familiární erytrocytózy

Při pozitivitě JAK2V617F vyloučit ostatní CMPN ET, PMF i
Ph+ CML
Esenciální trombocytémie
Definice:

Klonální neoplázie, charakterizovaná trvalým
zmnožením trombocytů v periferní krvi (≥450x109/l)

Časté trombotické nebo krvácivé komplikace
Epidemiologie

Incidence 1/100.000 obyvatel/rok

Především střední a vyšší věk, nejčastěji osoby
mezi 50-70 roky, medián 60 let

Muži : ženy = 1 : 1, s výjimkou mladších žen,
které bývají postiženy mírně častěji než muži
Symptomatologie

½ asymptomatických

2/3 TEN (IM, CMP, HŽT) a/nebo - erytromelalgie a
mikrovaskulární ischemie prstů s gangrénami

Mikrovaskulární ischemie - bolesti hlavy, vertigo,
trombóza horní končetiny nebo opakované potraty

1/3 – krvácení pro funkční poruchy tr. nebo získanou
von Willebrandovu chorobu (tr ≥ 1500x109/l)
Diagnostická kritéria ET
1.
2.
3.
4.
5.
Trvale (≥ 3 měsíce) počty trombocytů >450x109/l
Zvýšená proliferace zvětšených zralých
megakaryocytů
Nález nesplňuje kritéria jiných MPN (PMF) či
MDS (5q-)
Mutace JAK2 V617F nebo exonu 12, CALR
mutace u 67% JAK2 negat. nemocných s ET
V případě negativity nutno vyloučit reaktivní
trombocytémii
Cíle léčby u ET

Minimalizovat riziko TEN, krvácení a transformace
do PMF

Léčit komplikace a zvládat rizikové situace
(gravidita, operace)

Nízké dávky antiagregační léčby (ASA 100
mg/den), velká opatrnost u nemocných s tr
>1000x109/l

Antiagregační léčba u gravidních žen s ET
Doporučení pro léčbu ET
1. Ukončit kouření!
Diagnóza ET
Anamnéza/existence
trombózy nebo významné
hemoragické komplikace
nebo ↑ věk
Cytoredukční léčba:
Hydroxyurea jako 1.
volba (pečlivě zvážit u
osob <40 let), IFN nebo
anagrelid jako 2. linie
Negativní trombotická
anamnéza, bezpříznakové
onemocnění, Tr<1500x109/l
a věk <60 roků
Bez cytoredukční léčby;
přehodnocení v případě
komplikací. Nejasný přínos
ASA u nemocných s nízkým
rizikem.
Nemocní s ET mají prakticky normální délku
přežívání
a nemocní s PV dobré přežívání
Průběh ET

Relativně benigní nádorové onemocnění
s mnohaletou nadějí na přežití

Hlavní příčiny morbidity a mortality - trombóza a
krvácení

Vzácná transformace do jiné CMPN

Mimořádně vzácná transformace do AL
Primární myelofibróza (PMF)
Definice – chronická klonální myeloproliferativní
neoplázie.
Mutace multipotentní hemopoetické buňky
Proliferace progenitorů megakaryocytů a granulocytů
v kostní dřeni - v plně rozvinutém stádiu přítomnost
dřeňové fibrózy, extramedulární hematopoesy a
erytroleukoemoidního KO
Epidemiologie PMF

Incidence 0,5-1,0/100.000/rok
 Poměr mužů a žen = 1 : 1
 Nemoc středního a vyššího věku, vzácně 50
let, medián 65 let
Etiopatogeneze PMF

60% mutace JAK2 V617F, 10% mutace MPL genu
také kódujícího TPOr , somatické inserce nebo
delece v exonu 9 calretikulinu (CALR) se vyskytují u
88% nemocných s PMF
Konstitutivní mobilizace CD34+ tvoří 24x více
megakaryocytů než u zdravých osob
 Zmnožení retikulinových vláken a kolagenních svazků
 Fibroblastická proliferace je reakcí na uvolněné
cytokiny a EMH není efektivní součástí krvetvorby

Symptomatologie PMF





Diagnóza u ¼ náhodně
Únavnost, slabost, dušnost, zvýšené teploty, váhový
úbytek, noční poty
Splenomegalie (1/3 extrémní s bolestí pod LOŽ),
průjmy, malabsorpce, kachektizace
Anémie, počáteční leukocytóza a trombocytémie
Následně pancytopenie, ↑ sleziny, portální
hypertenze, ↑ jater
Diagnostická kritéria PMF
Velká kritéria:
 Megakaryocytární proliferace s atypiemi,
retikulinová a/nebo kolagenní fibróza
 Vyloučeny ostatní Ph- CMPN, CML, MDS
 Přítomnost JAK2 nebo MPL; u PMF bez mutace
JAK2 nebo MPL CALR mutace u 88% s PMF
 V případě negativity nutno vyloučit sekundární
fibrózu kostní dřeně
Diagnostická kritéria PMF
Malá kritéria:
 Leukoerytroblastóza
 Zvýšená LDH
 Anémie
 Hmatná splenomegalie
Znaky primární myelofibrózy
Diferenciální diagnóza PMF

Vyloučit CML, Ph negativní CMPN a reaktivní
fibrózu (nádory, systémové mastocytózy, HIV, TBC,
angioimunoblastické lymfadenopatie, systémové
choroby atd.)

U 15% PV postpolycytemická MF

Pancytopenie a poruchy buněčné maturace i u MDS

V dif. dg. může pomoci nález poikilocytů, výrazné
splenomegalie a dřeňové fibrózy, kterými se PMF
liší od MDS
Cíl léčby u PMF
Prodloužení OS a, pokud je to možné,
i vyléčení, které ale může být v současnosti
dosaženo jen alogenní transplantací
krvetvorných buněk
Paliace má být orientována na kvalitu života,
která je hlavním cílem této léčby (anémie,
významná splenomegalie a konstituční
příznaky)
Doporučení pro
léčbu PMF
věk pod 60 – 65 let
výběr pacientů pro Allo-SCT
transplantaci
Dynamický prognostický model pro
predikci přežití u nemocných s PMF
Doporučení pro léčbu PMF
anemie/trombocytopenie
Kortikosteroidy, Danazol
Erytropoetin
Thalidomid / Lenalidomid
Pomalidomid / splenektomie
Myeloproliferace / Progresivní
splenomegalie
akcelerace / blastická fáze
Chemoterapie, Allo SCT
Hydroxyurea,
Interferon
Melfalan, Busulfan
Splenektomie
COntrolled MyeloFibrosis Study With ORal
JAK Inhibitor Treatment (COMFORT III):
další nálezy
•
Podíl tromboembolických komplikací byl v ruxolitinibové
skupině nižší (1: 6 trombózám v rameni BAT)
•
Ruxolitinib byl obecně dobře tolerován
–
85% nemocných je stále na léčbě ruxolitinibem
v mediánu sledování 81 týdnů
–
•
Většina AE byla stupně 1/2 a jen u několika
nemocných se vyvinuly cytopenie stupně 3/4
Bezpečnost ruxolitinibového profilu je konzistentní i u
nemocných ve fázi III COMFORT studies1,2 s ruxo u MF
1. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807. 2. Harrison CH, et al. N Engl J Med.
2012;366(9):787-798.
COntrolled MyeloFibrosis Study With ORal
JAK Inhibitor Treatment (COMFORT II)
•
Ruxolitinib 30 mg/den – dobře tolerován,
37% zůstává na léčbě 3,5 r
•
Ruxolitinib x BAT:
–
redukce velikosti sleziny u většiny nemoc. po Ruxo
–
pokles aktivity JAK2 ve fibrotické dřeni delší OS
po Ruxolitinibu
_
42% snížení mortality s Ruxolitinibem x BAT
_
21% snížení dřeňové fibrózy
_
39% zhoršení dřeňové fibrózy (22/57 nemoc)
COntrolled MyeloFibrosis Study With ORal
JAK Inhibitor Treatment (COMFORT III)
Primární odpověď 32. týden
Primární cíl
Jednotlivé složky
primárního cíle
P<.0001
OR, 28.64
(95% CI, 4.501206)
•
77% pac.
randomizováno pro
dosažení primárního
cíle
Procento nemoc., kteří na ruxolitinibu
dosáhli nejméně 1 cíl
Vannucchi A, et al. Haematologica. 2014;99(Suppl): Abstract LB2436.
Zlepšení klinických příznaků ve 32 týdnech
% nemocných s ≥50% zlepšením MPN-SAF symptom skóre týden 32a
n=
74
74
81
MPN-SAF
Celkové
skóre
80
Cytokiny:
Únavnost,
svědění,
bolesti svalů,
noční poty,
pocení po
probuzení
MPN-SAF, Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form
a
In patients with scores at both baseline and week 32
71
80
63
71
Hyperviskozita Splenomegalie
Bolesti hlavy,
závratě,
zarudnutí kůže,
problémy vízu,
zvonění v uších,
problémy s
koncentrací
necitlivost/brnění
rukou a nohou
Plnost/časný
pocit plnosti,
abdominální
dyskomfort
Vannucchi A, et al. Haematologica. 2014;99(Suppl): Abstract LB2436.
Pokles nálože JAK2 během léčby
ruxolitinibem
–8
Percent Change From Baseline
in JAK2 V617F Allele Burden (mean ±
SEM)
Verstovsek S, et al. Cancer. 2014;120(4):513-520.
25
n=30
n=28
0
n=23
–14
–25
–22
–50
48
Weeks
96
144
JAK2 mutace (%) Results are relative to 25ng total genomic DNA and are expressed as % of JAK2
V617F. JAK2 V617F% = (Quantity mutant / (quantity mutant + quantity wild type))*100.
COntrolled MyeloFibrosis Study With ORal
JAK Inhibitor Treatment (COMFORT III)
KHR týden 32
P = .0028b
OR, 3.35
(95% CI, 1.438.35)
n = 26
n = 10
• 88.5% nemocných, kteří dosáhli KHR mělo stabilní odpověď i ve 48. týdnu
KHR = Hk bez venepunkcí, Tr ≤400 × 109/l a Le ≤10 × 109/l.
bP
value, odds ratio and 95% CI were calculated using stratified exact Cochran-Mantel-Haenszel test by
adjusting for the WBC/PLT status
(abnormal vs normal) at baseline. WBC/PLT status was defined as abnormal if WBC count was >15 × 109/L, and/or PLT count >600 × 109/L.
Vannucchi A, et al. Haematologica. 2014;99(Suppl): Abstract LB2436.
HDAC inhibitor Givinostat (ITF2357) způsobuje
přímou inhibici aktivity JAK2 V617F buněk
• GVS je cytotoxičtější u JAK2 V617 než JAK2 WT buněčných linií
• Nízká dávka GVS inhibuje proliferaci a erytroidní diferenciaci
primárních MPN buněk
• GVS nepůsobí na JAK2 mRNA hladiny ale zkracuje JAK2
poločas
• Nízká dávka GVS snižuje JAK/STAT signalizaci downregulací JAK2 a p-JAK2 hladin
GVS, givinostat
Guerini V, et al. Leukemia. 2008;22(4):740-747. Amaru Calzada A, et al. Exp Hematol. 2012;40(8):634-645.
Givinostat působí synergicky s HU
•
•
HU synergicky s GVS redukuje proliferaci JAK2 V617Fmutované buněčné linie
Synergismus se objevuje díky aktivaci kaspázy 3 a inhibici
indukce p21CDKN1A
Amaru Calzada A, et al. Exp Hematol. 2013;41(3):253-260.
Primární myelofibróza (PMF):
fenotypické rozdělení
Primárně anemický typ
2. Proliferativní typ
1.

Nejlepší prognózu mají nemocní s mutací CALR,
pak JAK2 a MPL mutací
Význam ASCT u PMF (Kroger)






Stoupá s RIC (BU10Flu; BU16Cy, FluMel)
Indikována u nemocných s MF a nadějí na
OS <5 roků (IM a high risk)
Monitorování MRD – JAK2 mutačního stavu
V mediánu sledování 5 roků přežívá 67% a
8 roků 65% nemocných – příbuzenská SCT
Mortalita u MUD 13% a u MRD 10%
OS v 5ti letech u MUD 56%
Význam ASCT u PMF (Kroger)

Monitorování MRD – JAK2 mutační stav po
ASCT

Nemocní s negativitou JAK2 6 měsíců po ASCT
– malé riziko relapsu

Cord blood transpl. mají OS ve 2 letech 30%!
Kožní projevy akutní GVHD
DĚKUJI ZA POZORNOST
Děkuji za pozornost
Obstrukce žilního systému
u Budd-Chiariho syndromu
Síť
Částečná stenóza
Trombus
Zvětšený
kaudální
lalok
Portální žíla
Véna cava
inferior
Budd-Chiari syndrom
u 26-leté pacientky s PV




Žena, narozena 1977, hormonální antikoncepce
2002: Při preventivní prohlídce zvýšená hodnota
Hb a Le, subj. bez potíží, obj. b.p.n.
Dg. závěr: polycytemia vera, 46XX, neklonální
změny, pozitivita JAK2
Terapie: 2002 - venepunkce, Ibustrin
2003 - terapie INF, zjištěna hepatosplenomegalie
a elevace jaterních testů - Budd-Chiariho sy
(trombóza hepatálních žil + stenoza v. cava inf.)
Klinické projevy Budd-Chiariho sy.
Triáda příznaků:
1. Bolest břicha
2. Hepatomegalie
3. Ascites
Klinické projevy závisejí na:
 Rozsahu a rychlosti uzávěru jaterní žíly
 Žilní kolaterální cirkulaci