Antidepresiva, stabilizátory nálady a mitochondriální funkce

Psychiatrická klinika
VFN
1. lékařská fakulta
Univerzita Karlova v Praze
Mgr. Jana Hroudová, Ph.D.
Psychiatrická klinika, 1. lékařská fakulta, UK v Praze a VFN v Praze
Oddělení klinické farmakologie, VFN v Praze





Obecný úvod
Antidepresiva
Anxiolytika
Antipsychotika
2 kazuistiky




Vyšší riziko interakcí
↑ výskyt NÚ
Zhoršení compliance a
chybnosti při užívání léků
LI jsou zdrojem nemocnosti
populace


Tady už to není potřeba
Pacient se uspí
Znalost cílů
léčby
polypragmazie
redukce






FK parametry … absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece
FD - aditivní nebo synergické účinky
- antagonistické účinky
Genetika
Komorbidity
Léčiva nevhodná ve stáří
Potenciálně rizikové kombinace:
◦ Léčivo vs léčivo
◦ Léčivo vs potrava
◦ Léčivo vs choroba












Absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece
vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny
Rizika: ↑ počet vazebných míst, úzké terapeutické okno léčiva
Insuficience eliminačních orgánů
Změny ve FK ve stáří:
Větší distribuční objem pro lipofilní látky
Zmenšený objem pro hydrofilní látky
Snížená koncentrace albuminu
Snížení renálních/hepatálních funkcí
Změny v krevním zásobení
Snížení bazálního metabolismu
Snížené vstřebávání, snížení žaludeční kyselosti

Na úrovni receptorů – synergismus, antagonismus


Polymorfismus CYP
Projevem je změněná enzymatická aktivita
◦
◦
◦
◦
Ultrarychlí metabolizátoři (UM)
Rychlí metabolizátoři (EM)
Intermediární metabolizátoři (IM)
Pomalí metabolizátoři (PM)
Substráty
Inhibitory
Induktory
TCA,
Fluoxetin, paroxetin
Rifampicin
Sertralin
Venlafaxin
Kodein, tramadol
Haloperidol,
levomepromazin
Risperidon
Moklobemid
Substráty
Inhibitory
Induktory
Alprazolam
Klaritromycin, telitromycin
Rifampicin
Bromazepam
Itrakonazol, posakonazol
Karbamazepin
Donepezil
Dexamethason
Zolpidem, zopiklon
Substráty
Inhibitory
Induktory
Olanzapin
Fluvoxamin
Kouření
Klozapin
Zotepin

Více než 40 % hospicových pac. trpí depresí
Řada z nich nediagnostikována
Deprese a anxieta bývají podléčeny
Deprese a bolest
Deprese vs. demence

Komorbidity














TCA – imipramin, klomipramin, amitriptylin, dosulepin
SSRI – fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, escitalopram
SSE – tianeptin
Presyn. blokující α2 rec. – mirtazapin, mianserin
SNRI – venlafaxin, duloxetin, milnacipran
DNRI – bupropion
SARI – trazodon, nefazodon
IMAO-A – moklobemid
MASSA – agomelatin
Extrakt z třezalky – hypericin

Účinnost, bezpečnost
Interakce

Indikace






Léky volby – bezpečné, méně NÚ
citalopram, escitalopram, sertralin, fluvoxamin
Dlouhý biol. poločas
GIT NÚ na začátku léčby
Nástup účinku, dávka





GIT
Hyponatrémie
Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)
Apatický syndrom – ztráta motivace, pasivita, pocity
prázdnoty
Syndrom z vysazení – závratě, bolesti hlavy, nauzea,
průjem, nespavost, iritabilita







Zmatenost, hypománie
Agitovanost, neklid
nauzea, třes, horečka
Pocení, průjem
LI: SSRI … IMAO, lithium, karbamazepin, TCA, trazodon,
nefazodon, tramadol
Vysazení serotoninergních léčiv, suportivní terapie,
podání BZ
PREVENCE!






Mirtazapin
Trazodon
SNRI
Venlafaxin – terapie neuropatické bolesti
Milnacipran (Ixel)
Duloxetin (Cymbalta) – diabetická neuropatie,
stresová inkontinence moči







SSRI:
fluoxetin … dlouhý poločas
paroxetin … antiagregační účinky
TCA: imipramin, nortriptylin, desipramin, klomipramin,
amitriptylin, dosulepin
Ovlivnění řady rec. 5-HT, M, H1, α1 … pramení NÚ
Výrazná vazba na bílkoviny
Syndrom z vysazení (snižování dávek; 4 – 8 týdnů)









BZ
krátkodobě působící:
oxazepam, midazolam, tofisopam (Grandaxin)
středně dlouhodobě působící:
alprazolam (Neurol), bromazolam (Lexaurin)
dlouhodobě působící:
Diazepam (Apaurin), chlordiazepoxid (Elenium),
klonazepam (Rivotril)
nebenzodiazepinová – propandioly, hydroxyzin, buspiron
jiná anxiolyticky působící psychofarmaka – antidepresiva,
antipsychotika, β-blokátory
diazepam
chlordiazepoxid
oxazepam
bromazepam
alprazolam
tofizopam
Max.
plazmatické
koncentrace
[hod]
Vazba na pl.
bílkoviny [%]
Poločas
eliminace [hod]
Vylučování
0,5-2
98-99
20-100
6-8
97
6-28
renálně, 10%
hepat.
renálně
2
1-2
1-2
1-1,5
85
70
70-80
50
8
8-20
12-15
6-8
renálně
renálně
renálně
60% renálně,
40% hepat.

•
•
•
•
Buspiron
parciální agonista 5-HT1A receptorů, pomalý nástup účinku,
srovnatelný s BZ, nevyvolává závislost
bezpečný i pro podání starším pacientům
NÚ: nauzea, závratě, bolesti hlavy, neklid

Krátkodobě působící BZ:
Oxazepam

Chlorprothixen


•
•
•


o
o
o
o
o
o
Hydroxyzin
anxiolytikum s rychlým nástupem účinku,
metabolizován na cetirizin, anticholinegní účinky
NÚ: ospalost, únava, bolesti hlavy
Diazepam
Chlordiazepoxid
negativní ovlivnění psychomotorické bdělosti
poruchy kognitivních funkcí, anterográdní amnézie
ospalost, zmatenost, poruchy koordinace, psychomotoriky, ataxie
Útlum centrální i periferní složky respirace
Syndrom z vysazení – neklid, křeče, epileptické záchvaty
Narušení fyziologické architektury spánku

o
o

o
o
o
o
Klasická, antipsychotika 1. generace
sedativní - levomepromazin (Tisercin), chlorprotixen
incisivní - haloperidol, zuclopentixol (Cisordinol), melperon
(Buronil)
Atypická, antipsychotika 2. generace
D2/D3 rec. - tiaprid, amisulpirid (Amilia), sulpirid (Sulpirol)
SDA - risperidon (Rispen), ziprasidon (Zeldox)
MARTA - klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa), quetiapin
(Seroquel), zotepin (Zoleptil)
Aripiprazol (Abilify)







Další sedace není žádoucí
< 60 let
Klasická antipsychotika:
Haloperidol 1,5-3 mg, 1-2x denně p.o., s.c., i.v.
Risperidon 0,5-1 mg, 2x denně, p.o.
Haloperidol 0,5-1 mg, 1-2x denně p.o., s.c., i.v.
Risperidon 0,5 mg na noc, 2x denně, p.o.
nad 60 let
Tiaprid 100mg, 1-3x denně p.o., s.c., i.v.








Spíše sedativní antipsychotika
Levomepromazin 25-50 mg, 3-4 denně, p.o., s.c., i.v.
Haloperidol 10-15 mg denně, p.o., s.c., i.v.
< 60 let
Tiaprid 400-600 mg denně, p.o., s.c., i.v.
Levomepromazin 12,5-25 mg, 2-3x denně, p.o.
Olanzapin 2,5 mg na noc
Tiaprid 100mg, 1-3x denně p.o., s.c., i.v.
nad 60 let
Melperon 25 mg, 1-3x denně, p.o.








haloperidol 5 mg s. c./i. m./i. v. + diazepam 10 mg i. v./i. m.
dávku haloperidolu lze opakovat za 20–30 min.
haloperidol 5 mg s. c./i. m./i. v. + midazolam 2 mg s. c./i. v.
dávky lze po 20–30 minutách opakovat
< 60 let
haloperidol 2,5 mg s. c/i. m./i. v. + diazepam 5–10 mg i.
m./i. v.
dávku haloperidolu lze po opakovat po 30 min.
tiaprid 100–200 mg i. v./i. m./s. c. + diazepam 5–10 mg i.
v./i. m.
nad 60 let
dávku tiapridu lze opakovat po hodině





v mesolimbické dráze (potlačení pozitivních
symptomů)
zvýšené uvolňování DA a blokáda 5-HT2A receptorů
v mesokortikální dráze (potlačení negativních
symptomů)
blokáda D2 receptorů v nigrostriatální oblasti:
Extrapyramidové NÚ časné a pozdní
v tuberoinfundibulární oblasti – zvýšení sekrece a
koncentrace prolaktinu v plazmě
v area postrema a antiemetický účinek





blokátory vápníkových kanálů - cinarizin, flunarizin
(Sibelium)
antiemetika – thiethylperazin (Torecan)
prokinetika – metoklopramid (Degan)
antihistaminika – promethazin (Prothazin)
antiarytmikum – amiodaron (Cordarone)
Kontraindikovány u Parkinsonovy choroby






Silná afinita … olanzapin, klozapin, zotepin
EPS x kognice
Kombinace anticholinergními lč:
Biperiden (Akineton)
Prometazin (Prothazin), bisulepin (Dithiaden)
Spazmolytika ... oxybutynin (Ditropan),
tolterodin (Detrusitol)
solifenacin (Vesicare), trospium (Spasmed)
CHOPN … tiotropium (Spiriva), ipratropium (Atrovent)

Blokáda α rec. – α1 KVS poruchy, posturální hypotenze, reflexní
tachykardie, pokles až ztráta libida, poruchy erekce

Potenciace prazosinu, doxazosinu

α2 – antidepresivní efekt, zvýšení bdělosti, zvýšení TK

Kombinace s antihypertenzivy - hypotenze, závratě

Blokáda H rec. – sedace, zvýšení hmotnosti, snížení žaludeční sekrece

Prodloužení QT intervalu: nad 500 ms je výrazné riziko vzniku arytmie,
torsades des pointes; nejvíce rizikový haloperidol
Epileptogenní NÚ, snížení prahu pro vyvolání křečí – opatrnost u
epileptiků, klozapin a zotepin








Risperidon max. 2 mg/d
Olanzapin do 7,5 mg/d
Quetiapin 200-300 mg/d
Olanzapin není schválen pro pacienty s demencí
2-3x vyšší výskyt CMP u pacientů s demencí starších 65 let
Risperidon je registrován pro léčbu poruch u pac. s
demencí s projevy agresivity
Probíhají studie týkající se bezpečnosti








Metabolický syndrom
Obezita … 4,5 – 12 kg
Předpokládá se role hypothalamu, afinita antipsychotik
k serotoninovým 5-HT2C receptorům, histaminovým receptorů H1 a
necitlivost k leptinu
Hyperglykemie a DM - riziko vzniku inzulinové rezistence, navozená
porucha glukózové tolerance
Dyslipidémie - alterace lipidového metabolismu, sklon ke zvýšení
TAG
Prodloužení QT intervalu: nad 500 ms je výrazné riziko vzniku
arytmie, torsades des pointes; nejvíce rizikový sertindol, ziprasidon
Poruchy krvetvorby: agranulocytóza u klozapinu 0,5-2% pacientů,
nepodávat s dalšími léčivy s rizikem vzniku agranulocytózy
Dermatologické - alergická kožní reakce, fotosenzitivita

Degan s.c.
Torecan s.c.
Tisercin s.c.
Dormicum s.c.
Haloperidol s.c.

Nezbytnost zdůvodnit podávání a informovat










Kuřák … 20 cig. denně
Genetická zátěž
Dlouhodobě léčen u AP, v historii suicidální pokus
Poslední medikace – valproát
forie pod niveau, částečně odklonitelná pohovorem,
pacient se občas usměje, hypobulie, anhedonie,
emoční oploštělost, intermitentní anxieta, bez
známek auto- nebo heteroagresivity, přiznává vágní
suicidální myšlenky bez tendencí k realizaci
BAP, současná fáze střední až těžká deprese bez
psychotických příznaků














Per os
FRONTIN 0,5 MG
0,5-0,5-0-0,5
VALPROAT CHRONO SANDOZ 300 MG 1-1-2-1
VALDOXAN 25 MG
0-0-2-0
ANAFRANIL 25
1-1-3-1
SEROPRAM 40 MG/ML
0-0-0-5
VENLAFAXIN MYLAN 75 MG
0-0-0-2
TBL Síla: 0.5MG
TBL Síla: 300MG
TBL Síla: 25MG
TBL
Síla: 25MG
GTT Síla: 40MG/ML
CPS Síla: 75MG
Nespavost
STILNOX: 1 tbl p.o. TBL Síla: 10MG
Úzkost
FRONTIN 0,5 MG: 1 tbl p.o.,max.4x/den á 6h TBL Síla: 0.5MG
Neklid
RIVOTRIL: 1amp.i.m.+haloperidol 1x, max.2x/den á6h SOL Síla: 1MG/ML
HALOPERIDOL-RICHTER: 1amp.i.m.+rivotril 1x,max.2x/den á 6h SOL Síla: 5MG/ML










--Per os-VALPROAT CHRONO SANDOZ 300MG
VENLAFAXIN MYLAN 75 MG
MIRZATEN 30 MG
--Nespavost-STILNOX
p:1-v:2-n:0-r:1
p:2-v:0-n:0-r:2
p:0-v:0-n:1,5-r:0
10MG TBL : 1 tbl p.o.
--Úzkost-FRONTIN 0,5 MG TBL: 1 tbl
max 1
max 3x denně po 4 hod
--Neklid-HALOPERIDOL-RICHTER 5MG/ML SOL : 1 amp. i.m., max 3x denně á 6
hod max 3







přijetí na gerontopsychiatrické oddělení PK VFN pro zhoršení stavu při
dg. m. Alzheimer … v delirantním stavu v nočních hodinách
anamn. organická úzkostná porucha
porucha paměti v progresi cca 2 roky
v posledním měsíci vizuální halucinace lidských postav, zhoršení do té
doby pouze mírné poruchy chůze, opakované pády v domácím
prostředí, dle rodiny i výrazná fluktuace kognice během dne
výskyt halucinací připouští sporadicky s odstupem dní, proto quetiapin
navýšen, 75mg/d
V kontaktu nápadný kognitivní deficit, dále pozorujeme oscilaci
kognice během dne
Dle dop. nasazeno kognitivum, s ohledem na MMSE 11b. memantin v
inic. dávce 5mg/d










APO-CITAL 20 MG TBL
BUSPIRON-EGIS 5 MG TBL
KALNORMIN 1 GM TBL
DERIN 25MG TBL
EBIXA 20 MG TBL
TIAPRIDAL 100 MG TBL
--Nespavost-BURONIL 25 MG TBL : 1 tbl p.o.
p:0-v:0-n:0-r:1
p:1-v:1-n:0-r:1
p:0-v:0-n:0-r:1
p:0-v:1-n:2-r:0
p:0-v:1/4-n:0-r:0
p:1/2-v:1-n:0-r:1/2
max 1
--Neklid-TIAPRIDAL 50MG/ML SOL :1 amp i.m.,á 6 h max 3




Gregorová J.: Paliativní medicína z pohledu klinického farmaceuta. Prakt. lékáren. 2011; 7(4):
180–1814
Kopeček M.: Aktualizované klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik. Klin
Farmakol Farm 2012; 26(1): 18–28
Dostálek M., Turjap M., Grundmann M.: Lékové interakce psychofarmak na úrovni
biotransformačních procesů Postgraduální medicína 2009; 7
Kabelka L., Sláma O.: Paliativní medicína pro lékárníky. Prakt. lékáren. 2009; 5(5): 270–273
Děkuji za pozornost