Diagnostika, klasifikace a léčba monoklonálních gamapatií

Diagnostika ,klasifikace
a léčba monoklonálních
gamapatií
Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc.
HOK 19. 9. 2014
Zdroj: přednášky pro studenty LF UP: Prof. MUDr. V. Ščudla, CSc.
Doporučení vypracované Českou myelomovou skupinou, Myelomovou
sekcí ČHS a Slovenskou Myelómovou Společnosti pro diagnostiku a léčbu
mnohočetného myelomu. Transf a hematol dnes 18,2012,1:6-89. Hájek,
R., Adam, Z., Ščudla, V., Maisnar, V., Bačovský, J., Špička, I., Krejčí, M.,
Kessler, P., Minařík, J., Sandecká, ‚V., Radocha, J.:
Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu
Monoklonální gamapatie - definice a klasifikace (Kyle, R.A., 2003)
 MG – maligní /potenc. maligní monoklonální proliferace elementů B-buněčné
linie s produkcí MIG nebo jeho strukturálních komponent tj. LŘ  nebo .
 MGNV
• „Benigní“ MG
• Asociované MG
• Variantní MGNV
- IgG, IgA, IgM, IgD
- neopl. stavy z bb. obvykle bez tvorby MIG
- imunopatologické stavy
- bi/triklonální gamapatie
- idiopatická BJ-urie (B-J typ MGNV)
 MALIGNÍ MG
► MM (IgG, A, D, E a / řetězce)
● Rozvinutý / symptomatický MM
● Doutnající/asympt. MM (st. I-A)
● NS myelom
● PCL
● POEMS sy.
AL-AMYLOIDÓZA
•
•
primární systémová amyloidóza (AL)
AL-amyloidóza u MM
► Solitární plasmocytom
● Kostní
● Extramedulární
► Zhoubné lymfoprol.stavy
● MW
● NHL
● CLL
► HCDD (, , )
► LCDD ev. LHCDD
 KRYOGLOBULINÉMIE
MG/MGNV – epidemiologická data
 VÝSKYT MG V POPULACI
• < 50let ~ 0.2%, > 50let ~ 1 – 1.7%, > 70let ~ 3%, > 80let ~ 5 (10%)
• závislost na metodě: „high resolution“ 5% vs. acetátcelulóza 0.33% - sk.22-65let
• MGNV ~ 60% všech MG, věk. medián – 72 let
MGNV – zastoupení jednotlivých isotypů MIG
(n-962, Mayo Clinic, 1956-70) (Kyle, R. A., 2002)
Biklon áln í
Lehký řetězec
8% (76)
MG – zastoupení jednotlivých typů
(Mayo Clinic, n-1056) (Kyle, R. A., 2002)
Lymfoprol . stavy 3% (35)
IgD
D-MM 5% (51)
Solit árn í / EM plazm . 1% (13)
MW 2% (25)
< 0.5% (5)
6% (57)
Ostatn í 3% (27)
AL -amyloidóza
12% (121)
IgA
10% (100)
IgG
55.5% (535)
IgM
20% (189)
MM
15% (158)
MGNV
59% (626)
M - 72let
MGUS
MONOKLONÁLNÍ
GAMAPATIE NEJISTÉHO
VÝZNAMU
Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc.
HOK 19. 9. 2014
MGUS – definice a vymezení pojmu
 MGUS – klinicky němý, bezpříznakový a potenciálně
maligní stav vyznačující se:
• pozvolnou, klonální proliferací Pb
• produkcí M-proteinu
• nepřítomností MM, MW, AL-amyloidózy či jiného
lymfoproliferativního stavu (Kyle R.A. 1976)
 Diskrétní, nezhoubná/stabilní expanze monokl. Pb
se stabilní výší MIG
• J. Waldenström, 1961 – BMG: stabilita M-proteinu
• R.A.Kyle, 1976
- MGUS - nelze vyloučit transformaci v M-MG
- 1 – 1.5 (3%)/rok vývin M-MG
- dispenzarizace/podchycení progrese
- „nedůvěryhodný/nesympatický“ termín
MGUS – diagnostická kritéria
 KONVENČNÍ (Kyle R.A., 1978)
•
•
•
S-MIG < 30 g/l (IgG < 30, IgA < 20g/l, BJ-urie < 1 g/24 hod.)
Pb v KD < 10 %
Nepřítomnost: - osteolyt. lézí, anémie, hyperkalcémie, CHRI
- PC/Ly – prolif. stavu (MM, MW, AL aj.)
 KRITÉRIA IMWG (2003)
SPLNĚNÍ VŠECH KRITÉRIÍ
• S-MIG < 30 g/l (IgG < 30, IgA < 20, BJ-urie < 1 g/24 hod.)
• Klon. Pb v KD < 10%
• Nepřítomnost jiného B-lymfoprolif. stavu
• Nepřítomnost spec. org. dysfunkce „ROTI“
C S-Ca < 2.8 mmol/L
R S-kreatinin < 177 mmol/L
A Hb > 100 g/L
B neg. osteolyt. lézí/OSP + kompr. zlomenin
(KR, MR, CT,FDG-PET/CT)
 Neg.: HVS, > 2 rekur. bakt. infekce/rok
MGNV – riziko a typ transformace v MMG / MM
MGNV – rozdílné formy vývinu MM
MGNV – výskyt progrese v souboru 1384 jedinců
(Southearsten Minnesota, 1960-1994)
(Southearsten Minnesota, n-48)
Stabilita s náhlým vzestupem
(n – 19)
25%
MMG
Pb>10%
MIG>30g/l
Postupný nárůst
(n – 9)
12%
První progrese
Celková progrese
(MMG)
(roky)
S-MIG (g/l)
Kumulativní incidence MMG
(%)
Stabilita s postupným vzestupem
(n – 9)
12%
Náhlý / rychlý vzestup
(n – 11)
15%
Počet nemocných
Roky od diagnózy MGNV
Roky od diagnózy MGNV
Model lineární „Multistep“molekulární patogeneze / progrese MM
?
norm.
B-bb.
postgermin.
center
MGNV
D-MM
Intramedul.
myelom
Extramedul.
MM
Linie
My.bb.
Kyle, R. A., 2002
MGNV – asociace s různými chorobnými stavy
 MG (a) – asociace s různými chorobami ( 100), především u seniorů
 CH. „NEPLAZMOCELULÁRNÍHO CHARAKTERU“
• HEMATOLOGIE: NHL, CLL, MDS, OMF …
• ENDOKRINOLOGIE: Hashimotova thyreoitida …
• REVMATOLOGIE: RA (3%), SLE (3%), Sjögrenův sy., VSK
• NEUROLOGIE: IgM-MG – progres. senzomotor. neuropatie DKK,
myastenia gravis, M. Alzheimer
• DERMATOLOGIE: pyoderma gangrenosum, Sézaryho sy.,
Schnitzlerův sy. (IgM - urtikárie)
 IMUNODEFICIENTNÍ STAVY
 po imunosupresivní léčbě
• Stp. transplantací orgánů – MIg často tranzitorní
- ledvina (13-30%), KD (43%), játra (28%), srdce (8%)
 RŮZNÉ
• AIDS (~ 50%)
• Cirhóza jater
• Tranzitorní MIg – při infekci (bakt. endokarditida …)
MGNV - závěr
 Nález MIg – důsledné vyšetření a zařazení stavu
MGNV – se nikdy neléčí chemoterapií
 Dg. MGNV – odlišení:
• MG(a) – terapie ZN a monitorace MIg
• MGNV s rizikovými faktory progrese ve vývoji („evolving“ forma)
- sledování v krátkých intervalech (à – 3 měs.)
- „wait and see“ – nepromeškat okamžik maligní transformace a
zahájení léčby
• MGNV stabilní (BMG?) – trvalá dispenzarizace (à – 6-12 měs.)
- přes dobrou prognózu možnost vývinu MM / MMG,
po > 20 letech ~ 40%
 NEDOPUSTIT přerušení dispenzární péče
• monitorace MIg, klin. stavu a projevů typu CRAB
 předpoklad časného záchytu maligního vývoje a nastolení léčby
 PERSPEKTIVA
• Hlubší poznání biologie MGNV
• Nová biologická / terčová léčba s oddálením / zábranou transformace
MGNV  MM / MMG ?
– zatím neúspěšně – Thalidomid, Claritromycin, inhibitory IL-1β,
Dehydroepiandrosteron, Lenalidomid u „high risk“ MGNV
MNOHOČETNÝ MYELOM
Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc.
HOK 19. 9. 2014
 Diagnostika a patogeneze MM






Morfologie a imunofenotypizace
Analýza MIg
Zobrazovací techniky
Molekulární biologie
Stratifikace MM
Terapie
MNOHOČETNÝ MYELOM
C
R
A
B
MM – klonální nádorové lymfoproliferativní onemocnění vycházející z terminálně diferencovanýchBlymfocytů (plazmatických buněk, CD138) doprovázené tvorbou M-proteinu („paraprotein“) v séru
a/nebo v moči, a sérií doprovodných příznaků orgánového poškození „CRAB“
MNOHOČETNÝ MYELOM
Klonální, nekontrolovaná proliferace a akumulace
neoplasticky transformovaných elementů plazmocel.
línie (CD138+) v KD provázená produkcí MIg (S/U) a
projevy orgánové dysfunkce „CRAB“ včetně
„charakteristického“ postižení skeletu (MKN)
Heterogenita:
•molekulární, biologická a klinická
•více variant dle spec. DNA změn
•spec. genetické podtypy MM → dle fáze klonální evoluce
•„MMM“ - „mnoho“ MM
Výskyt:
•1-2% všech nádorů, 10% všech hematologických malignit
- incidence ~ 6 / 100 000 / rok
- mortalita v Evropě 4,1 / 100 000 / rok
- ~ 20% všech MG
- 1-1,5% rok transformace z MGNV
MM - se stal „chronickou“, stále lépe léčitelnou,
avšak i v současnosti nevyléčitelnou chorobou!
Fonseca, R (2011)
Malignant
Inmortalization
non malignant accumulation
Primary IgH
translocations
transformation
Malignant
transformation
Karyotypic instability
Trisomies
Aggressive growth
stromal independent
In vitro
proliferation
Secondary IgH translocations:
C-MYC
del 13/p16
Mutations of N, K-RAS, FGFR3
p53 mutations
Myeloma is not a single entity
Adapted from Hallek et al. Blood 1998;91:3-21
Multi-step process resulting in an abnormal cell behavior
B cell from the
germinal center
MGUS
Smoldering
myeloma
Multiple
myeloma
Plasma cell
leukemia
?
IgH
translocations
11q13
6p21
4p16
16q23
20q11
Del13
p16 abnormality?
N-RAS, K-RAS over-expression
FGFR3 mutation
c-myc over-expression
p53 and p18 abnormalities
3,5,7,9,11,15,19,21
trisomies
•
•
•
•
Cell Growth
Survival
Drug resistance
Immune escape
Bone marrow stromal cell-dependant
Bone marrow stromal cell-independant
MM – DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA ROZVINUTÉ/ SYMPTOMATICKÉ FORMY
(IMWG,2003)
•
JISTÁ DIAGNÓZA: SPLNĚNÍ VŠECH 3 KRITÉRIÍ
1. MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCYTY KD  10% / histol. plazmocytom
• Monoklonální - MFC > 90% neopl. fenotyp, ev.
Imunohistochemie KD (κ/λ)
2. S-MIG/U-BJ
3. DYSFUNKCE  1 orgánu při MM
C • S-Ca  2.75 mmol/l
R • S-kreatinin  177 µmol/l
A • Hb < 100 g/l, nebo  o  20 g/l pod dolní hranicí normy
B • Osteolyt. léze nebo OSP s kompr. frakturami
(KRS ev. MR, PET/CT, DEX
 HVS, AL, > 2 rekur.infekce/rok
• Kritéria S-MM: I-B, II a III-A/B (dle D-S)
• A-MM (St. I-A): viz. kritéria asymptomatický (doutnající/indolentní) MM
IMWG 2003; Guidelines CMG 2012
MG - DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA (IMWG,2003)
 Přesná Dg.:
• východisko léčby
• taktika sledování
• dispenzarizace MGNV
1. Monoklonální Pb KD
- plazmocytom/histol.
- MFC > 90% Pb neopl.fenotyp
- imunohistochemie (κ/λ)
2. MIG – S a/nebo U
3. Dysfunkce orgánu při MM (ROTI)
C
R
A
B
 S-Ca  2,75 (mmol/l)
 S-kreatinin  177 µmol/l
 Hb < 100 g/l
 osteolyt. léze a/nebo OSP
(+ kompresivní fraktury)
 HVS, AL, >2 rekur.infekce/rok
•PROGRESE
Solit. kostní
plazmocytom
S-MM
A-MM (I-A, D-S)
 3 kritéria
 IB-IIIA/B
• 3 kritéria
• Ne-MM,MGNV,SP
≥ 10%
ev. pos.
≥ 10 %
Pos.
≥ 30 g/l
(Pos.?)
Neg.,
nebo nízký MIg
( po aktinoterapii)
Pos. ( 1)



Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
N
N
N
1 léze
N
N
N
Neg.
(KR, MR/CT, PET)
(KR,MR,PET)
(KR,MR,PET)
Stabilitaprogrese
Stabilitaprogrese?
Stabilita

Posit.
< 10 %
Plazmocytom kosti
(histol.)
MGNV
• 3 kritéria
• ne – AL
< 10 %
neg.
Pos.
IgG < 30 g/l
IgA < 20
U-B-J < 1
g/den
Guidelines CMG, 2012; Kyle, RA 2003
MM - nejčastější projevy nemoci, které jsou indikací k dalšímu vyšetření
„Nespecifické“/“celkové“ projevy:
• únavový sy., pokles hmotnosti
„Specifické projevy“:
• torpidní bolesti kostí, projevy anemického syndromu a postižení
renální funkce, opakované infekce, snížení tělesné výšky,
patologická fraktura, projevy poruchy funkce různých orgánů
5 příznakových okruhů:
•
•
•
•
•
Příznaky destrukce kostí
Projevy oslabené imunity
„Dysproteinémie“ (vysoká SE, vysoká CP, zvýšená viskozita plazmy)
Porucha renální funkce
Hyperkalcémie
U MM může být někdy přítomen pouze jeden, většinou ale více
uvedených projevů současně, nezřídka ale i náhodný nález.
Guidelines CMG, 2012
MM – vztah patogenezy a klinické manifestace
IMUNOSUPRESE
INFEKČNÍ KOMPLIKACE
PANCYTOPENIE
INFILTRACE KOSTNÍ DŘENĚ
MYELOMOVÁ
KOST. CHOROBA
PROLIFERACE / AKUMULACE
MYELOMOVÝCH PLAZMOCYTŮ
PORUCHY
HEMOSTÁZY
MIG - PRODUKCE
NEUROPATIE
HYPERVISK.
SYNDROM
AL - AMYLOIDÓZA
OSP, OSTEOLÝZA,
PATOLOG. FRAKT.
HYPERKALCÉMIE
RENÁLNÍ POSTÍŽENÍ
ANÉMIE
MM – „dostupný“ algoritmus vyšetření lékaře 1. kontaktu při podezření na MM
 BAZÁLNÍ Dg. ALGORITMUS MM z pohledu PL včetně interpretač. úskalí
A
- Vysoká SE („trojciferná“ hodnota)
- Kompletní KO („penízkovatění“, „nezralé elementy krvetvorby“, Pb)
- Vyloučit ale jiné „bezbřehé“ příčiny anémie
MIg
- CP a albumin, ELFO
- U-bílkovina, resp. proteinurie/24 hod., ev. B-J urie
(ev.“normální“ Ig séra)
C
- S-Ca
- vyloučit jiné příčiny hyperkalcémie
R
- S-urea, S-kreatinin, S-elektrolyty
- vyloučit jiná onemocnění ledvin + medikam. a extraren. vlivy
B
- Konvenční radiografie zejména osového skeletu, (ev.+)
bolestivé oblasti
- odlišit jiné příčiny osteolyt.lézí a zejména OSP
(Pb)
- Jediné nedostupné IMWG kritérium
 PRAKTICKÝ POSTUP
V případě klinických příznaků (anamnéza + fyzikální vyšetření) a pozitivity některého
z klíčových laboratorních parametrů ODESLAT BEZPROSTŘEDNĚ nemocného na hematologické
(3.IK-NRE) nebo interní/onkologické pracoviště.
Guidelines CMG, 2012
MM – vyšetření KD: histobiopsie vs. roztěrový preparát
MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCYTY ≥ 10% / ev. histol. plazmocytom
 ASPIRAČNÍ BIOPSIE KD  Neoptimální/nespolehlivá
 Roztěrový preparát (diff.> 500bb.)
•
•
•
absence klonality
proměnlivost „BMPC“ % - dle typu infiltrace
u 1/4 nediagnostická
u 1/3 „falešná“ KR (<5%)
ale „plazmoblastický typ“
 HISTOBIOPSIE/IMUNOHISTOLOGIE
 PŘEDNOST před AB-KD!
• Klonalita CD138+ Pbb. (index /)
- odlišení „benigní“ vs. „myelomové“ populace
• Mikroanatomická distribuce („mikroclustery MoPb“)
• Přesnější výskyt Pb-CD138+ (%): AB vs HB-KD 13 vs 32%
- počítačově asistovaná automatická analýza obrazu
• Nejcitlivější u minim.postižení
• Navíc: MDS, fibróza, angiogeneze, Ki-67 index, p53,
cyklin D1-D3
Intersticiální
Interstic.
Interstic.
plošný
nodulární
Nodulární
Kompaktní
J. Dušek, M. Tichý, Joshi R, 2007, Ng AP, 2006
MM - mSMART 2.0: klasifikace aktivní formy MM
„HIGH RISK“
(20%)
• FISH
- Del 17p
- t(14;16)
- t(14;20)
„ INTERMEDIATE RISK“
(20%)
• FISH
- t(4;14)
• GEP
- „High-risk“
• Cytogeneticky rozpoznaná:
- Del 13 nebo
- hypodiploidie
- PCLI ≥ 3%
OS: 3 roky
4-5 let
„STANDARD RISK“
(60%)
• Vše ostatní zahrnující:
- Hyperdiploidii
- t(11;14)
- t(6;14)
8-10 let
Mayo Stratification for Myeloma and Risk-Adapted Therapy Website: (www.msmart.org)
J.R. Mikhael,(Lymphoma-Myeloma, New-York, 2012)
MM – prognostický význam stratifikace dle ISS + t(4;14)
(IMWG, n - 1573)
 FISH – zlepšení prognostického významu ISS: ↑ prediktivní kapacity ISS v
praxi a výběr specifické léčby
•
•
DOPORUČENÍ:
t(4;14), 17p-, hypodiploidie, del13, t(14;16), t(14;20)
Hyperdiploidie, t(11;14), t(6;14)
Avet – Loiseau H (IMWG 2010)
IMWG kritéria MM – multi-parametrická průtoková cytometrie
MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCYTY ≥ 10%
PRŮTOKOVÁ CYTOMETRIE
 MFC stanovení BMPC % při Dg. MM
• Identifikace Pb: exprese CD38+, CD138+ a CD45+
• Obvykle nižší procento nežli při AB/HB-KD (fenomén „ředění“ aspirátu KD?)
 Normální expresní profil Pb. - MGNV > 20% Pb
- CD19+, CD56-, CD117-, CD20-, CD28-, CD27+, CD81+, CD200±
 Abnormální / maligní expresní profil (fenotyp) - MM > 90 (97) % Pb
- CD19-, CD56+, CD117+, CD20+, CD28+, CD27-, CD81-, CD200+ (event. osl. CD38 a CD45)
• Cytoplasmatická exprese κ / λ v plasmocytech (patol.index κ/λ)
 Prosadit více do klinické praxe
 Význam:
- HR-MGUS a A-MM
- MRD → vysoce prediktivní - ↑ PFS po IT a ASCT
- MFC „odezva“ → významnější pro PFS a OS
nežli konvenční KR
Orfao A (2010), Rawström A.C. (2008), Paiva B (2010), Kovářová L (2009)
MM – multiparametrická průtoková cytometrie
CD138
CD117
CD38
Diagnostický imunofenotyp:
Aberantní exprese:
CD38+/CD138+
CD19-/CD56+
Klonální CyIg
CD19, CD56,
CD27,CD28,
CD117, CD81, atd.
CD56
CD19
M. Novák, T. Pika, 2011
MM – molek. stratifikace „high“ a „low risk“ nemocných s pomocí GEP
(„high risk“ 15%, analýza 70 → „cluster“ 17 genů)
M-?
M-24 (měs.)
(n-156)
 MODEL EXPRESE NÁDOR. GENŮ
● Identifikace
„high risk“ MM
● Agresivní klinický fenotyp
● Resistence na dosavadní léčbu
* Časné zahájení „experimentální“ léčby
Shaughnessy JD (2008)
MM – vyšetření VLŘ séra
 ZÁKLADNÍ DIAGNOSTIKA MM JE ELFO SÉRA/MOČE A IFE
 Vyšetření sVLŘ séra u MM – v současnosti integrální součást
standardního dg. algoritmu MM
 Metodika:
 unikátní polyklonální protilátka proti vnitřnímu epitopu LŘ /
• vysoká senzitivita (98%) a specificita (95%)
• Nejen sérové hladiny, ale i index monoklonality (0.26-1.65)
 Klinický význam:
• B-J typ MM - 100% i při negativitě IFE
• rozpoznání „pravé“ NS (nesekreční) formy MM (10-20%)
• Sekretorická forma MM (96%)
* U BJ typu event. i sekretorické formy MM
• Monitorování průběhu a hodnocení léčebné odezvy
• ↓ PR-KR, stabilita léčebné rezistence,  relaps či progrese v MM
 MGNV
•  časný záchyt maligní transformace v MM
• rozdělení MGNV na nízce – středně – vysoce rizikovou formu
• standardní součást algoritmu MGNV
MM – analýza bílkovinného spektra
Introducing
Hevylite:
HLC-κ a HLC-λ
(IgG, IgA, IgM)
VLŘ u BJ typu MM
100000
LCH
Automated
immunoassay
(BNII and SPAPLUS)
10000
Normal sera
SPE se nsitiv ity
 FLC
(mg/L)
(mg/L)
 FLC
1000
HCH
κ LCMM
100
Polyclonal sheep
antisera reagent
λ LCMM
Hevylite
epitopes
Renal impairment
10
1
Hevylite specificities
IFE se nsitiv ity
0.1
0.1
1
10
100
1000
10000
10000
0
 FLC (mg/L)
 FLC (mg/L)
S-VLŘ – srovnání BJ-MM, normálních jedinců a RI
(A.R. Bradwell, 2006)
IgG (n= 31)
IgG
IgG
IgA IgA
IgG (n-31)
IgM
IgM
… Future: IgD
IgD
A.R. Bradwell, 2003-2011; J. Katzmann 2009-2011; J. Hobbs, 2009; T. Pika, P. Lochman, 2011
Místa postižení skeletu
• lebka
• páteř
– hrudní
– bederní
– jednotlivé obratle
• pánev
• dlouhé kosti
• útlak míchy při
kompresi
obratlů
http://www.emedicine.com/radio/topic460.htm
MKN – ZOBRAZOVACÍ TECHNIKY
 KONVENČNÍ RADIOGRAFIE
– stále „zlatý standard“ (?)
• počet, rozsah, závažnost a
umístění osteolyt. lézí
• SWOG Dg. kritéria, D-S stádia MM
• vyšetření axiálního skeletu a
bolestivých oblastí
• nízká senzitivita
(> 30-50% ztráta kost. minerálu)
 CT
• vyš. cílené/lokální, cílená biopsie,
vertebroplastika
• destrukt. změny kompakty a
EM šíření, omezeně změny v KD
• multidektorové přístroje – vyš.
celého skeletu
MM – polyostotické postižení skeletu (konvenční radiografie)
Mnohočetný myelom
Snímky lebky. V obou projekcích jsou patrná mnohočetná, ostře ohraničená
osteolytická ložiska, která jsou nejlépe patrná na kalvě. Další ložiska jsou přítomna v
mandibule. Jde o typický obraz postižení při mnohočetném myelomu. Osteolytická
ložiska na kalvě nejsou bolestivá, nehojí se , přetrvávají i v období remise myelomu.V
relapsu myelomu přibývají. Pro posouzení progrese myelomu je tedy nutné srovnání
s předchozí dokumentací.
Mnohočetný myelom, patologická fraktura humeru
Snímek levého humeruv předozadní projekci. Vícečetná osteolytická ložiska v celém
zobrazeném skeletu. V místě největšího z nich v distální třetině diafýzy humeru je
přítomna patologická fraktura s dislokací mediálně. Na zachycených částech
levostranných žeber je sledovatelných několik kostěných svalků po zhojených frakturách.
Léčba patologické fraktury vyžaduje provedení osteosyntézy a fixaci kovovým materiálem.
Bez chirurgického výkonu patologická fraktura humeru nikdy nesroste. Součástí léčby je
samozřejmě kombinovaná chemoterapie a podávání bisfosfonátů.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom, mnohočetná osteolytická ložiska humeru
Snímek pravého humeru, předozadní projekce. V humeru, ale i v laterální části klíční kosti
a zachycené části lopatky jsou patrná vícečetná osteolytická ložiska s hlakým ostrým
ohraničením. Největší, které je uloženo na hranici střední a distální třetiny humeru
prostupuje celou šířkou kosti a zřetelně ztenčuje kortikalis. Jde o typický obraz postižení
kostí mnohočetným myelomem.V distální části humeru hrozí patologická fraktura
.Léčebně přichází v úvahu preventivní fixace. Farmakologicky je indikována léčba
bisfosfonáty.Nemocného je třeba informovat aby končetinu nezatěžoval.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom, difuzní osteoporoza skeletu
Snímek hrudní páteře v bočné projekci. Difúzní osteoporóza skeletu, ložiskové změny
nejsou patrné. Komprese všech obratlových těl hrudní páteře se snížením jejich výšky
zejména ventrálně a ve středních částech. Nalézáme tzv. rybí obratle.Tyto změny jsou
důsledkem kostního postižení mnohočetným myelomem. Vhodné je používání korsetu.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom, osteolýza pánve
Snímek pánve. Rozsáhlá osteolýza pánve vycházející z oblasti pravého acetabula. Okraje
osteolytického defektu jsou nepravidelné, ale ostře hladce ohraničené. V důsledku
osteolýzy došlo ke kraniálnímu posunu femuru o několik centimetrů. Další jednoznačné
osteolytické změny nejsou na snímku patrné. Osteolýza byla způsobena mnohočetným
myelomem.Kovová spirálka – stav po embolizaci přívodných cév do nádorového ložiska s
cílem omezení cévního zásobení.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom
Rtg snímky lebky. Vícečetná ostře ohraničená osteolytická ložiska v kalvě zřejmá v
předozadní i boční projekci.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom
Snímek hrudníku. V kraniální části levé poloviny hrudníku je přítomna okrouhlá, hladce
ohraničená expanze, která odtlačuje tracheu i plicní cévy. Jde o extramedulární šíření myelomu.
Levá část bránice je vysoko postavená, nad ní jsou patrné plošné konsolidace plíce (ploténkové
atelektázy). Pro vyšší postavení bránice svědčí dobře patrná žaludeční bublina. Vysoké
postavení bránice vlevo je zřejmě způsobeno parézou nervus phrenicus na levé straně, který je
stlačen ve svém průběhu mediastinem. V diferenciální diagnoze byl zprvu zvažován
bronchogení karcinom .Nemocný byl silný kuřák. Bronchoskopické vyšetření bylo negativní.
Definitivní diagnozu myelomu přinesla až transtorakální punkce.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom
Snímek hrudníku. Osteolýza laterální části 6. žebra vlevo v délce několika cm. Z této oblasti
vychází měkkotkáňová, hladce ohraničená expanze, která se vyklenuje intrathorakálně i
extrathorakálně. Odpovídá extramedulárnímu šíření myelomových mas. Srdeční stín je rozšířen
v oblasti levé komory, rozšířené cévy v kraniálních částech plic jsou obrazem městnání v malém
oběhu. Přes levou v. jugularis je zaveden centrální žilní katétr, jehož hrot je uložen v
předpokládané lokalizaci horní duté žíly. Pouze okrajově je zachycen kovový fixační materiál v
proximálních částech obou humerů.Extramedulární šíření myelomu je znakem nepříznivé
prognozy a častěji se s ním setkáváme v relapsu onemocnění.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
MM - MRI vs. RTG – postižení páteře
MR vs. RTG - postižení pátere:
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
91%
83%
55% 56%
49%
MR
30%
RTG
20%
0%
4%
0%
pozitivní komprese stenóza extramed. ložiska
nález
obr.tel páter.kan. šírení
M. Vytrasová, V. Vavrdová et al., 2000
• MRI – „zlatý standard“: páteř a pánev
– časná diagnostika
– dif. dg. MGNV vs. MM vs. SP
– vysoká citlivost: KR + 36%
• WB-MRI + 30% vs. PET/CT: páteř/pánev
J. Nekula, V. Ščudla et al., 1997
Mnohočetný myelom, postižení obratle s extraoseálním šířením
MR hrudní páteře, T2-vážená sekvence v sagitální rovině. Výrazná komprese obratlového těla
Th 4 se změnou intenzity jeho signálu. Z dorzální části těla se do páteřního kanálu vyklenuje
hladce ostře ohraničená masa, která stlačuje míchu. Mícha nemá změněnou intenzitu signálu.
Šlo o postižení obratle myelomem a jeho extraoseální šíření. Útlak míchy je snad nejzávažnější
komplikací, která ohrožuje pacienta ochrnutím končetin. Při podezření na útlak míchy je
indikováno okamžité provedení magnetické rezonance, která je metodou volby. Nutná je
okamžitá konzultace neurochirurga a rychlá dekomprese buď operační cestou nebo
vysokodávkovaným kortikoidem a radioterapií. Myelom je radiosenzitivní a dobře reaguje na
kortikoidy.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom
MR vyšetření orbit, T2-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině (obr.3),
T1-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině (obr.2), T1-vážená sekvence
s potlačením signálu tuku v koronální rovině po intravenózní aplikaci kontrastní látky (obr. 1). Na
všech sekvencích je v pravé orbitě patrný expanzivně se chovající útvar, ostře hladce
ohraničený, který je uložený mediálně. Odtlačuje okohybné svaly laterálně a způsobuje
exoftalmus. Ohraničené zesílení sliznice v levém maxilárním sinu. Peroperačně
bylo
prokázáno, že útvar v orbitě odpovídá myelomové mase. Podstatnou část nádorového ložiska
se podařilo operačně odstranit , navázala kombinovaná chemoterapie CTD s dosažením velmi
dobré parciální remise myelomu.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom, extraoseální šíření
MR vyšetření mozku, T2-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině (1), T1vážená sekvence v axiální rovině (2). Parietálně vpravo je přítomna expanze vycházející z
diploe parietální kosti a šířící se z ní intrakraniálně i extrakraniálně. Od okolí je hladce ostře
ohraničená. Lamina interna postižené části kosti je zcela destruována, lamina externa je
porušena částečně. Šlo o extraoseální šíření. Onemocnění si vyžádalo intenzivní chemoterapii
a ložiskovou radioterapii a zařazení k autologní transplantaci periferních kmenových buněk.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom, infiltrace mening
MR vyšetření mozku, T1-vážené sekvence po intravenózní aplikaci kontrastní látky v koronální
(2) a sagitální rovině (1). Oboustranně frontálně a temporálně jsou patrné podél kalvy se šířící
masy, které se homogenně nasytily podanou kontrastní látkou. Tyto masy stlačují přilehlé části
mozku, vzhledem k oboustrannému, relativně symetrickému postižení není přítomen posun
struktur střední čáry. Šlo infiltraci mening myelomovými hmotami.Infiltrace mening u myelomu
není častá a setkáváme se s ní až v terminálních fázích onemocnění.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
MM – vyšetření s pomocí 18F-FDG-PET/CT
CT – negat.
PET/CT
PET
Mysliveček M.,
2006; Vnitř Lék
2006;52:46-54
 Hybridní metoda – přesná anatomická lokalizace a aktivita
• časný / citlivý průkaz postižení skeletu
• PET/CT vs. MRI - ↑ citlivost fokálních lézí a EMD (+10% +26%)
• monitorování léčby: KR – NR – relaps / progrese
• vs. KR citlivost +25% – 65%
 Ideální celotělové vyšetření
Mnohočetný myelom
18F- FDG PET/CT vyšetření, koronální řezy – fúze obrazů PET a CT. Zvýšená akumulace 18FFDG v objemné měkkotkáňové mase nepravidelného tvaru v apexu levé plíce zasahující
supraklavikulárně. Na CT centrálně v mase ložisko, které je na PET fotopenické - centrální
nekróza? Osteolýza vetrálního konce 1. žebra vlevo. Nelze rozhodnout, zda ložisko vychází z 1.
žebra vlevo nebo z plíce. Při vyšetření dále zjištěn hypermetabolizmus glukózy ve dvou
lymfatických uzlinách infraklavikulárně laterálně vlevo. Fluidothorax vlevo. PET-CT vyšetření
prokázalo viabilní nádorovou tkáň s útlakem trachey.Intenzivní terapie s bortezomibem a
dexametazoem vedla k rychlé regresi tumoru a dlouhodobé remisi onemocnění.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom IgG-kappa IIIA , relaps
18F-FDG PET/CT. Koronální a sagitální řezy CT, PET/CT a PET. Osteolytický defekt v kalvě
frontálně se sporně zvýšenou konzumpcí glukózy (dolní řada). Zvýšená akumulace FDG v
lymfatických uzlinách na pravé straně krku a v pravé axile (horní řada). Histologické vyšetření
uzlin nalezlo sarkoidozu. PET-CT nemůže samo osobě v některých situacích rozlišit mezi
ložiskem nádorovým a zánětlivým. Je tedy nutná biotická verifikace.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom, extraoseální šíření
18F-FDG PET/CT. Vlevo a uprostřed fúze PET a CT – transverzální a koronální řez, vpravo CT
koronální řez. Zvýšená akumulace FDG v osteolytickém ložisku parietálně vpravo s propagací
extrakraniálně i intrakraniálně s kompresí mozkové tkáně. Heparmetabolismus glukozy v
mozkové tkáni činí odlišení fyziologického nálezu od nádorové tkáně obtížnější. V tomto případě
je ale nádorové ložiisko velké a na CT je zřetelné porušení skeletu kalvy. Onemocnění si
vyžádalo intenzivní chemoterapii , ložiskovou radioterapii a zařazeni k autologní transplantaci
periferních kmenových buněk.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom IgG-kappa IIIA, relaps
18F-FDG PET/CT - transverzální řezy CT, PET/CT a PET (horní řada). Osteolytický defekt v
kalvě frontálně vpravo se sporně zvýšenou konzumpcí glukózy. Srovnání nálezu na lebce při
99mTc-MIBI scintigrafii a při 18F-FDG PET/CT (dolní řada). Komentář: vzhledem k fyziologicky
vysoké akumulaci FDG v mozkové tkáni je detekce kalvárních myelomových ložisek přesnější
při 99mTc-MIBI scintigrafii (dolní řada vlevo). 18F-FDG PET/CT vyšetření bylo přesnější v
detekci lymfadenopatie (histologicky prokázána sarkoidoza). Obě zobrazovací metody PET –
CT a MIBI scintigrafie mají komplementární charakter.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom, difuzní a fokální postižení kostní dřeně
18F-FDG PET – série koronálních řezů. Difuzně zvýšená akumulace FDG v kostní dřeni,
vícečetná ložisková akumulace FDG – zejména kalva, proximální humery oboustranně, lopatka
vlevo. Vyšetření PET-CT zobrazuje vitální nádorovou tkáň a svědčí pro aktivitu onemocnění,
které vyžaduje chemoterapeutickou léčbu.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom, fokální postižení skeletu
99mTc-MIBI scintigrafie. Na celotělových planárních scintigramech v přední a zadní projekci
jsou patrná dvě ložiska patologické akumulace 99mTc-MIBI lokalizovaná v kalvě a sakrálně.
Kostní dřeň jinak bez známek aktivního nádorového procesu. MIBI scintigrafie umožňuje detekci
viabilní nádorové tkáně u mnohočetného myelomu a je indikována zvláště v situacích , kdy je
PET-CT vyšetření nedostupné . V oblasti kalvy dobře zobrazí nádorová ložiska. 99mTc-MIBI
neinterferuje s metabolismem v mozku.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Mnohočetný myelom IgG-kappa IIIA, relaps
99mTc-MIBI scintigrafie. Na celotělové planární scintigrafii v přední a zadní projekci je patrná
patologická akumulace radiofarmaka fokálního typu frontálně a méně výrazně okcipitálně v
kalvě. Další ložisko se zvýšenou akumulací 99mTc-MIBI je patrné v pravé axile. Bez známek
patologie v ostatním skeletu a kostní dřeni. Akumulace 99mTc-MIBI se nachází v oblasti
osteolýzy ve frontální krajině a prokazuje tak relaps myelomu.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Meningeom u nemocného s mnohočetným myelomem
CT sken po intravenózní aplikaci kontrastní látky. Frontálně vpravo je patrná extraaxiálně
uložená okrouhlá expanze, která se homogenně nasytila podanou kontrastní látkou. Má výrazné
expanzivní projevy – edém ve stlačené části frontálního laloku, útlak mozkových komor a
přesun struktur střední čáry doleva. Nemocný byl sledován pro mnohočetný myelom v
dlouhodobé remisi. Důvodem k provedení CT mozku byly opakované pády nemocného .
Meningeom byl operativně odstraněn. Potíže nemocného vymizely. Jde o koincidenci
meningeomu a mnohočetného myelomu.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Pagetova choroba
Snímky lebky. Relativně pravidelné zesílení diploe kalvy, která má chomáčovitou strukturu s
nepravidelnými mapovitě rozloženými projasněními. Jde o typický obraz. Vysoký stupeň
osteoklastické aktivity, převyšuje aktivitu osteoblastů.Klasickým příznakem onemocnění je
syndrom malého klobouku. Lékem volby jsou bisfosfonáty , které inhibují kostní resorpci.
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
Karcinom prostaty, osteosklerotické metastázy ve skeletu
Snímek pánve. Rozsáhlé splývající osteosklerotické léze jsou patrné v celém zobrazeném
skeletu. Pouze v hlavici, krčku a zachycené proximální části diafýzy pravého femuru a lopatě
pravé pánevní kosti je postižené méně výrazné a jsou zde sledovatelná jednotlivá ostře
ohraničená sklerotická ložiska. Jde o výrazné postižení skeletu osteosklerotickými metastázami
karcinomu prostaty. (Porovnejte toto postižení s postižením skeletu u mnohočetného myelomu
na předchozích snímcích ,u kterého nacházíme výrazně zvýšenou oskeoklastickou aktivitu a
sníženou osteoblastickou aktivitu. Na snímcích u myelomu jsou přítomy čistě osteolyticvké
léze.)
III. Interní klinika FN Olomouc
Radiologická klinika FN Olomouc
MKN – srovnání významu zobrazovacích metod
KRS
MDCT
WB-MR
PET/CT
MIBI
○/●
●
○
●/○
●●
●●
○
● ● (<5mm)
●●●
●●●
○
●
●●●
●●
●●
●
●●
●
●
●
LÉČEBNÁ ODEZVA
●
●
○
○
●/○
○
○
●
●
○
●/○
●●
○
○
●●
●●●
●●●
●●
●
●●●
●/○
●●●
●●
●●
●
●●
●●
●●
●/●●
●●●
●●
●
○
●
●
DOSTUPNOST
●●●
●
○/●
●
●●
ČASOVÁ NÁROČNOST
○
○
●●●
●●
●●
RADIAČNÍ ZÁTĚŽ
●
●●●
---
●
○
CENA
○
●/○
●●
●●●
●●
SENZITIVITA
ANATOMICKÁ LOKALIZACE
AKTIVITA MM
Léze < 1cm
Fokální léze
Difuzní léze
ČASNÁ Dg.
Kostní dřeň
Osteolytické léze
ODLIŠENÍ MGNV vs MM
 Každá ZM má u MM své specifické aplikace a limitace
Zamagni E, 2012; Lütje S, 2009
MM – stratifikace / stážování MM
KRITÉRIA
ST - I
ST - II
ST - III
 100
 2.9
 1 léze
IgG  50
IgA  30
4
NE st. I a III
 85
 2.9
3 léze(frakt)
 70
 50
12
Počet My.bb.
(x 1012/m2)
 0.6
0.6-1.2
PODSTADIA
S-kreatinin
A
B
 177
 177
Hb (g/l)
S-Ca (mmol/l)
Skelet
S-MIG (g/l)
U-BJ (g/24 h.)
IPI/ISI
B2M
Albumin
< 3.5 (mg/dl)
> 35.0 (g/l)
II
B2M
Albumin
B2M
< 3.5
< 35.0
nebo 3.5-5.5
III-A
III
B2M
Albumin
> 5.5
Sub.
(I-III)B
1.0
1.0
1.0
0.2
Stage A (M-44, n-203)
Stage B (M-11, n-67)
0.4
0.2
of survivors
0.6
0.8
Stage 1 (M-77, n -57)
Stage 2 (M-31, n -84)
Stage 3 (M-20, n -129)
0.6
proportion
0.4
0.8
0.4
Cumulative
Stage 1 (M-77, n-42)
Stage 2 (M-41, n-111)
Stage 3 (M-15, n-117)
Cumulative proportion of survivors
0.8
0.6
IPI / ISI (IMWG) (n - 270)
Olomouc 1991 - 2004
(n - 270)
DURIE - SALMON
(n-270
– Olomouc)
(n-270)
DURIE - SALMON
(n-270
– Olomouc)
(n-270)
D-S
I
 1.2
(µmol/l)
Cumulative proportion of survivors
ST.
0.2
0.0
0.0
0
40
80
120
p < 0.001 (log-rank test)
160
200
(months)
0
40
80
120
p < 0.001 (log-rank test)
160
200
(months)
0.0
0
B.G.M. Durie, 1975; Guidelines CMG, 2012
40
80
120
p < 0.001 (log -rank test)
P. Greipp, 2003
160
200
(months )
MM – prognostický význam stratifikace dle ISS + t(4;14)
(IMWG, n - 1573)
 FISH – zlepšení prognostického významu ISS: ↑ prediktivní kapacity ISS v
praxi a výběr specifické
DOPORUČENÍ:
léčby
• t(4;14), 17p-, hypodiploidie a del13q
• hyperdiploidie a t(11;14)
Avet – Loiseau H (IMWG 2010)
MM – MOLEKULÁRNĚ-BIOLOGICKÁ KLASIFIKACE ZALOŽENÁ NA
HODNOCENÍ PRIMÁRNÍ IgH TRANSLOKACI A EXPRESI CYKLINU D1-D3
TŘÍDA
t (IgH)
TC1
Výskyt
(%)
OS 80 měs.
(HD-Th+ASCT)
0
3%
16 %
100 %
94 %
81
13
37 %
86 %
2%
67 %
45
11
2%
17 %
49 %
D2
57 %
50 17
15 %
23 %
D2
55 %
17
5%
 OS
D2
-
2%
 OS
Exprese
cyklinu D
MRI
positivita
(%)
(>1 léze)
DKK-1>1000
MRI MRI
pos. neg.
t (6;14) (p21;q32)
t (11;14) (q13;q32)
D3
D1
100 %
94 %
66
TC2
Neg. 11q13
hyperdiploidie
D1
86 %
TC3
Neg
Neg
(ev. jiné translokace)
Neg
D2
(ev D1,D3)
TC4
t(4;14) (p16;q32)
Geny: FGFR3/MMSET
TC5
t(14;16) (q32;q23)
Gen: c-maf
t(14;20) (q32;q11)
0
 Molekul. podtypy MM: fundamentálně odlišný klinický obraz, MRI, MKN, PC-PI, OS
 odlišná / specifická léčba („molekulárně zaměřené“ působky)
Bergsagel PL (2005)
MM –mSMART klasifikace aktivní formy MM
„HIGH RISK“ (25%)
„STANDARD RISK“ (75%)
FISH
• del 17p
• t(4;14)
• t(14;16)
CYTOGENETIKA
OSTATNÍ SITUACE ZAHRNUJÍCÍ
• Hyperdiploidii
• t(11;14)
• t(6;14)
• del 13
• hypodiploidie (< 44)
PCLI  3%
* LDH 2.0 a 2M5,5 indikátorem
„INTERMEDIATE RISK“
 Pac. s t(4;14):
2M<4 mg/l a Hb100 g/l je
* „High risk“ – časná léčba BZB!
•
•
BZB + ASCT
BZP + MP
nepříznivé prognózy
Ideální prognostický model
by měl zahrnovat
cytogenetiku (cIg-FISH) a
další parametry, např. β2M aj..
Stewart AK, Mayo Clinic (2007)
MM – molek. stratifikace „high“ a „low risk“ nemocných s pomocí GEP
(„high risk“ 15%, analýza 70 → „cluster“ 17 genů)
M-?
M-24 (měs.)
(n-156)
 MODEL EXPRESE NÁDOR. GENŮ
● Identifikace
„high risk“ MM
● Agresivní klinický fenotyp
● Resistence na dosavadní léčbu
* Časné zahájení „experimentální“ léčby
Shaughnessy JD (2008)
MM – LÉČEBNÉ MOŽNOSTI
History
1844
First
documented
case
1845
Abnormal urine protein,
later termed Bence
Jones protein
1895
Description of
plasma cells
1928
First large case
series of
myeloma
1939
2005
Serum protein
International
spike identified
staging
1956
system
2005
Light chain
Cytogenetic
types (later
classification
termed kappa
and lambda)
recognized
1975
Durie-Salmon
staging system
1840 1850 1860 1870 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Urethane
1947
Steel and quinine
1845
Rhubarb and orange peel
1844
Treatment
Melphalan
1958
Corticosteroides
1962
Autologous transplantation
(T.J. McElwain and R.L. Powles)
1983
Thalidomide (S. Singhal and B. Barlogie)
1999
Bortezomib (R. Orlowski)
2002
Lenalidomide (P.G. Richardson,
K.C. Anderson)
2002
Kyle and Rajkumar. Blood 2008;111:2962-2972
MM – LÉČEBNÉ MOŽNOSTI
MM
KONVENČNÍ
CHEMOTERAPIE
(historická léčba)
CHEMO-IMUNOTERAPIE
(IT)
VÝBĚR LÉČBY
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ISS (D-S)
Věk
Cytogenetika
− „High - Inter. Standard risk“
MKN
RI
Non-IgG
EMD
Náhled pacienta
„Personalizovaná
medicína“
±
VDT/ATKB
(výb. allo)
PODPŮRNÁ LÉČBA
UDRŽOVACÍ TERAPIE
AKTINOTERAPIE
(?)
(Ložisková, HBI/TBI)
LÉČBA RELAPSU /
REFRAKTERNÍCH
FOREM („nové přístupy“,
klinické studie)
Léčba „end stage“ MM
(„exper. nebo paliat. léčba“)
• rHuEPO
• bisfosfonáty
• ATB
• imunoglobuliny
• G-CSF/GM-CSF
• hemodialýza
• analgetika
• plasmaferéza
• ortoped./neuroch.zákrok
• kyfoplastika
• rehabilitace
MM – VÝBĚR LÉČBY 1. linie
 PONECHÁNÍ BEZ LÉČBY („wait and see“)
 MGNV – nikdy se neléčí chemoterapií
• „High-risk“ MGNV
• Perspektivně biologická léčba nebo imunoterapie (?)
 ASYMPTOMATICKÁ/INICIÁLNÍ FÁZE MM (st. I dle D-S)
• často i několikaletá bezpříznaková stabilita
• předčasné zahájení chemoterapie nezlepšuje kvalitu i délku
života
 Trvalé sledování hematologem (à-3 měsíce)
• nepromeškat vhodný okamžik zahájení léčby
• pacient musí ohlásit jakoukoliv změnu svého subjektivního
stavu – nehledat prozaické vysvětlení
• předejít vývinu těžko ovlivnitelných komplikací
„High-risk“ A-MM → RDex + R - ↑ TTP, OR – 81%
Mateos MV (2011) ,CMG (2008)
MM – INICIÁLNÍ CHEMO/IMUNOTERAPIE
 NOVÉ LÉČEBNÉ PARADIGMA (biologická / imunomodulační)
 Terčem – nádorové bb. a „mikroprostředí“ KD
• Přerušení spec. signálních drah regulujících proliferaci/apoptózu My.bb.
- léky nové generace – cílený, terčový, necytostatický a méně toxický efekt
 NOVÉ HYBRIDNÍ REŽIMY – VE VŠECH FÁZÍCH MM (1. - x. linie → IT, KT, UT)
• BIOLOGICKÝ LÉK + DEXAMETAZON + CHEMOTERAPEUTIKUM (M, C, A)
 THALIDOMID, BORTEZOMIB, LENALIDOMID
MECHANISMUS LÉČEBNÉHO ÚČINKU „BIOLOGICKÉ LÉČBY“
MM – „HISTORICKÁ“ INICIÁLNÍ KONVENČNÍ CHEMOTERAPIE
 NESPLNĚNA KRITÉRIA /
KONTRAINDIKACE VDT / ATKB
1965 – 1991
 MP event. CP – intermitentní cykly
(á – 1 měsíc x ~ 12)
• Nyní jen nemocní „low risk“,
věk > 75-80 let, a polymorbidita
- jednoduchá, levná, dobrá
tolerance
- OR - ~ 50%, OS - ~ 19-30 měs. (?)
- sek. MDS!
- „ léčba historická“ (1960-2007)
Alexanian, R., NEJM 1994; 330: 484-489
100
MM – KONVENČNÍ TERAPIE
1991-95
(n-92, M-44)
-  OR (60-70%), rychlejší efekt
- ~ stejné OS jako MP
-  náklady,  komplikací,  tolerance,
 oportunní infekce
Cum Survival[%]
 POLYCHEMOTERAPIE
• VMP, VMCP, VBAP, MOCCA,
VAD/VID, CED ….
80
1986-90
(n-65, M-32)
1981-85
(n-60, M-38)
60
1976-80
(n-110, M-40)
40
20
0
0
50
100
150
200
mesíce
Olomouc, 1976 – 1995; (n = 327)
MM – léčba „seniorů“/ne-transplantabilní nemocní
LÉČEBNÉ MOŽNOSTI
THALIDOMID (MYRIN)
• MPT
• TD
• CTD (ev. LD-Dex.)
ORR 60-80%
BORTEZOMIB (VELCADE)
•
•
•
•
•
LENALIDOMID (REVLIMID)
•
•
•
•
•
VD
VMP, VCD
VTD
VRD (?)
BAD, CVAD
RD (LD-Dex, senioři)
RMP
RVD
RCD
RAD (?)
ORR 70-95(100)%
ORR 70-100%
Aktivita bez ohledu na
stádium (ISS 1-3) a věk
(< 65 > let)
Aktivita nezávisle
na ISS 1-3
ne v ČR v 1.linii
Richardson P (2007), Dimopoulos (2009), Hájek R (CMG 2008)
Percentage of subjects w/o event (%)
MM – PFS při léčbě VMP vs MP (VISTA)
VMP
MP
VMP: M – 24 měs.
MP: M – 16.6 měs.
p < 0.000001
(měsíce)
San Miguel J (2008)
MM – léčebné možnosti léčby „juniorů“
NOVÉ MYELOABL.REŽIMY
(před ATKB)
NOVÉ INDUKČNÍ REŽIMY
Založené na:
• BORTEZOMIBU (Velcade)
• THALIDOMIDU (Myrin)
• LENALIDOMIDU
(Revlimidu)
• KOMBINACE:
– KS
– CHTP
– Biol. působků
• nové léky
• mini-allo + auto TKB
• jiné léky než Melfalan
NOVÉ LÉKY vs. VDT/ATKB
CMG 2008
(R-Dex)
+/- VDT/ATKB
(časná vs. „odložená“,
resp.“salvage“ ASCT v relapsu)
NOVÁ UDRŽOVACÍ, NEBO KONZOLIDAČNÍ LÉČBA
Hájek R (CMG 2008)
Přehled léčebných přístupů
• konvenční chemoterapie – režim MP „zlatý
standart od 1960 – 2000
• polychemoterapie (kombinované režimy) –
VBMCP, VCAP, VBAP, VAD
• vysokodávková chemoterapie s podporou
autologní transplantace kostní dřeně – 1980´dosud – nový zlatý standart pro „mladé
nemocné do 65 let“
• 2000 – dosud – éra nových působků s
„biologickým mechanismem účinku“
Thalidomide
•
Mechanisms of action
– Anti-angiogenic
• Weak correlation between bone marrow angiogenesis and clinical/biological
response
– Other mechanisms of action reported
Thalidomide
Thalidomide
Indirect
toxicity
?
ICAM-1
VCAM-1
TNF-
IL-6
Growth arrest
Apoptosis
Thalidomide
CD8 T cell
costimulation
Thalidomide
Thalidomide
bFGF
VEGF
Thalidomide
• objev 1954 – léčba ranních nevolností
• 1961 – průkaz teratogenního efektu,
stažení z trhu
• 1999 – Arkansas – thalidomid efektivní u
pozdní relabující fáze MM
• od 2002 – studie s thalidomidem - průkaz
vyšší efektivity než dosavadní konvenční
režimy
Thalidomid – mechanismus účinku
„biological-based“ efekt
• Přímý cytotoxický efekt na maligní buňky - stimulace
CD8+ T-ly
• Blokace angiogeneze (blokáda růstu fibroblastů,
blokace VEGF)
• Down-regulace IL-6 a TNF-, snížení vazby NF-B
• Stimulace anti-CD3 T-lymfocytů
• Indukce sekrece IFN a IL-2 (Th1 odpověď)
• Inhibice adheze nádorových buněk a mikroprostředí
kostní dřeně
• Zvyšení počtu NK buněk
• Indukce apoptózy myelomových plazmocytů
• Zástava růstu v G1 fázi buněčného cyklu
• „přímý antimyelomový efekt“ – in vitro
• Synergista „konvenčních chemoterapeutik“
Thalidomid – nový zlatý standart
EFS – „event free survival“
OS – „overall survival“
2-leté EFS
54% vs 27%
3-leté OS
80% vs 64%
Palumbo. Lancet. 2006;367:825.
Thalidomid – pozitiva, negativa
• Pozitiva
• Negativa
• zlepšení účinku oproti
konvenční chemoterapii
(prodloužení EFS i OS)
• periferní neuropatie –
nevhodný pro dlouhodobé
podávání
• perorální podávání
• dosud není registrace v ČR
• absence myelotoxicity
• riziko trombóz
• „levný lék“
• zácpa
Bortezomib
Bortezomib
NF-kB inhibition
 prolifération
 apoptose
 Résistance
Direct and indirect
toxicity
Growth arrest
Apoptosis
Bortezomib
Bortezomib
VCAM-1
CD138
TNF-
VEGF
IL-6
IGF-1
Bortezomib
Bortezomib
VEGF
Bortezomib – inhibice proteasomu
• 2004 – Nobelova cena za chemii – Aaron
Ciechanover, Avram Hershko, Irwin Rose –
důležitost nitrobuněčné proteolytické
degradace a role ubikvitinu v proteolytických
pochodech
• 2003 – bortezomib (Velcade) schválen FDA
pro léčbu MM na podkladě studie SUMMIT
Bortezomib – mechanismus účinku
• vysoká afinita bortezomibu ke
katalytickému vazebnému místu v
molekule proteazomu – inhibice
proteazomu - molekula odpovědná za
regulaci proteinové exprese – degraduje
„defektní proteiny“; současně štěpí proproliferační molekulu NF-B z neaktivní
formy
Proteasome Inhibition
Bortezomib v kombinační léčbě
Účinnost bortezomibu v rámci kombinací dále stoupá !
• Bortezomib je možné kombinovat s řadou léků pro
jejich synergickou nebo aditivní léčebnou aktivitu
– Steroidy: Dex1
– Anthracykliny: DOXIL, adriamycin2,3
– Alkylační látky: cyklofosfamid, melphalan4,5
– IMiDs: thalidomid, lenalidomid6,7
1. Mikhael et al. ASH 2006 (Abstract 3530)
2. Harousseau et al. JCO 2007;25(18S): Abstract 8002
3. Palumbo et al. Ann Oncol 2008;19:1160–1165
4. Kropff et al. Br J Haematol 2007;138:330–337
5. Popat et al. Haematologica 2008;93: Abstract 918
6. Terpos et al. Leukemia 2008 [Epub]
7. Anderson et al. ASCO 2008: Abstract 8545
Bortezomib – pozitiva, negativa
Pozitiva
Negativa
• vysoká účinnost
• rychlý nástup efektu
• účinek i na ledvinné
selhání
• absence myelotoxicity
(trombocytopenie –
přechodná)
• účinný i při
nepříznivých
cytogenetických
změnách t(4,14)
• protektivní účinek proti
trombózám
• poléková neuropatie
– nelze dlouhodobé
podávání
• injekční aplikace,
vazba na „centrum“
• cena
• omezení vyplývající
z lékové politiky
pojišťoven
Lenalidomide
Lenalidomide
Growth arrest
Apoptosis
NFkB inhibition
Direct and indirect
toxicity
Cell growth
Survival
Migration
Drug resistance
T cell
NFAT
Dendritic
cell
Lenalidomide
ICAM-1
TNF-
VEGF
IL-6
NK cell
IL-2
PKC
PI3K
Lenalidomide
CD28
Lenalidomide
VEGF
Lenalidomide
bFGF
VEGF
Lenalidomid
• analog thalidomidu
• poprvé představen 2004
• FDA schválen pro léčbu MM v roce
2006
• Mechanismus účinku
– přímý protinádorový účinek
– imunomodulační účinek
– inhibice buněk stromatu ( podpory
nádorového růstu)
– indukce apoptózy
– účinek anti-angiogenní a bránící tvorbě
osteoklastů
Lenalidomid v indukci
100
MPR-R
MPR
MP
Patients (%)
75
Median PFS
31 months
14 months
13 months
50
p < 10-7
25
p = 0.153
0
0
5
10
15
20
25
30
Time (months)
Median follow-up 25 months
35
40
*Analysis based on data up to May 2010.
Palumbo A, et al. Blood. 2010;116:[abstract 622].
Updated data presented at ASH 2010.
Lenalidomid – pozitiva, negativa
Pozitiva
• Není neurotoxický –
výhoda pro dlouhodobé
použití (udržovací
terapie)
• výrazný efekt oproti
konvenčním režimům
• perorální podání –
ambulantní režim, velmi
dobrá tolerance léčby
• otázka „léčby MGUS“
Negativa
• cenově nákladný (1
měsíc léčby = 150tis.
Kč)
• nepřesvědčivý efekt v
indukci
• myelotoxický (neutro a
trombopenie)
• nadále trvá teratogenita
• riziko sekundárních
nádorů při dlouhodobé
léčbě
• indikační politika
zdravotních pojišťoven
– v ČR pouze na max. 8
cyklů terapie,
Přínos nových léků v léčbě MM
 Rychlý nástup účinku
 vhodné léky pro indukční léčbu (nepoškozují KB)
 nenahraditelné v léčbě rezistentních onemocnění
 Zlepšení OR, prodloužení TTP i OS !
 často překonávají negativní PF (např. CH13)
 Starší nemocní je tolerují
 Frekventní výskyt NÚ x většina je reverzibilní

znalost a minimalizace = max. efekt !
Aktuálně zkoušené a perspektivní léky
• Carfilzomib – nový proteasomový inhibitor
– selektivnější, ireverzibilní, nižší toxicita, delší účinnost
• ONX 0912 – perorální proteasomový inhibitor
• Pomalidomid – IMiD 2. generace - analog
thalidomidu s imunomodulačními účinky;
– obdobný jako lenalidomid, ale účinný i u nemocných
refrakterních na lenalidomid, navíc zvýšená inhibice
TNF
• Elotuzumab - monoklonální protilátka proti CS1
glykoproteinu (na buňkách MM, NK, CD8 Tly,
aktivovaných monocytech)
– protilátková cytotoxicita,
– v monoterapii u relebujícího myelomu – nízký/žádný
efekt, zvyšuje významně účinek lenalidomidu
Aktuálně zkoušené a perspektivní léky
• HDAC inhibitory: ovlivnění histonových proteinů
– Vorinostat – zvyšuje senzitivitu k thal, Dex,
proteosomových inhibitorů
– Panobinostat – zvyšuje citlivost MM linií
rezistentních na Dex, Mel, ADM, brání stimulu
růstových působků z kostní dřeně na MM
• Bendamustin – „znovuzrozená“ molekula
– alkylační cytostatikum s účinkem
antimetabolitů
– nemá skříženou rezistenci s ostatními
alkylátory
– nový efekt – aktivace p53 indukované DNAstresové odpovědi a indukce apoptózy,
inhibice mitotických kontrolních bodů1
Nové podpůrné léky
• Denosumab – monoklonální protilátka
proti RANKL - srovnatelné snížení rizika
kostních fraktur a nových osteolýz jako
bisfosfonáty (zoledronová kyselina) x
zvýšené riziko úmrtí
• Erytropoetin
• Rosiglitazon
MM – VYSOKODÁVKOVANÁ CHEMOTERAPIE/AUTOLOGNÍ
TRANSPLANTACE KMENOVÝCH BUNĚK
 VDT/ATKB – cílem „MRD“ a  OS
 STANDARDNÍ TERAPIE 1. LINIE U < 65 (70) let (?)
• Indukční fáze
- namísto VAD:
- Thalidomid – T-Dex, CTD
- Bortezomib – V-Dex, BAD, VTD, VCD
- Lenalidomid – R-Dex, RAD …
• Bez podstatné změny. fáze stimulační, myeloablativní a převod APKB
 Není kurativní  OS ale > 80 měs.
• OOR - ~ 90%, KR/nKR – 40-60%
● TRM ~ 1%
 DVOJITÁ SEKVENČNÍ VDT
• Dvojitá auto-TKB – lehce lepší výsledky ( KR a OS)
- nedosažení OR nebo progrese
• Dvojitá auto-TKB + „minialogenní“ TKB
- „High-risk“ MM
- HLA ident. sourozenci, TRM - ~ 11-20%, GVHD - ~ 50%
 UDRŽOVACÍ TERAPIE
 NEVYŘEŠENA
• již ne INF- (OS + 6 měs.)
• Thalidomid – u  VGPR po VDT/ATKB (?)
• KS se neuplatnily
● REVLIMID!
● Vakcinace – dendr. bb. (?)
MM – INDIKACE T-AuPKB
 INDIKACE
• Věk < 65 (70) let
• PS  2
• Časná indikace (< 6-12 měs. od dg.)
• „Nepředléčený pacient“ (Alkeran, BCNU/CCNU,
aktinoterapie)
• Nepřítomnost závažné interní nemoci:
- plicní
- renální (?)
- srdeční
- infekce (HIV …)
- jaterní
 SPLŇUJE ASI 50% NEMOCNÝCH S MM
MM – somatektomie a balónková kyfoplastika obratlových těl
Stav po somatektomii L2 - L3 a
náhradě Harmsovým košíkem,
současná zadní dekomprese a
stabilizace transpedikulárními šrouby.
M. Repko, 2006
Dudeney, S., 2002
Vertebroplastika a kyphoplastika
• Patologické kompresivní
fraktury obratlů lze řešit
provedením
vertebro
resp. kyfoplastiky
• Vertebroplastika - podstatou
metody je vyplnění obratlového
těla speciálním kostním
cementem
• Kyphoplastika - metoda je
obdobná jako vertebroplastika,
ale před aplikací kostního
cementu je pomocí speciálního
nástroje vytvořená dutina
v obratlovém těle nebo
v osteolytickém ložisku.
– Tím může dojít k reparaci výšky
obratlového těla.
– Aplikovaný kostní cement není
tekutý, má konzistenci "žvýkací
gumy" a proto jen minimálně může
dojít k jeho úniku do okolí.
Kostní nemoc,
• Kostní postižení je jedním z nejvýznamnějších
postižení u mnohočetného myelomu
• Hlavní příznaky kostního postižení u
mnohočetného myelomu při diagnóze:
– Difusní osteopenie a /nebo fokální osteolytické léze
(70-80%)
– Patologické fraktury
– Kostní bolestivost (60%)
– Hyperkalcemie
• Kostní léze mají malou schopnost k hojení a
mohou progredovat i při léčbě
Projevy kostního postižení u mnohočetného myelomu
• Vleklé bolesti zad (více měsíců), lokální či
krátkodobá celková léčba bez efektu
• Náhle vzniklá prudká bolest zad s/bez
neurologického deficitu
• Náhle vzniklá bolest kostní v jiné lokalizaci
(žebra, oblast pánve, dlouhé kosti)
Léčba kostního postižení: léčba bisfosfonáty
• V terapii kostního postižení u mnohočetného myelomu
se uplatňují bisfosfonáty, analgetika, radioterapie a
ortopedické a neurochirurgické přístupy
• V terapii kostního postižení byl prokázán významný
přínos látek ze skupiny bisfosfonátů, z nichž máme
v současné době v České republice dostupné lékové
formy clodronatu, pamidronatu, zoledronatu a
ibandronatu. Všechny preparáty bisfosfonátů jsou při
použití odpovídajícího dávkování považovány za
obdobně účinné. Dlouhodobé podávání bisfosfonátů
snižuje kostní morbiditu a zlepšuje kvalitu života,
snižuje spotřebu analgetik i frekvenci analgetické
radioterapie
• Z nežádoucích účinků je třeba se zmínit o možné
nefrotoxicitě a riziku vzniku osteonekrózy čelisti.
Bisfosfonáty: riziko osteonekrózy čelisti
Tento jev byl poprvé popsán v roce 2003
• Nejnovější bisfosfonáty, zejména zoledronat a
pamidronat, a zcela výjimečně i jiné bisfosfonáty
způsobují problémy s hojením rány po extrakci zubu
• V ráně se pak usídlí infekce a postupně se rozšiřuje
oblast neživé (nekrotické) kosti a způsobuje tak někdy
značnou bolestivost
Co z toho plyne pro nemocného?
• Před zahájením léčby bisfosfonáty, hlavně
zoledronatem a pamidronatem, by nemocní měli
navštívit svého zubaře a obecně měli by věnovat
zvýšenou péči o dutinu ústní
Operační léčba patologické fraktury
• Cílem operačního řešení je
odstranění bolestí, návrat funkce
končetiny
• Indikace:
– ABSOLUTNÍ
• nestabilní patologická zlomenina
– RELATIVNÍ
• hrozící zlomenina v osteolytickém ložisku
• bolesti neustupující po konzervativní léčbě
• i přes radio a chemoterapii progredující
osteolytické ložisko
• výrazná deformita (cílem zmenšení ložiska )
Chirurgická léčba patologických fraktur
• Ošetřování patologických fraktur dlouhých
kostí u nemocných s mnohočetným
myelomem se zásadním způsobem liší od
ošetřování zlomenin u zdravých osob.
• Patologická fraktura kosti se sama nehojí.
• Základním principem ortopedického ošetření
je vhodná vnitřní fixace při patologické
zlomenině.
• Uvažovat o ní ale musíme již v případě
velkého osteolytického ložiska, které
významně omezuje pevnost kosti a ohrožuje
patologickou frakturou v budoucnu.
Radioterapie
• Ozářením osteolytického ložiska
kurativní dávkou (kolem 40 Gy), je
možno dosáhnout zmenšení počtu
nádorových buněk a jejich osteolytické
aktivity.
• Radioterapie má výrazný analgetický
efekt.
Léčba bolesti
• V léčbě bolestí jsou často nutná analgetika
včetně opioidů ve všech jejich aplikačních
formách včetně transdermálních
• Nesteroidní antiflogistika nejsou
doporučována u pacientů s renální
insuficiencí
• Nedílnou součástí léčby mnohočetného
myelomu je také radioterapie
• Její nejčastější indikací je bolestivé kostní
ložisko, vhodná je však i u nebolestivých,
velkých ložisek, která snižují pevnost kostí,
s cílem zastavit proces vedoucí k
patologické fraktuře
Léčba bolesti
 Terapie v akutní fázi
• zprvu klid na lůžku
• analgetika – titrace k potlačení bolesti
- dlouhodobě působící (náplasťová analgetika)
- rychle působící na „průlomovou“ bolest
- infuzní protibolestivá léčba
• ložiskově RTG – ozáření
• korset
• operativní řešení – fixace, TEP
• vertebroplastika
 Léčba v chronické fázi
• analgetika
• rehabilitace, lázeňská léčba …..
Patologická fraktura
• Patologickou frakturou nazýváme zlomeninu kosti , která
vznikne bez odpovídajícího násilí (např. po dosednutí, při
přetáčení na lůžku atd.). Příčinami patologických fraktur mohou
být jak místní oslabení kosti osteolýzou nebo difuzní
osteoporóza
• Velké osteolytické ložisko s hrozící patologickou frakturou se
projevuje stupňováním bolesti, která je závislá na namáhání
kosti. Při narušení pevnosti kosti dochází k mechanické
deformaci a k dráždění receptorů jak v trabekulární, tak
v kortikální vrstvě. Nově vzniklá patologická fraktura způsobuje
prudkou bolest v místě jejího vzniku. Při dislokaci konců kosti
hrozí krvácení.
• Klinickými známkami zlomeniny jsou bolest spontánní , otok,
hematom, deformace, a porušení funkce končetiny.
• U hrozící patologické zlomeniny je důležitým symptomem
bolest zhoršovaná zátěží končetiny.
Fyzioterapie a ortopedické pomůcky
• Je důležité udržovat mobilitu
nemocného, neboť nehybnost zvyšuje
ztráty vápníku z kostí a riziko infekcí a
rovněž také snižuje kvalitu života
• Fyzioterapie a ortopedické pomůcky
jsou přínosem
• Důležitá je rovněž prevence pádů
Očišťovací metody
• Hemodialýza
• Plasmafereza
• Hi cut off membrány
Léčba anemie
• Transfuze ery
• Erytropoetin
MM – VÝVOJ PROGNÓZY (Olomouc 1959 – 2011)
(n-567)
1996-2011
HDT / ASCT + Biol. terapie (TVR)
(n-28, M-95)
OS (měsíce)
1,0
1997-2011
KT (VAD,MP,M2 + Biol. terapie (TVR)
(n-26, M-74)
1996-2007
ASCT / IT (bez Biol. terapie)
(n-77, M-67)
0,8
1987-1995
Délka života
KT / VAD, M-2, MP, NOP
(n-78, M-41)
1981-1985
0,6
VMCP, M-2, VAD
(n-57, M-34)
1976-1980
VMP / VMCP, VBAP, VCAP
(n-108, M-40)
0,4
1963-1975
MP, CP
(n-67, M-19)
1959-1963
Sympt. terapie
(n-22, M-8)
0,2
0,0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
měsíce
B. Wiedermann, V. Koďousková, K. Indrák, J. Bačovský, M. Zemanová, J. Minařík, T. Pika, V. Ščudla et al., 2011
Výsledky terapie (OS/od Dg.), Olomouc (1959 - 2011)
(n-567)
Sy.T.
OS – medián celkového přežití
1959-1963
1963-1975 (MP,CP)
KT
1976-1985 (VM(C,B,A)P,M2)
1987-1995 (M2,VAD,MP,VMCP,NOP,Cy-VAD)
1996-2007 KT s CTD / V-Dex
HDT/ASCT
1996-2011 KT + Biol.terapie TVR
1996-2007 HDT/ASCT bez BT
(s IT)
1996-2007 HDT/ASCT + CTD/V-Dex
(s IT)
1996-2011 HDT/ASCT + Biol.terap. TVR
měsíce
B. Wiedermann, V. Koďousková, K. Indrák, J. Bačovský, M. Zemanová, J. Minařík, T. Pika, V. Ščudla et al., 2011
MM – „hierarchie“ účelné diagnostiky MM
SPECIALIZOVANÉ PRACOVIŠTĚ
• Dg. a prognostická stratifikace
• „Individuální“ výběr léčby
(chemo-imunoterapie,VDT/ATKB)
• Řešení závažných komplikací a forem MM
HEMATOLOG / ODBORNÝ INTERNISTA
• Rozšířený/kompletní dg. algoritmus MM
• Dif. dg. MM vs. MGNV vs. SP vs. AL
• Dispenzární péče MM a MGNV
LÉKAŘ 1. KONTAKTU / PL
• Základní Dg. algoritmus MM
• Cave: časová prodleva dg. MM
NESPECIFICKÉ PROJEVY
• únavový sy. (M-63 let)
• „neprospívající jedinec“
• ↓ hmotnosti
• ↓ výšky
SUBJEKTIVNÍ STESKY
• úporné bolesti skeletu (páteř!)
• anemický sy.
• recidivující infekce
• patol. zlomenina
LABOR. ZMĚNY
• Nejasná:
- Anémie
- ↑ SE
- MIg
- ↑ S-kreatinin
- ↑ S-Ca
- OSP
Guidelines CMG, 2012
Závěr
• v současnosti široké spektrum
nových léků s „biologickým
mechanismem účinku“
• některé – revoluční efekt v léčbě
mnohočetného myelomu
• MM dosud není vyléčitelný
• dosud neexistuje „všelék“, který
by byl efektivní u všech
nemocných a překonal
heterogenitu MM
Děkuji za pozornost