16042014

Vzniká rezistence „de-novo“ nebo je to selekce rezistentních klonů?
Pravděpodobnost úspěchu léčby je dána velikostí nádoru.
Nádor 1 cm3 – cca 1x109 buněk.
Lze předpokládat 1 rezistentní buňku na 106-107 buněk (genom. instabilita,
větší mutační rychlost)
– cca 1000-10000 inherentně rezistentních buněk/1 cm3 nádoru?
Rezistence – inherentní (pre-existující)
– získaná
Kombinační terapie – omezují vznik rezistence a snižují toxicitu a
zvyšují účinnost léčby
(CAF - cyklofosfamid, adriamycin (doxorubicin), fluoruracil v terapii ca prsu)
Rezistence na terapii – většina pokročilých neoperabilních nádorů
Rezistence na (chemo)terapii
• omezení vstupu
• zesílení vylučování (MRPs)
• omezení vstupu
• zesílení vylučování (MDR proteiny)
• porušení nitrobuněčného transportu
• omezení vstupu
• zesílení vylučování (MDR proteiny)
• porušení nitrobuněčného transportu
• snížení aktivace, zvýšení deaktivace
DA
Din
Din
DA
Din
DA
• omezení vstupu
• zesílení vylučování (MDR proteiny)
• porušení nitrobuněčného transportu
• snížení aktivace, zvýšení deaktivace
• mutace cílového proteinu nebo změna exprese
DA
Din
Mutace cílové molekuly
nebo změna exprese
Din
DA
DNA repair
• omezení vstupu
• zesílení vylučování (MDR proteiny)
• porušení nitrobuněčného transportu
• snížení aktivace, zvýšení deaktivace
• mutace cílového proteinu
• zvýšení kompenzačních mechanismů (DNA repair, antioxidativní ochrana…)
DA
Din
Mutace cílové molekuly
nebo změna exprese
Din
DA
BCL2-BCL-XL
P53….
• omezení vstupu
• zesílení vylučování (MDR proteiny)
• porušení nitrobuněčného transportu
• snížení aktivace, zvýšení deaktivace
• mutace cílového proteinu
• zvýšení kompenzačních mechanismů (DNA repair, antioxidativní ochrana…)
• aktivace antiapoptotických procesů
DA
Din
DNA repair
Mutace cílové molekuly
nebo změna exprese
export pomocí specifických transportérů (ABC a Vaults)
III.
Konjugace s kys. glukuronovou
konjugace s glutathionem, k. glukuronovou apod.
(dosažení rozpustnosti pro exkreci, reakce s elektrofily,
katalyzuje GST, UDP-glukuronosyl transferáza)
II.
Konjugace s glutathionem
detoxifikace via cytochrom p450 (zvýšení rozpustnosti,
hlavně játra)
I.
Detoxifikace xenobiotik (fáze I-III)
• inhibitory ABC transportérů – terapeutický potenciál
• podílejí se na činnosti hemato-encefalické bariéry (endotel) a rozhraní
oběhů v placentě (sycitiotrofoblasty)
• overexprese je jednou z hlavních příčin rezistence na chemoterapii, MDR
• exportují xenobiotika (malé hydrofobní molekuly) a jejich konjugáty
ven z buňky typicky antimitotika, antracykliny, TOPO inhibitory a další…
• na plazmatické membráně
• ABC rodina — cca 50 proteinů
ABC transportéry – ATP Binding Cassette rodina
(Multi - drug-resistance proteins (MDRs))
Export xenobiotik z buňky
(breast cancer resistance protein)
BCRP4
(ABCG2)
MRP 4-5
(ABCC4-5)
(multidrug resistance protein)
MRP 1-3
(ABCC1-3)
P-glykoprotein
(MDR1, ABCB1)
„half transporter“ asi funguje jako homodimer
Exportují vaults xenobiotika z jádra do cytosolu???
MVP/LRP overexprimován v mnoha typech rezistentních nádorových buněk
Inaktivace MVP vede ke kumulaci doxorubicinu v jádře a zvýšené toxicitě
Hlavní složka: MVP/LRP (major vault protein, lung resistance-related protein)
VAULTS - 3 proteiny a několik nekódujících RNA
VAULTS – dynamické kargo mezi jádrem a cytosolem
Duté ribonukleopartikule (70x40 nm, 13 MDa)
VAULTS
TKIs
Ostatní
Hormonální terapie
Účinek na mitotické
vřeténko
Epigentická cytostatika
Poškození DNA nebo inhibice
syntézy
imatinib
bortezomib
tamoxifen
vinka-alkaloidy, taxany
inhibitory DNMTs, HDACs
Alkylanty, deriváty Pt, interkalanty a
inhibitory topoizomeráz, antimetabolity a
hydroxyurea
Rezistence na deriváty platiny
Oxaliplatina
Karboplatina
Cisplatina
cis G-G
cis G-A
Vstupují do buňky pasivně
a/nebo transportérem CTR1
Deriváty platiny s protinádorovým účinkem
cis G-N-G
(trans G-G)
jen vzácně!
Aktivace DNA oprav
Apoptóza
Inhibici replikace
Inhibici transkripce
Poškození telomer (bohaté na G)
Pt-adukty (intrastrand) vedou k distorzi dvoušroubovice DNA (včetně mtDNA)
Homologní rekombinace
NHEJ
DNA-PK
BRCA2
XRCC4
RAD51 RAD54
LIG4
XRCC2 XRCC3
BRCA1
Dvojité zlomy DNA
MRN
ATM
p21CIP1
p53
Zástava v G1-S
CDC25A
CHK2
Radiomimetika
Inhibitory topoizomerázy II
Ionizující zá ření
Vnitřní
Apoptóza
BAX
Puma
BER
XRCC1
POLB LIG
PARP1
GLYC
APE
Zástava v G2-M
CDC25C
CHK1
RPA
ATR
Jednoduché zlomy DNA
Zástava replikační vidlice
Inhibitory topoizomerázy I
Antimetabolity
Platinové deriváty
POŠKOZENÍ DNA, ATM, ATR, p53 a buněčná smrt
Jaké má buňka možnosti?
Změny v apoptotických drahách (overexprese BCL2, BCL-XL…)
vyřazení p53
Změny v DNA repairu (NER, upregulace ERCC1)
Zvýšená detoxifikace - konjugace s glutathionem nebo MT
MDR proteiny
Upregulace ATP7A, ATP7B (exportéry mědi)
Downregulace transportéru CTR1
Rezistence na deriváty platiny
Rezistence na alkylující látky
Cyklofosfamid
Cl
R
Chlorethyl nitrosourea
Alkylují ale také proteiny.
cukr
Adukty nejčastěji na G
(v poloze N7 )
Alkylační činidla
Látky schopné alkylovat (modifikovat připojením uhlíku nebo uhlíkatého zbytku) především dusíkaté báze (C, A, ale hlavně G). Reaktivní modifikace vede nejčastěji ke vzniku G‐G crosslinku (inter‐chain nebo intra‐chain) následkem je omezení replikace a transkripce signalizace poškození DNA Oprava
Vstup do buňky????
APOPTÓZA
G
Alkylating
agent
C
T
G
C
G
A
T
DNA
G
A
C
A = adenine
C = cytosine
G = guanine
T = thymidine
i.e.
A
C
G
C
A
Mechanismus účinku alkylačních látek
Vznik INTERSTRANDMechanism
(meziřetězcového)
of intramolecular bridging crosslinku
of DNA by alkylating agents.
T
G
C
G
T
Přežití a návrat
do cyklu
Tvorba krosslinků
(intra- nebo inter-strand)
DNA repair
Zástava buněčného cyklu
p53
APOPTÓZA
Bax, Puma…
ATM/ATR
Rozeznání poškození
DNA
Nejsou substrátem pro MDR proteiny
DNA repair
Ukládání do metallothioneinu
Detoxifikace (konjugace glutathionu -GST,GSH)
Cyklofosfamid je prodrug – musí být nejprve aktivován.
Aldehyd dehydrogenáza (cyklofosfamid a další)
Enzym který detoxifikuje primární metabolit cyklofosfamidu
Rezistence na alkylanty (cyklofosfamid)
Rezistence na antracykliny a inhibitory topoizomeráz
Jednořetězcové zlomy
TOPOI
Irinotekan a topotekan
Inhibitory topoizomeráz
Interkalují se a inhibují TOPOII
dvouřetězcové zlomy
+ generují volné radikály
(komerční název adriamycin,
idarubicin)
Doxorubicin
Interkalační látky (antracykliny)
Dvouřetězcové zlomy
TOPOII
Etoposid
Daunorubicin
TOPOI + mutace
DNA repair
MDR proteiny
Antiapoptotické
procesy
DNA repair
MDR proteiny
Antiapoptotické
procesy
SOD, MnSOD, GSTs
Antiapoptotické
procesy
MDR proteiny
DNA repair
TOPOI + mutace
glukuronidace
TOPOII
+ generace radikálů
TOPOII
glukuronidace
antracykliny
etoposid
TOPOI + mutace
glukuronidace
Irinotekan,topotekan
TOPOI
Rezistence na inhibitory topoizomeráz a antracykliny
• antifoláty
• antibáze
• antinukleosidy
Rezistence na antimetabolity
Sidney Farber
metotrexát (MTX)
Antifoláty – inhibitory DHFR
Tymidylát syntáza
dUMP
dTMP
Metyl-THF
Metylen-THF
THF
IMP
THF je donor jednouhlíkových
zbytků (nesených N5 a N10) pro
několik biochemických reakcí
Metenyl-THF
Formyl-THF
De novo
syntéza
purinů
Syntéza
De novo
PURINY
IMP
PRPP
Ribózo 5-P
PPi
UMP
karbamoyl fofsát
Syntéza
De novo
PYRIMIDINY
Syntéza
De novo
PURINY
IMP
PRPP
DIHYDROFOLÁT
REDUKTÁZA
PPi
UMP
karbamoyl fofsát
Formyl-THF Metylen THF
THF
DHF
Kys. listová
Ribózo 5-P
Syntéza
De novo
PYRIMIDINY
ATP
GDP
ADP
PRPP
GTP
dADP
DIHYDROFOLÁT
REDUKTÁZA
PPi
UMP
karbamoyl fofsát
Formyl-THF Metylen THF
THF
DHF
Kys. listová
Ribózo 5-P
dGDP
RIBONUKLEOTID
REDUKTÁZA
GMP
IMP
AMP
Syntéza
De novo
PURINY
Syntéza
De novo
PYRIMIDINY
ATP
GDP
ADP
PRPP
GTP
dADP
dTTP
dTMP
CTP
CTP
SYNTÁZA
Syntéza
De novo
UTP
UDP
UMP
THYMIDYLÁT
SYNTÁZA
dUMP
DIHYDROFOLÁT
REDUKTÁZA
PPi
karbamoyl fofsát
Formyl-THF Metylen THF
THF
DHF
Kys. listová
Ribózo 5-P
dGDP
RIBONUKLEOTID
REDUKTÁZA
GMP
IMP
AMP
Syntéza
De novo
PURINY
PYRIMIDINY
ATP
GDP
ADP
PRPP
GTP
dADP
PPi
UTP
UDP
dTTP
dTMP
CTP
CTP
SYNTÁZA
Syntéza
De novo
PYRIMIDINY
UMP
THYMIDYLÁT
SYNTÁZA
dUMP
DIHYDROFOLÁT
REDUKTÁZA
MTX
karbamoyl fofsát
Formyl-THF Metylen THF
THF
DHF
Kys. listová
Ribózo 5-P
dGDP
RIBONUKLEOTID
REDUKTÁZA
GMP
IMP
AMP
Syntéza
De novo
PURINY
deglutamylace
Polyglutamylace
FPGS – folát polyglutamyl syntáza
SHMT1 – serinhydroxymetyl transferáza
DHFR - dihydrofolát reduktáza
MTHFD1 - trifunkční methylenetetrahydrofolát dehydrogenáza
MTHF- methylenetetrahydrofoláte reduktáza
SHMT1
ABCB2
RFT1 FR
MTX
HCP1
?
GARFT (AICAR) změny nenalezeny
TS (amplifikace, overexprese)
DHFR (amplifikace, overexprese, mutace)
DEGLUTAMYLACE lysozomálními gamma-glutamyl hydrolázami
POLYGLUTAMYLACE pro udržení v buňce, zabránění effluxu a zvýšení
afinity folát polyglutamyl syntáza (FPGS), snížená exprese, změna
specifity
MDR proteiny (ale jen pro málo glutamylované 1-3)
RFC (reduced folate transporter) – mutace, exprese, specificita
Folátové receptory ( FRalpha, beta) a HCP1 – částečná úloha v
transportu
• antifoláty
• antibáze
• antinukleosidy
Rezistence na antimetabolity
(analog guaninu, inhibuje salvage dráhu)
Terapie leukemiií
1950s
thioguanin
Terapie ALL u dětí
1950s
6-merkaptopurin
(analog hypoxantinu, inhibuje salvage dráhu)
PURIN
ANTIBÁZE
(antipuriny)
6-merkaptopurin
Salvage -šetřící
dráha,záchranná
dráha. Slouží
především k
reutilizaci bazí a
nukleosidů/-tidů
z buňky i z okolí
HGPRT
HGPRT
APRT
Purinové nukleosidy – postupná
fosforylace kinázami
HGPRT - hypoxantin-guanin fosforybosyl
transferáza
APRT - adenin fosforybosyl transferáza
ADA adenozin deamináza
ADA
Syntéza De novo
Purinová „salvage“ dráha
pRPP
HGPRT
6-thioGMP
Inkorporace do DNA
6-thio dGTP
RNR
6-thio
GTP
Inkorporace do RNA
HGPRT
HGPRT
De novo
ADA
ADA
APRT
APRT
6-MERKAPTOPURIN
HGPRT
- hypoxantin-guanin
fosforybosyl
HGPRT
- hypoxantin-guanin
fosforybosyl
transferáza
transferáza
- adenin
fosforybosyl
transferáza
APRTAPRT
- adenin
fosforybosyl
transferáza
adenozin
deamináza
ADA ADA
adenozin
deamináza
RNR ribionukleotid reduktáza
6-merkaptopurin
6-thio IMP
pRPP
Syntéza De novo
Inhibice fosforibosyl pyrofosfát
amidotransferázy
???
5´Nukelotidáza 2
Thiopurin methyltransferáza
Hypoxantin-guanin fosforibosyltransferáza (HGPRT)
Rezistence na purinové anti-báze
(6-mercaptopurin, thioguanin)
5´nuklotidáza 2
HGPRT
6-thioGMP
6-thio dGTP
RNR
6-thio
GTP
6-thio G
HGPRT
HGPRT
De novo
ADA
ADA
MMP
Merkaptopurin
metyltransferáza
APRT
APRT
6-MERKAPTOPURIN
6-merkaptopurin
6-thio IMP
Merkaptopurin
pRPP
metyltransferáza
Syntéza De novo
6-MTIMP
6-thioGMP
5´nuklotidáza 2
Inkorporace do DNA
6-thioguanin
HGPRT
6-thio dGTP
RNR
6-thio
GTP
6-thio G
HGPRT
HGPRT
APRT
HGPRT - hypoxantin-guanin fosforybosyl
HGPRTtransferáza
- hypoxantin-guanin fosforybosyl
transferáza
APRT - adenin
fosforybosyl transferáza
APRT
adenin deamináza
fosforybosyl transferáza
ADA
- - adenozin
ADA adenozin deamináza
RNR ribionukleotid reduktáza
ADA
ADA
APRT
6-THIOGUANIN
pRPP
Syntéza De novo
De novo
U
T
-
Léčba solidních nádorů: 5-FU nebo se podává se jako prodrug (musí být
nejprve metabolizován) - Kapecitabin, Tegafur
Funguje jako Inhibitor
tymidylát syntázy, která při
reakci dUMP na dTMP
nahrazuje vodík na pozici 5
metylovou skupinou.
5-FU (5-fluorouracil)
ANTIBÁZE
(antipuriny)
5-FU
DHFR
dT
TYMIDIN
KINÁZA
Metylen-THF
THF
DHF
kys. listová
UMP
dTTP
dU
THYMIDYLÁT
SYNTÁZA
dTMP
uridin
dC
Syntéza
De novo
Salvage
dráha
DEOXYCTIDIN KINÁZA
dCMP
CYTIDYLÁT KINÁZA
dCDP
NUKLEOTID DIFOSFÁT KINÁZA
U
Uridin fosforyláza
DCTP DEAMINÁZA
UK
PYRIMIDINY
CTP
(d)CTP
syntáza
(d)UTP
UDP
(d)UDP
PPi
dUMP
Ribózo 5-P
karbamoyl fofsát
PPi
Inhibuje tymidylát
syntázu
(kumuluje se dUTP
a 5F-dUTP a ty se
chybně
inkorporují
do DNA místo
dTTP)
dTTP
UDP
do DNA
(d)UTP
Chyby
translace
apoptóza
CTP
syntáza
do RNA
a čten jako C
(d)CTP
5-F-UTP
5-F-UDP
Syntéza
De novo
5-FU
URIDIN
FOSFORYLÁZA
URIDIN KINÁZA
PYRIMIDINY
5-F-UMP
5-F-dUTP
UMP
Tymidylát
syntáza
dTMP
5-F-dUMP dUMP
5-F-dUDP (d)UDP
Ribonukleotid
reduktáza
Ribózo 5-P
karbamoyl fofsát
Thymidilát syntáza (amplifikace, overexprese, mutace)
Rezistence (5-FU)
PPi
Inhibuje tymidylát
syntázu
(kumuluje se dUTP
a 5F-dUTP a ty se
chybně
inkorporují
do DNA místo
dTTP)
dTTP
dTMP
UDP
(d)UTP
do DNA
Chyby
translace
apoptóza
CTP
syntáza
do RNA
a čten jako C
(d)CTP
5-F-UTP
Dihydro-FU
Dihydropyrimidin
dehydrogenáza
5-FU
URIDIN
FOSFORYLÁZA
URIDIN KINÁZA
5-F-UDP
5-F-UMP
5-F-dUTP
UMP
Tymidylát
syntáza
5-F-dUMP dUMP
5-F-dUDP (d)UDP
Ribonukleotid
reduktáza
Ribózo 5-P
karbamoyl fofsát
?
MDR proteiny ???
BCL2-/BCL-XL
Dihydropyrimidine dehydrogenase (metabolizuje 5-FU)
Thymidilát syntáza (amplifikace, overexprese, mutace)
Rezistence (5-FU)
• antifoláty
• antibáze
• antinukleosidy
Rezistence na antimetabolity
(DEOXY) NUKLEOSIDOVÉ ANTIMETABOLITY
deoxyadenozin
Fludarabin
Purinový analog fludarabin
Cytarabin
Gemcitabin
Pyrimidinové analogy cytarabin a gemcitabin
• Inkorporace do DNA
a zabránění elongace
• Inhibice DNA pol
• Různá míra inhibice
RNR
dX
dXMP
dXTP
dXDP
DEOXYCYTIDYLÁT KINÁZA
Při replikaci
inkorporace do DNA a
zastavení elongace
Inibitory RNR
dX
ENT
DEOXYCYTIDIN KINÁZA
NUKLEOSID DIFOSFÁT KINÁZA
Vstup do buňky přes
membránu (při
vysokých dávkách)
a/nebo hENT
transportéry
Cytarabin (C)
Gemcitabin (C)
equilibrative
nucleoside transporter 1-4
DEOXYCYTIDYLÁT DEAMINÁZA
dUMP
5´NUKLEOTIDÁZA
dU
CYTIDIN DEAMINÁZA
Zvýšení DNA repairu?
Změny v apoptotických drahách
?
MDR proteiny
?
?
Cytidin deamináza a 5´nukleotidáza
Deoxycytidin kináza
transportéry ENT1-4
(ale vstup je i pasivní difuzí)
Rezistence na nukleosidové analogy (CYTARABIN a GEMCITABIN)
Promiskuitní !
dX
dXTP
dXDP
dXMP
AMP KINÁZA
Promiskuitní !
dX
ADENOSIN DEAMINÁZA
ADENYLÁT DEAMINÁZA
dIMP
Fludarabin je
rezistentní na ADA
5´NUKLEOTIDÁZA
hENT
DEOXYCYTIDIN KINÁZA
NUKLEOSID DIFOSFÁT KINÁZA
Vstup do buňky přes
membránu (při
vysokých dávkách)
a/nebo ENT 1-4
transportéry
Fludarabin (A)
equilibrative
nucleoside transporter 1-4
Zvýšení DNA repairu?
Změny v apoptotických drahách
?
MDR proteiny?
?
?
Cytidin deamináza a 5´nukleotidáza
Deoxycytidin kináza
transportéry ENT1-4
(ale vstup je i pasivní difuzí)
Rezistence na nukleosidové analogy (FLUDARABIN)
• inhibitory DNMT
• inhibitory HDAC
Rezistence na epigentická cytostaika
cytidin
2´deoxy- 5´aza cytidin
Decitabin
Aza-cytidin
(Vidaza)
Decitabin
Aza-cytidin
dAza-CDP
Inkorporace do DNA
nevede k inhibici
replikace, ale k
inhibici metylace DNA
kovalentní vazbou
DNA metyltransferáz
(DNMT)
Aza-CDP
RNR
Fosforylován
Inkorporovánce do RNA
BCL-2/BCL-XL
DNMTs (mutace, amplifikace)
CDA
DCK
?
BCL-2/BCL-XL
DNMTs (mutace, amplifikace)
Uridin-cytidin kináza (mutace)
hENTs
(je to ribonukleotid)
(aktivace stejná jako cytarabin a gemcitabin)
hENTs
Aza-cytidin
Decitabine
• inhibitory DNMT
• inhibitory HDAC
Rezistence na epigentická cytostaika
heterochormatin
INHIBITORY HDAC
deacetylace
acetylace
Rodd et al. Lymphoma, Article ID 290685 (2012)
euchromatin
Inhibitory histondeacetyláz
inhibice HDAC
rozsáhlé změny
transkripčních programů a
aktivit proteinů
Nespecifický a široký efekt
na nádorovou buňku.
(indukce apoptózy, zástava
cyklu, indukce ROS,
indukce diferenciace)
Vedlejší (off target) HDACi
„snížení“ hypoacetylace dalších (nehistonových) proteinů – zvýšení jejich stability
(p53, tubulin, HSP90…)
Uvolnění exprese tumor supresorů
Vorinostat
(SAHA, kyselina
suberanilohydroxamová)
Inhibitory histondeacetyláz (HDACi)
změny v apoptotických drahách - BCL2/BCL-XL, p21…
thioredoxin (scavenger ROS)
(deacetylují i jiné cíle a přispívají k produkci ROS)
zesílení alternativních drah silencingu (DNMTs)
Mutace a změny exprese (směr kontroverzní) HDAC
MDR proteiny
Rezistence na HDAC inhibitory (vorinostat)
Rezistence na hydroxymočovinu
RNR (R2 podjednotka - amplifikace, overexprese, mutace)
Váže Fe v RNR a
inaktivuje tyrosylový
radikál nutný pro
redukci NDPs
Hydroxymočovina
Hydroxyurea – inhibitor RNR
Rezistence na hydroxymočovinu
Inhibitory polymerace MT
VINKA ALKALOIDY
(vinkristin, vinblastin, vinorelbin)
Inhibitory depolymerace MT
TAXANY
(Paclitaxel, docetaxel)
Rezistence na mitotické jedy
• MRPs?
• P53, BCL-2/MCL-XL?
• Exprese dalších proteinů podílejících se na dynamice MT
• Exprese různých tříd beta tubulinů – (7-8 izotypů/tříd pro alfa i beta)
mT složené z různých izotypů mají různou stabilitu, hlavně beta3 a
beta 5 varianty (jejich overexprese způsobí rezistenci na paclitaxel).
• Mutace tubulinu ?
Data nejasná a konfliktní (minimum z klinických dat)
Rezistence na inhibitory dynamiky MT
Tamoxifen nebrání ER-regulované transkripci, ale komplex tamoxifen-ER
spouští jinou sadu genů než komplex s estrogenem (nebo je odpověď
tkáňově specifická)
Není to typický antiestrogen, ale selektivní modulátor estrogenového receptoru
Tamoxifen
Rezistence na tamoxifen
Není substrátem pro MDR proteiny
EGFR2/HER2 (aktivace)
Koaktivátory, korepresory (exprese, mutace)
Estrogenový receptor (exprese, mutace)
Rezistence na bortezomib
Rezistence: Mutace a overexprese beta 5 podjednotky (PSBM5)
Inhibuje chymotryosin-like aktivitu
(specificita - Tyr, Phe, Trp )
vazba na podjednotku 5
Bortezomib
Bortezomib (Velcade, dipeptidový derivát kyseliny boronové)
Rezistence na TKIs
Gefitinib/Iressa,
Erlotinib/Tarceva (EGFR/HER1)
Imatinib/Gleevec (BCR-ABL)
Cílená léčiva s jedním, nebo malým počtem cílů.
(katalytická kapsa, ATP vazebné místo)
Inhibitroy tyrozinkináz
Část pacientů s CML získá rezistenci na imatinib, nejčastěji mutací vazebného místa
‐ Vyvinuta řada inhibitorů nových – nilotinib, dasatinib, bosutinib
Gleevec (imatinib mesylate)
aktivace jiných kináz („kinázový switch“)
(PI3/Akt kináza u CML, Axl u GIST)
MDR proteiny
overexprese BCR-ABL a Kit
Mutace vazebného místa
Rezistence na imatinib/Gleevec
(CML a GIST)
The Biology of Cancer (R. Weinberg) - Nádorová biologie
Principy systémové nádorové léčby (Klener a Klener)- Grada 2013
Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii (Klener a Klener) - Grada 2010)
Siddhartha Mukherjee
The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer
http://patofyziologie.lf1.cuni.cz/cytostatika
Kompletní podklady k přednáškám i doporučená literatura
jsou k dispozici na adres
Studijní materiály