Fulltext PDF

www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Přecitlivělost na nesteroidní antiflogistika: od fenotypizace
ke genotypizaci
Natalia Blanca‑Lópeza, Ester Barrionuevob, Inmaculada Andreuc a María G. Cantoa
Účel přehledu
Nesteroidní antiflogistika (NSA) jsou látky, které nejčastěji vyvolávají reakci přecitlivělosti. Na jejím
vzniku se mohou podílet jak imunologické, tak neimunologické mechanismy. Popisujeme různé fenotypy
a analyzujeme genetický podklad přecitlivělosti na NSA.
Nové poznatky
V současné době je popisováno pět hlavních klinických jednotek hypersenzitivních reakcí na NSA.
Tři z nich jsou zprostředkovány nespecifickými imunologickými mechanismy: respirační onemocnění
exacerbované NSA (NSAID‑exacerbated respiratory disease, NERD), kožní onemocnění exacerbované
NSA (NSAID‑exacerbated cutaneous disease, NECD) a kopřivka nebo angioedém navozené NSA
(NSAID‑induced urticaria/angioedema, NIUA). Další dvě klinické jednotky jsou zprostředkovány
specifickými imunologickými mechanismy: kopřivka/angioedém nebo anafylaxe navozené jedním typem
NSA a opožděná hypersenzitivní reakce navozená jedním typem NSA. Klasifikace se stává komplexnější,
vezmeme‑li v úvahu, že v podstatném počtu případů může kromě kůže a dýchacích cest k reakcím
docházet také v jiných orgánech.
Souhrn
Přecitlivělost na NSA představuje složitější děj, pokud jde o počet a typy vyvolaných reakcí a zapojených
mechanismů, než reakce na jiné látky, jako např. β‑laktamová antibiotika. Vzhledem k tomu, že NSA
jsou nejčastější příčinou lékové přecitlivělosti, je snazší získat dostatečný počet případů k provedení
farmakogenetických studií.
Klíčová slova
fenotypy, genotypy, hypersenzitivita na NSA, klinické jednotky, mechanismy
ÚVOD
DEFINICE
Nesteroidní antiflogistika (NSA) jsou látky, které reakce pře‑
citlivělosti vyvolávají nejčastěji 1,2]. Tyto látky náleží k růz‑
ným nepříbuzným chemickým skupinám, jež sdílejí nejen
řadu terapeutických vlastností, ale také nežádoucích účin‑
ků [3]. Po paracetamolu a kyselině acetylsalicylové (ASA)
byla objevena řada dalších látek, které patří k osmi růz‑
ným chemickým skupinám, včetně selektivních a neselek‑
tivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) [3] (tab. 1). Tyto
léky se často podávají pacientům všech věkových skupin
(kromě selektivních inhibitorů COX, jejichž podávání je
zakázáno u dětí). Nežádoucí účinky se tedy mohou obje‑
vit v kterémkoli věku.
Nežádoucí účinky těchto léčiv jsou rozděleny do dvou
hlavních skupin: typu A, které jsou předvídatelné, závislé
na dávce a lze jim v mnoha případech předejít, a typu B, jež
závisejí na individuální odpovědi pacienta. Tento druhý typ
lze těžko předpovědět, vzniká na podkladě různých mecha‑
nismů, často i po podání subterapeutických dávek [4,5••].
Většina NSA má schopnost inhibovat enzymy COX‑1
a COX‑2 [3]. Tato inhibice, zodpovědná za terapeutický úči‑
nek, vede k posunu v metabolismu kyseliny arachidonové,
která je prekursorem leukotrienů a prostaglandinů (obr. 1).
U vnímavých jedinců vyvolávají tyto změny příznaky.
Hypersenzitivní reakce jsou takové, které vznikají v důsled‑
ku uvolnění zánětlivých mediátorů [6] různými mecha‑
nismy, jež mohou vést k podobným klinickým projevům.
Konsensus zájmové skupiny European Network for Drug
Allergy navrhl pět hlavních klinických jednotek, které jsou
uvedeny v tabulce 2 [4,5••]. Tři z nich spadají do katego‑
rie zkřížených intolerancí, jsou zprostředkovány neimu‑
nologicky a pacienti mohou reagovat i na několik chemic‑
ky nepříbuzných léků. Tito pacienti obvykle tolerují slabé
inhibitory COX‑1 nebo selektivní inhibitory COX‑2 [7].
Zbylé dvě kategorie náleží mezi specifické imunologické
16
Allergy Service, Hospital Infanta Leonor, Madrid, b Allergy Service,
Carlos Haya Hospital, Malaga a c Unidad mixta de investigación IIS
La Fe – UPV, Hospital La Fe, Valencia, Španělsko
Adresa pro korespondenci: María G. Canto, Allergy Service,
Hospital Infanta Leonor, Avda. Gran Vía del Este, N880,
28.031 Madrid, Spain
E‑mail: [email protected]
Hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti‑inflammatory drugs:
from phenotyping to genotyping
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 14:271–277
© 2014 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins
a Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:16–22
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Přecitlivělost na nesteroidní antiflogistika – Blanca‑López a spol.
KLÍČOVÉ BODY
•• NSA jsou látky, které nejčastěji vyvolávají reakce
přecitlivělosti.
•• Protože se tyto látky podávají všem věkovým skupinám,
nežádoucí reakce se mohou vyskytnout v jakémkoli věku.
•• V současnosti rozlišujeme pět hlavních klinických jednotek.
•• Byla popsána významná souvislost mezi atopií a zkříže‑
nou intolerancí.
•• Genetické studie zaznamenaly souvislost s geny spojený‑
mi s prostaglandinovou a leukotrienovou dráhou, stejně
jako s atopií a s IgE‑odpovědí.
mechanismy zprostředkované buď imunoglobuliny E, nebo
lymfocyty T [8].
Ačkoli jsou klinické jednotky v rámci každé kategorie dob‑
ře definovány [5••], je často obtížné odlišit a stanovit me‑
chanismus odpovědný za jejich vznik. Například kopřivka
může spadat do čtyř z pěti kategorií popsaných výše: kož‑
ní onemocnění exacerbované NSA (NECD), urtikárie/angio‑
edém indukované NSA (NIUA) (zkřížená intolerance), urti‑
kárie/angioedém nebo anafylaxe indukované jedním typem
NSA (single‑NSAID‑induced urticaria/angioedema or ana‑
phylaxis, SNIUAA) a lékové hypersenzitivní reakce induko‑
vané NSA (selektivní respondér) [4,5••].
Vzhledem k četnosti výskytu je nejběžnější jednotkou
NIUA, za níž následuje SNIUAA, ostatní jsou méně časté [9].
Nejlépe prostudovaným modelem je respirační onemocně‑
ní exacerbované NSA (NERD), u něhož bylo dosaženo znač‑
ného pokroku v oblasti výzkumu zodpovědných mechanis‑
mů [4,7]. Četnost výskytu jednotlivých jednotek stejně jako
vyvolávající léky se mohou v různých zemích lišit. To může
být způsobeno odlišnou spotřebou léků, předáním pacien‑
tů do klinických center k vyhodnocení reakce, jakož i dal‑
šími faktory, které je ještě třeba identifikovat.
HLAVNÍ KLINICKÉ JEDNOTKY
Při definování pěti v současnosti uznávaných hlavních
jednotek [5••], které poskytují důkazy pro další klasifikaci
TABULKA 1. Klasifikace NSA dle schopnosti inhibice COX
Neselektivní inhibitory deriváty kyseliny
kyselina
COX
salicylové
acetylsalicylová
kyseliny indoloctové indometacin
kyseliny
diclofenac
heteroaryloctové
kyseliny
ibuprofen
arylpropionové
kyseliny enolové
piroxicam
deriváty
paracetamol
paraaminofenolu
alkanony
nabumeton
kyseliny anthranilové kyselina
mefenamová
Selektivní inhibitory
diaryl‑substituované celecoxib
COX‑2
pyrazoly
nezbytnou pro vypracování studií zabývajících se fenotypy
a genotypy [10••], dodržíme posloupnost podle tabulky 2.
Respirační onemocnění exacerbované
nesteroidními antiflogistiky
Tato jednotka je také známa jako aspirinová trias, syndrom
Fernanda Widala, Samterova trias nebo aspirin‑senzitivní
astma [4]. Projevuje se chronickou rýmou a astmatem, jež
jsou často doprovázeny nosními polypy. Užívání kyseliny
acetylsalicylové (ASA) nebo jiných NSA vyvolává dechové
potíže nebo zhoršuje základní respirační onemocnění. Jde
o zánětlivý proces postihující horní a/nebo dolní cesty dý‑
chací, k němuž dochází i nezávisle na expozici NSA.
Kožní onemocnění exacerbované nesteroidními
antiflogistiky
Tento termín je vyhrazen pro zhoršení chronické spontán‑
ní kopřivky (chronic spontaneous urticaria, CSU) po uži‑
tí NSA [5••]. Původně byla tato jednotka známa jako chro‑
nická kopřivka indukovaná ASA nebo chronická idiopatická
kopřivka s exacerbací po ASA. V rámci CSU můžeme rozlišit
dvě hlavní skupiny: chronickou autoimunitní kopřivku, kte‑
rá se může vyskytnout až u 40–45 % pacientů, a chronickou
idiopatickou kopřivku, která postihuje 55–60 % pacientů [7].
Ačkoli se předpokládá, že mechanismus přičítaný NECD
souvisí s inhibicí COX‑1 [11], důkazy podporující toto tvr‑
zení jsou slabší než pro NERD [4]. V současné době se před‑
pokládá, že v rámci CSU může existovat několik jednotek.
Zatím ale nevíme, zda je tato jednotka více spojena s urči‑
tou podskupinou jako autoimunitní kopřivka, nebo s jiný‑
mi typy [7,10••].
Kopřivka nebo angioedém indukované
nesteroidními antiflogistiky
Tato jednotka je definována jako přítomnost kopřivky nebo
angioedému při absenci CSU [5••,12••]. Stejně jako u NERD
a NECD i zde pacienti reagují na různé inhibitory COX‑1.
Ucelenost této jednotky byla prokázána na základě sledo‑
vání velké skupiny pacientů s NIUA po dobu 12 let [13•].
Procento jedinců, u nichž se v průběhu sledování objevi‑
la CSU, bylo nízké, podobné jako u kontrolní skupiny a ji‑
ných skupin s SNIUAA, což je v rozporu s předešlými vý‑
sledky, které naznačovaly významný počet případů rozvoje
CSU během sledování [7]. Zda jsou tyto rozdíly dány výbě‑
rem pacientů, vlivem atopie, nebo působením jiných fak‑
torů, je v současnosti předmětem studií [10••].
Fenotyp NIUA lze dále rozdělit na dobře definované pod‑
skupiny. Je známa řada případů rozvoje obličejového an‑
gioedému při absenci nebo minimálním vyjádření kopřiv‑
ky [7,10••]. Vyskytuje se také izolovaný angioedém [14–17].
Existuje významná souvislost s alergií na roztoče bytového
prachu [10••]. Další jednotkou odvozenou od NIUA, kterou
můžeme definovat, je opožděný angioedém [18]. Nicméně,
je pouze naší domněnkou, že opožděný angioedém může
být zařazen do stejné kategorie jako bezprostředně vznik‑
lý angioedém. Zda může být opožděný angioedém zahrnut
také do kategorií okamžitých nebo oddálených selektivních
respondérů, vyžaduje další zkoumání.
Specifické imunologické mechanismy jsou základem dvou
dobře definovaných skupin: SNIUAA a opožděné reakce in‑
dukované jedním typem NSA (single NSAID‑induced delayed
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:16–22
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
17
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Přecitlivělost na nesteroidní antiflogistika – Blanca‑López a spol.
membránové fosfolipidy
TXA2
PGI2
TX
syntáza
PG
syntáza
PGG2
COX-1
COX-2
PGH2
COX-1
COX-2
cPLA
15-LO
15(S)-HETE
5-LO, 5-LO AP
PGD 11-KR
PGE
PGH
9-11KR
PGF2a
5-HETE
5-LO
LTA4
PGD
9-KR
5,6-epoxytetraen
15-LO
epoxidhydroláza
12-LO
LTC4 syntáza
LTA4 hydroláza
LTB4
LTC4
PGE2
CysLT
eoxin C4
5-LO
5-HPETE
PGD2
15-LO
kyselina arachidonová
PGD
eoxin A4
15(S)-HPETE
eoxin D4
LXA4 a LXB4
eoxin E4
glutamyltranspeptidáza
LTD4
dipeptidáza
OBRÁZEK 1. Prostaglandinové a leukotrienové dráhy s tvorbou zánětlivých mediátorů.
COX (cyclooxygenase) – cyklooxygenáza; cPLA (cytosolic phospholipase) – cytosolická fosfolipáza; CysLT (cysteinyl leukotriene re‑
ceptor) – cysteinyl-leukotrienový receptor; HETE (hydroxyeicosatetraenoic acid) – kyselina hydroeikosatetraenová; HPETE (hydrope‑
roxyeicosatetraenoic acid) – kyselina hydroperoxyeikosatetraenová; LO (lipoxygenase) – lipoxygenáza; LT (leukotriene) – leukotri‑
en; LX (lipoxin) – lipoxin; PG (prostaglandin) – prostaglandin; TX (thromboxane) – tromboxan
Se svolením upraveno podle [56].
reaction, SNIDR) [5••]. Při těchto pochodech pacienti reagu‑
jí na léky s podobnou chemickou strukturou, ale dobře to‑
lerují jiná chemicky nepříbuzná NSA [8,19].
Kopřivka/angioedém nebo anafylaxe
indukované jedním typem NSA
Tyto reakce vznikají bezprostředně po užití léku, obvykle
během první hodiny. V rámci této kategorie je nejběžněj‑
ším klinickým obrazem anafylaxe na rozdíl od NIUA, kde
převládá kopřivka/angioedém [5••]. Většina důkazů ve pro‑
spěch odpovědi zprostředkované IgE‑protilátkami je však za‑
ložena na toleranci jiných silných inhibitorů COX‑1. Důka‑
zů o reakcích přecitlivělosti zprostředkovaných specifickými
IgE‑protilátkami je omezené množství [8]. Jedním z hlav‑
ních úkolů zůstává rozvoj experimentálních prototypů pro
detekci specifických IgE‑protilátek.
V mnoha zemích jsou nejčastějšími vyvolavateli selek‑
tivních reakcí okamžité přecitlivělosti v rámci skupiny NSA
pyrazolony [1,9]. Ačkoli mají kožní testy a testy aktivace
bazofilů omezenou citlivost, jsou‑li pozitivní, poskytují vý‑
znamný důkaz podporující předpoklad IgE‑zprostředkované
reakce [20,21]. Předběžné studie navíc naznačují, že selek‑
tivní reakce mohou způsobit i metabolity původního léči‑
va (data nebyla publikována).
Ibuprofen patří k derivátům propionové kyseliny a způ‑
sobuje významný počet selektivních reakcí [9,22–24]. Ne‑
existuje však zatím žádný důkaz přítomnosti specifických
IgE‑protilátek. Bioaktivace ibuprofenu na chemicky reaktivní
18
metabolity a kovalentní vazba na bílkoviny může hrát zásad‑
ní roli v nežádoucích účincích tohoto léku, které jsou hlav‑
ní komplikací léčby [25]. Po perorálním podání ibuprofenu
byly v moči detekovány čtyři oxidované metabolity (1‑hyd‑
roxyibuprofen, 3‑hydroxyibuprofen, 2‑hydroxyibuprofen
a carboxyibuprofen). Kromě toho byly rovněž identifiko‑
vány konjugáty původního léčiva nebo jejich metabolity
s kyselinou glukuronovou [26,27].
Závažné reakce okamžité přecitlivělosti byly rovněž hláše‑
ny na diclofenac [28,29] a v některých zemích je nejčastějším
původcem reakcí přecitlivělosti [28]. Vzhledem k tomu, že
nebyly nikdy zaznamenány pozitivní kožní testy na původ‑
ní léčivo, má se za to, že by za tyto reakce mohly být zod‑
povědné jeho metabolity. Experimentální důkazy naznačují,
že metabolity diclofenacu mohou tvořit adiční sloučeniny,
které mohou být imunogenní. U některých exponovaných
jedinců byla hlášena IgG‑reaktivita na některé metaboli‑
ty diclofenacu. Přítomnost specifických IgE‑protilátek pro‑
ti těmto metabolitům však zatím prokázána nebyla [28].
Opožděná hypersenzitivní reakce navozená
jedním typem NSA
Reakce přecitlivělosti jsou zprostředkovány specifickými imu‑
nologickými mechanismy. Jde o nejvíce heterogenní skupi‑
nu, rozdílný je čas uplynulý od podání léku, klinický obraz,
vývoj i závažnost reakce kolísající od mírné k život ohro‑
žující [5••]. Obvykle se objeví za 24–48 hodin po podání,
ale může se vyvinout i za šest hodin či méně. Kratší časový
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:16–22
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Přecitlivělost na nesteroidní antiflogistika – Blanca‑López a spol.
TABULKA 2. Skupiny klinických jednotek, identifikace a jejich mechanismy účinku
Typ reakce Klinický obraz
Reakce na jiná NSA
Navrhovaný mechanismus
NERD
rýma, nosní polypóza
a/nebo astma
reakce na inhibitory COX‑1 a v ně‑ nealergický (inhibice pro‑
NECD
kopřivka a/nebo
kterých případech na slabé inhi‑
staglandinové dráhy
angioedém
bitory COX‑1 a selektivní inhibito‑ a zapojení jiných drah
ry COX‑2
zánětu)
NIUA
kopřivka a/nebo
angioedém
SNIUAA
kopřivka/angioedém,
IgE‑ nebo T‑buněčná reaktivita
anafylaxe
u chemicky příbuzných lékových
alergický
SNIDR
MPE, FDE, SJS‑LYELL, TEN, skupin nebo jeden lék v rámci
AEP, DRESS a specifické stejné skupiny
orgánové reakce
inhibice COX‑1
inhibice COX‑1
neznámý, pravděpo‑
dobně inhibice COX‑1
IgE‑zprostředkovaná
T‑buňkami
zprostředkovaná
AEP (acute exanthematous pustulosis) – akutní pustulózní exantém; COX (cyclooxygenase) – cyklooxygenáza; DRESS (drug re‑
action with eosinophilia and systemic symptoms) –poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy; FDE (fixed drug erupti‑
on) – fixní lékový exantém; MPE (maculopapular exanthema) – makulopapulární exantém; NECD (NSAID‑exacerbated cutaneous
disease) – kožní onemocnění exacerbované NSA; NERD (NSAID‑exacerbated respiratory disease) – respirační onemocnění exacer‑
bované NSA; NIUA (NSAID‑induced urticaria/angioedema) – urtikárie/angioedém indukované NSA; NSA (non‑steroidal drugs) –
nesteroidní antiflogistika; SJS‑LYELL (Stevens‑Johnson and Lyell syndromes) – Stevensův‑Johnsonův a Lyellův syndrom; SNIDR (single
NSAID–induced delayed reaction) – opožděná reakce indukovaná jedním NSA; SNIUAA (single‑NSAID‑induced urticaria/angio‑
edema or anaphylaxis) – urtikárie/angioedém nebo anafylaxe indukované jedním NSA; TEN (toxic epidermal necrolysis) – toxic‑
ká epidermální nekrolýza
interval může způsobit záměnu s NECD a NIUA, zejména
v případech, kdy se objeví exantém nebo kopřivka [4,5••].
Hlavní klinické rozdíly spočívají v tom, že pacienti se SNIDR
jsou selektivními respondéry a obvykle nemají CSU. V rám‑
ci této kategorie mohou pacienti reagovat na dvě různá ne‑
chemicky příbuzná NSA a v některých případech může jít
o jeden typ reakce, jako je fixní lékový exantém (fixed drug
eruption, FDE) na pyrazoliny a u ostatních exantémová re‑
akce na ibuprofen. Toto je výjimka z obecného pravidla, kte‑
ré uvádí, že jsou‑li zapojeny dvě chemicky nepříbuzné lát‑
ky, je to třeba považovat za kategorii zkřížené intolerance.
Všeobecně se připouští, že tyto reakce jsou zprostředko‑
vány T‑buňkami [30]. Sledování akutní fáze reakce ukazuje
aktivované T‑buňky, a to jak CD4+, tak CD8+, které expri‑
mují aktivační markery stejně jako chemokinové receptory
a jiné ligandy, jež jim umožňují uplatňovat se v kůži [31].
Klasickými klinickými obrazy jsou makulopapulární exan‑
tém, FDE, poléková vyrážka, eosinofilie a systémové přízna‑
ky, toxická epidermální nekrolýza (toxic epidermal necroly‑
sis, TEN) a specifické orgánové reakce. Fixní lékový exantém
je spojován zejména s užitím metamizolu, paracetamolu,
diclofenacu a derivátů kyseliny mefenamové [32–36].
Po užití některých léků se kromě toho může objevit fo‑
tosenzibilita nebo fototoxická reakce. Jde například o de‑
riváty kyseliny propionové, dále oxicamy, méně často pak
o diclofenac a ostatní NSA [37,38].
Z derivátů kyseliny propionové vyvolává fotoalergickou
reakci a fotokontaktní dermatitidu nejčastěji ketoprofen
(Kp) [37]. Léková fotoalergie vzniká v důsledku tvorby fo‑
toantigenů léčivo‑protein, které mohou vyvolat imunolo‑
gickou odpověď. V této souvislosti byla prokázána fotovaz‑
ba Kp na lidský sérový albumin [39].
Pokud jde o jiná NSA, která nepatří do rodiny kyseli‑
ny arylpropionové, piroxicam sám není fotosenzibilizátor,
jeho metabolity však fotoalergii vyvolávají. Navíc byla hlá‑
šena zkřížená reaktivita s jinými oxicamy a s thiosalicylovou
skupinou thimerosalu [40–42]. Také diclofenac může vy‑
volat fotoalergickou dermatitidu zkříženě se svým proléči‑
vem aceclofenakem [43]. Nejzávažnější reakce, jako Steven‑
sův‑Johnsonův syndrom nebo TEN, nejčastěji vyvolávají
oxicamy [44–46].
Překrývající se jednotky
Termín „smíšená reakce“ byl původně vyhrazen pro přípa‑
dy, kdy se vyskytly dechové i kožní příznaky [7,10••]. Jas‑
nější byly ty případy, kdy se nejprve objevily dechové obtí‑
že a později také kožní a gastrointestinální příznaky [5••].
Ačkoli může být tento stav vzhledem k postižení více než
dvou orgánů definován jako anafylaxe, v podstatě o pravou
anafylaxi nejde, ale označuje se jako smíšená reakce [10••].
Definice smíšených reakcí je obtížná, protože se mohou
objevovat reakce s převažující dechovou symptomatolo‑
gií a reakce s převažujícím postižením kůže s dodatečnou
dechovou symptomatologií. Podle nedávné práce, kterou
publikovali Doña a spol. [9], byly tyto reakce nejčastější,
dokonce častější než NERD; jednalo se až o 18 % všech hlá‑
šených případů.
Smíšené reakce lze rozdělit do dvou hlavních skupin:
první tvoří pacienti, u nichž se kromě dechových obtíží roz‑
vine také kožní odpověď a jejichž reakce mohou být nejprve
považovány za NERD, a tedy zkříženou intoleranci [5••],
ve druhé jsou pacienti s anafylaktickou reakcí s kožní ma‑
nifestací, kardiovaskulárními příznaky a v závažnějších pří‑
padech se symptomatologií horních a dolních cest dýcha‑
cích. Může jít o selektivní akutní reakce patřící do skupiny
SNIUAA [8]. Obvykle, objeví‑li se příznaky v dýchacích ces‑
tách a poté kožní příznaky, ale převládá dechová sympto‑
matologie, může to být považováno za NERD. Existuje ale
také možnost vzniku selektivní odpovědi s rozvojem systé‑
mových příznaků, kdy jsou dechové příznaky pouze součás‑
tí vyvolaných symptomů. V některých případech je obtíž‑
né tyto stavy odlišit, a to zejména tehdy, kdy pacienti hlásí
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:16–22
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
19
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Přecitlivělost na nesteroidní antiflogistika – Blanca‑López a spol.
příznaky z více než dvou orgánů, ale přesnost jejich výpo‑
vědí nepostačuje k identifikaci fenotypu.
tyto techniky jsou popsány v dalším článku z této řady, je‑
hož autory jsou Perkins a spol. [62].
VLIV ATOPIE
DALŠÍ VÝZKUM
Ačkoli byli pacienti s NERD původně klasifikováni jako spon‑
tánní astmatici [44], nové důkazy ukázaly, že pacienti vy‑
kazují v rostoucím počtu případů pozitivitu kožních testů
na inhalační alergeny [9,15]. Přestože podrobné studie pro‑
kázaly nejsilnější souvislost s alergeny roztočů bytového pra‑
chu, existuje spojení i s pylovými alergeny, alergeny plísní
a zvířecí srsti [9]. Předběžné důkazy potvrzují hlavní souvis‑
lost s alergeny Der p 1 a Der p 2 (data nebyla publikována).
Asero [47] zjistil spojitost mezi atopií a NIUA v 15 % přípa‑
dů, dle našich zkušeností je to však více než v 50 % přípa‑
dů [9]. Tyto rozdíly mohou být dány rozdílným výskytem
atopie v různých populacích.
Ačkoli souvislost mezi potravinovou alergií a NSA byla
hlášena již v minulosti [48], zájem o toto téma byl oži‑
ven teprve nedávno. Je známo, že pacienti senzibilizovaní
na pšenici mohou po užití NSA reagovat anafylaxí [49]. Stej‑
ná spojitost byla hlášena též pro rybí alergeny [50,51]. Pro
rozvoj těchto reakcí je často nutná kombinace několika fak‑
torů, například fyzická aktivita spolu s jídlem po užití NSA.
V současnosti byl obnoven zájem o studium hypersenzitiv‑
ních reakcí na NSA.
Podstatná část studií je věnována genetickému základu
přecitlivělosti na NSA. V této souvislosti je k realizaci přísluš‑
ných genetických studií důležitá přesná fenotypizace, proto‑
že může být zapojeno několik mechanismů. V následujících
letech se objeví další práce týkající se fenotypů/subfenotypů.
Hlavní otázky, které je třeba řešit, představuje vztah mezi
atopií a hypersenzitivitou na NSA a mechanismy, které spo‑
jují potravinovou alergii s přecitlivělostí na NSA.
Vzhledem k vysoké spotřebě těchto léčiv a vzhledem
k tomu, že jsou nejčastějšími původci reakcí přecitlivělos‑
ti, se očekává, že se tato oblast výzkumu bude dále široce
rozvíjet, což povede ke zlepšení péče o pacienty s přecitli‑
vělostí na NSA.
GENETIKA
Většina studií zabývajících se genetickým základem reak‑
cí přecitlivělosti na NSA sleduje přístup kandidátního genu
zaměřeného na jednonukleotidový polymorfismus v ge‑
nech souvisejících se syntézou prostaglandinů a leukotrienů.
V minulosti byly více studovanými modely NERD a NECD
[52–56]. Zájem o NIUA však roste, pravděpodobně proto,
že je v současnosti považována za nejčastější klinickou jed‑
notku v rámci přecitlivělosti na NSA [56,57•]. Většina studií
byla přesto ve svém rozsahu omezena, byly zaměřeny na li‑
mitovaný počet genetických variací. Není vždy možné re‑
plikovat asociace v nezávislých studiích. Plného pochopení
zapojených přesných biologických mechanismů nebylo do‑
saženo [53,57•]. Alternativu k přístupu kandidátních genů
představují celogenomové asociační studie (genome‑wide
association studies, GWAS), které jsou důležitým nástro‑
jem pro objevování nových variací představujících základ
vnímavosti k onemocnění. První dvě GWAS týkající se pře‑
citlivělosti na NSA byly provedeny u korejských pacientů
s NERD [57•,58] a my jsme uskutečnili GWAS se dvěma et‑
nicky rozdílnými populacemi pacientů s NIUA [59••]. Tyto
studie prokázaly, že i jiné molekuly patřící do dráhy nesou‑
visející s metabolismem kyseliny arachidonové jsou také
spojeny s těmito reakcemi. Objev genů bez známého pro‑
pojení s přecitlivělostí na NSA posiluje naše chápání toho‑
to onemocnění. Musíme také vzít v úvahu interakce mezi
genetickou variabilitou a faktory životního prostředí, stejně
jako interakce gen‑gen, a navrhnout budoucí experimenty
v souladu s důrazem na přesnou fenotypizaci.
Kromě genetických asociačních studií mohou být pro roz‑
luštění genetického vlivu hypersenzitivity na NSA užitečné
i jiné přístupy, včetně genové exprese [60] nebo epigene‑
tických modifikací [61]. K propojení těchto údajů je důle‑
žité použití vhodných nástrojů, jako je systémová biologie;
20
ZÁVĚR
NSA je skupina léčiv, která nejčastěji vyvolávají lékovou pře‑
citlivělost. V současné době je uznáváno pět hlavních kli‑
nických skupin: tři z nich spadají do kategorie zkřížených
intolerancí a další dvě se řadí mezi specifické imunologic‑
ké mechanismy. Nejběžnější je NIUA a dále SNIUAA. Kro‑
mě toho se mohou vyskytnout reakce s převažující respi‑
rační symptomatologií a přidruženými kožními příznaky
nebo s převládající kožní symptomatologií a přidružený‑
mi dechovými obtížemi. Ty jsou známy jako smíšené reak‑
ce a je obtížné je zařadit.
Byla popsána významná souvislost mezi atopií a zkříže‑
nou intolerancí, a to zejména s NERD a NIUA, nejčastějšími
zúčastněnými alergeny jsou roztoči bytového prachu. Gene‑
tické studie zjistily spojení s geny pro dráhy prostaglandinů
a leukotrienů, stejně jako atopie s IgE‑odpovědí. Očekává
se, že tato oblast výzkumu se bude dále rozvíjet a následně
dojde ke zlepšení léčby pacientů s přecitlivělostí na NSA.
Prohlášení
Tento přehledový článek je podporován z grantů Spanish National
Health Ministry Fund for Health of Spain (FIS) a Carlos III Health Institute, RD12/0013/0001 (RIRAAF network), PI10/01598, PI12/02247,
a PI13/02598.
Střet zájmů
Autoři neuvádějí žádné střety zájmů.
ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA
Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
• = významné,
•• = mimořádně významné.
1. Doña I, Blanca‑López N, Torres MJ, et al. Drug hypersensitivity reactions:
response patterns, drug involved, and temporal variations in a large series
of patients. J Investig Allergol Clin Immunol 2012; 22:363–371.
2. Messaad D, Sahla H, Benahmed S, Godard P, et al. Drug provocation tests
in patients with a history suggesting an immediate drug hypersensitivity re‑
action. Ann Intern Med 2004; 140:1001–1006.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:16–22
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Přecitlivělost na nesteroidní antiflogistika – Blanca‑López a spol.
3. Roberts LJ, Morrow JD. Analgesic‑antipyretic and antiinflammatory agents
and drugs employed in the treatment of gout. In: Hardman JG, Limbird LL,
Goodman Gilman A, editors. The pharmacological basis of therapeutics,
10th edn New York: McGraw‑Hill; 2001. pp. 687–731.
4. Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M, et al. Hypersensitivity to nonste‑
roidal anti‑inflammatory drugs (NSAIDs) – classification, diagnosis and ma‑
nagement: review of the EAACI/ENDA(#) and GA2LEN/HANNA•. Aller‑
gy 2011; 66:818–829.
5. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, et al. Classification and practical approach
to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal antiin‑
flammatory drugs. Allergy 2013; 68:1219–1232.
•• V tomto přehledu je prezentován návrh nové nomenklatury, která sjednocu‑
je všechna předchozí používaná označení.
6. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for aller‑
gy for global use: report of the nomenclature review committee of the
World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;
113:832–836.
7. Szczeklik A, Nizankowska E, Sanak M. Hypersensitivity to aspirin and
non steroidal anti‑inflammatory drugs. In: Adkinson NF, Brochner BS, Bu‑
sse WW, Holgate ST, Lemaske RF, Simons FER, editors. Allergy, principles
and practice, 7th edition St Louis: Elsevier; 2009. pp. 1227–1246.
8. Canto MG, Andreu I, Fernandez J, Blanca M. Selective immediate hyper‑
sensitivity reactions to NSAIDs. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;
9:293–297.
9. Doña I, Blanca‑López N, Cornejo‑García JA, et al. Characteristics of sub‑
jects experiencing hypersensitivity to nonsteroidal anti‑inflammatory drugs:
patterns of response. Clin Exp Allergy 2011; 41:86–95.
10. Ayuso P, Blanca‑Lopez N, Doña I, et al. Advanced phenotyping in hyper‑
sensitivity drug reactions to NSAIDs. Clin Exp Allergy 2013; 43:1097–1109.
•• Tento přehled se zabývá pojmy potřebnými pro identifikaci více fenotypů
nebo subfenotypů v rámci aktuálně uznávaných jednotek.
11. Mastalerz L, Setkowicz M, Szczekik A. Mechanism of chronic urticaria exa‑
cerbation by aspirin. Curr Allerg Asth Rep 2005; 5:277–283.
12. Blanca‑ López N, Torres MJ, Doña I, et al. Value of the clinical history in
the diagnosis of urticaria/angioedema induced by NSAIDs with cross‑in‑
tolerance. Clin Exp Allergy 2013; 43:85–91.
•• Tato práce ukazuje, že anamnéza včetně léčiva způsobujícího reakci a počtu
epizod může být užitečná při stanovování diagnózy.
13. Doña I, Blanca‑López N, Torres MJ, et al. NSAID‑induced urticaria/angio‑
edema does not evolve into chronic urticaria: a 12‑year follow‑up study.
Allergy 2014; 69:438–444.
• Tato studie ukazuje, že v přirozeném vývoji NIUA se počet jedinců, u kterých
se rozvine NECD, neliší od kontrolní populace při sledování po dobu 12
let.
14. Asero R. Intolerance to nonsteroidal anti‑inflammatory drugs might prece‑
de by years the onset of chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2003;
111:1095–1098.
15. Sanchez‑Borges M, Capriles‑Hulett A, Caballero‑Fonseca F. NSAID‑indu‑
ced, urticaria and angioedema: a reappraisal of its clinical management.
Am J Clin Dermatol 2002; 3:599–607.
16. Rafiq R. Isolated periorbital angio‑oedema induced by aspirin: a case re‑
port and review of the literature. Dent Update 2007; 34:302–304.
17. Quiralte J, Blanco C, Castillo R, et al. Intolerance to Nonsteroidal antiinfla‑
mmatory drugs: results of controlled drug challenges in 98 patients. J Aller‑
gy Clin Immunol 1996; 98:678–685.
18. Caimmi S, Caimmi D, Bousquet PJ, et al. How can we classify NSAID hy‑
persensitivity reactions? Validation from a large database. Int Arch Aller‑
gy Immunol 2012; 159:306–312.
19. Torres MJ, Mayorga C, Blanca M. Nonimmediate allergic reactions indu‑
ced by drugs: pathogenesis and diagnostic tests. J Investig Allergol Clin
Immunol 2009; 19:80–90.
20. Gomez E, Blanca‑López N, Torres MJ, et al. Immunoglobulin E‑mediated
immediate allergic reactions to dipyrone: value of basophil activation test
in the identification of patients. Clin Exp Allergy 2009; 39:1217–1224.
21. Gamboa PM, Sanz ML, Caballero MR, et al. Use of CD63 expression as
a marker of in vitro basophil activation and leukotriene determination in
metamizol allergic patients. Allergy 2003; 58:312–317.
22. Carmona MJ, Blanca M, Garcia A, et al. Intolerance to piroxicam in pati‑
ents with adverse reactions to nonsteroidal anti‑inflammatory drugs. J Aller‑
gy Clin Immunol 1992; 90:873–879.
23. Kang LW, Kidon MI, Chin CW, et al. Severe anaphylactic reaction to ibupro‑
fen in a child with recurrent urticaria. Pediatrics 2007; 120:e742–e744.
24. Takahama H, Kubota Y, Mizoguchi M. A case of anaphylaxis due to ibupro‑
fen. J Dermatol 2000; 27:337–340.
25. Park BK, Naisbitt DJ, Gordon SF, et al. Metabolic activation in drug aller‑
gies. Toxicology 2001; 158:11–23.
26. Brooks CJ, Gilbert MT. Studies of urinary metabolites of 2‑(4‑isobutylphe‑
nyl) propionic acid by gas‑liquid chromatography‑mass spectrometry. J
Chromatogr 1974; 99:541–551.
27. Atarashi K, Kabashima K, Akiyama K, et al. Stimulation of Langerhans cells
with ketoprofen plus UVA in murine photocontact dermatitis to ketoprofen.
J Dermatol Sci 2007; 47:151–159.
28. Harrer A, Lang R, Grims L, et al. Diclofenac hypersensitivity: antibody re‑
sponses to the parent drug and relevant metabolites. PLoS One 2010;
5:e13707.
29. Jonker MJ, Bruynzeel DP. Anaphylactic reaction elicited by patch testing
with diclofenac. Contact Dermatitis 2003; 49:114–115.
30. Mayorga C, Torres MJ, Fernandez J, et al. Cutaneous symptoms in, drug
allergy: what have we learnt? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;
9:431–436.
31. Mayorga C, Pena RR, Blanca‑López N, et al. Monitoring the acute phase
response in nonimmediate allergic drug reactions. Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2006; 6:249–257.
32. Alvarez Santullano CV, Tover Flores V, De Barrio Fernandez M, et al. Fixed
drug eruption due to ibuprofen. Allergol Immunopathol 2006; 34:280–281.
33. Ozdemir SK, Erkekol FO, Aydin O, et al. Fixed drug eruption due to melo‑
xicam. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21:419–420.
34. Andrade P, Brinca A, Gonzalo M. Patch testing in fixed drug eruptions‑a,
20‑year review. Contact Dermatitis 2011; 65:195–201.
35.Lamchahab F, Baeck M. Occupationally induced fixed drug eruption
caused by a nonsteroidal anti‑inflammatory agent. Contact Dermatitis
2012; 67:176–177.
36. Hanafusa T, Azukizawa H, Matsumura S, et al. Nonpigmenting fixed drug
eruption caused by an over‑the‑counter nonsteroidal anti‑inflammatory drug:
drug‑specific CD8þ T lymphocytes identified in peripheral blood. Eur J Der‑
matol 2012; 22:680–682.
37. Albes B, Marguery MC, Schwarze HP, et al. Prolonged photosensitivi‑
ty following contact photoallergy to ketoprofen. Dermatology 2000;
201:171–174.
38. Drug‑induced photosensitivity. Prescrire Int 2009; 103:208–211.
39. Andreu I, Mayorga C, Miranda MA. Generation of reactive interme‑
diates in photoallergic reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;
10:303–308.
40. Gebhardt M, Wollina U. Cutaneous side‑effects of nonsteroidal anti‑infla‑
mmatory drugs (NSAID). Z Rheumatol 1995; 54:405–412.
41. Fernández‑Jorge B, Goday‑Buján JJ, Murga M, et al. Photoallergic contact
dermatitis due to diclofenac with cross‑reaction to aceclofenac: two case
reports. Contact Dermatitis 2009; 61:236–247.
42. Trujillo MJ, de Barrio M, Rodríguez A, et al. Piroxicam‑induced photoder‑
matitis. Cross‑reactivity among oxicams: a cross‑report. Allergol Immuno‑
pathol 2001; 29:133–136.
43. Naisbitt DJ, Sanderson LS, Meng X, et al. Investigation of the immunogenici‑
ty of diclofenac and diclofenac metabolites. Toxicol Lett 2007; 168:45–50.
4 4. Roujeau JC. Clinical aspects of skin reactions to NSAIDs. Scand J Rheuma‑
tol Suppl 1987; 65:131–134.
45. Szszeklik A, Morrow JD, Nizankowska E, Sanak M. Hypersensitivity to as‑
pirin and non‑steroidal antiinflammatory drugs. In: Adkinson NF, Brochner
BS, Busse WW, editors. Allergy, principles and practice, 7th ed. Philadel‑
phia: Elsevier; 2007. pp. 1227–1246.
46.Bigby M, Stern R. Cutaneous reactions to nonsteroidal anti‑inflammatory
drugs. A review. J Am Acad Dermatol 1985; 12:866–876.
47. Asero R. Multiple non steroidal anti‑inflammatory drug induced cutaneous
disease: what differentiates patients with and without underlying chronic
spontaneous urticaria. Int Arch Allergy Immunol 2014; 163:114–118.
48.Morisset M, Moneret‑Vautrin DA. Food anaphylaxis induced by aspirin.
Allerg Immunol 2001; 33:147–149.
49. Harada S, Horikawa T, Ashida M, et al. Aspirin enhances the induction of
type I allergic symptoms when combined with food and exercise in patients
with food‑dependent exercise‑induced anaphylaxis. Br J Dermatol 2001;
145:336–339.
50.Nakamura K, Inomata N, Ikezawa Z. Dramatic augmentation of wheat
allergy by aspirin in a dose‑dependent manner. Ann Allergy Asthma Im‑
munol 2006; 97:712–713.
51. Aihara M, Miyazawa M, Osuna H, Tsubaki K, et al. Food‑dependent exer‑
cise induced anaphylaxis: influence of concurrent aspirin administration on
skin testing and provocation. Br J Dermatol 2002; 146:466–472.
52. Duroudier NP, Tulah AS, Sayers I. Leukotriene pathway genetics and phar‑
macogenetics in allergy. Allergy 2009; 64:823–839.
53.Kim SH, Ye YM, Palikhe NS, et al. Genetic and ethnic risk factors asso‑
ciated with drug hypersensitivity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;
10:280–290.
54. Kim SH, Sanak M, Park HS. Genetics of hypersensitivity to aspirin and non‑
steroidal anti‑inflammatory drugs. Immunol Allergy Clin North Am 2013;
33:177–194.
55. Park SM, Park JS, Park HS, Park CS. Unraveling the genetic basis of aspirin
hypersensitivity in asthma beyond arachidonate pathways. Allergy Asthma
Immunol Res 2013; 5:258–276.
56. Cornejo‑García JA, Jagemann LR, Blanca‑López N, et al. Genetic variants
of the arachidonic acid pathway in nonsteroidal anti‑inflammatory drug‑in‑
duced acute urticaria. Clin Exp Allergy 2012; 42:1772–1781.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:16–22
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
21
www.co-allergy.cz | stazeno: 12.10.2016
Přecitlivělost na nesteroidní antiflogistika – Blanca‑López a spol.
57. Park BL, Kim TH, Kim JH, et al. Genome‑wide association study of aspi‑
rin‑exacerbated respiratory disease in a Korean population. Hum Genet
2013; 132:313–321.
• Tato studie GWAS byla provedena u korejské populace s astmatem, aby byly
identifikovány nové geny spojené s NERD.
58. Kim J‑H, Park B‑L, Cheong HS, et al. Genome‑wide and follow‑up studies
identify CEP68 gene variants associated with risk of aspirin‑intolerant as‑
thma. PloS One 2010; 5:e13818.
59. Cornejo‑García JA, Liou L‑B, Blanca‑López N, et al. Genome‑wide associa‑
tion study in NSAID‑induced acute urticaria/angioedema in Spanish and
Han Chinese populations. Pharmacogenomics 2013; 14:1857–1869.
22
•• U pacientů s NIUA jsou tvořeny genetické asociace s řadou genů odlišných
od těch, jež jsou zapojeny do dráhy arachidonové kyseliny. V této práci
byla studována španělská a čínská populace.
60. Shin S, Park JS, Kim Y‑J, et al. Differential gene expression profile in PBM‑
Cs from subjects with AERD and ATA: a gene marker for AERD. Mol Genet
Genomics MGG 2012; 287:361–371.
61. Cheong HS, Park S‑M, Kim M‑O, et al. Genome‑wide methylation profile
of nasal polyps: relation to aspirin hypersensitivity in asthmatics. Allergy
2011; 66:637–644.
62. Perkins JR, Ayuso P, Cornejo‑García JA, Ranea JA. The study of severe cu‑
taneous drug hypersensitivity reactions from a systems biology perspecti‑
ve. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 14:301–306.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CZ 2015; 12:16–22
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni