VÝVOJ NOVÝCH LÉČIV

Doc. Ing. František Hampl CSc.
„UNIVERZITA 3. VĚKU – U3V”
FAKULTA CHEMICKÉ TECHNOLOGIE 2008 - 2009
(narozen 1954)
1978
Absolvoval VŠCHT, obor organická chemie
Aspirantura na Ústavu organické chemie VŠCHT v Praze
1982 - 89
Výzkumné oddělení Spolana Neratovice
Zavedení výroby sladidel DIASPON® a DIANER®´= sacharin ve farmaceutické čistotě (WHO)
Ve spolupráci s Ústavem organické chemie VŠCHT v Praze (prof. Paleček a prof. Svoboda)
zavedl ve Spolaně výrobu nesteroidní protizánětlivé látky piroxicamu, účinné substance v preparátu
ARTHREMIN ® SPOFA (1989).
VÝVOJ NOVÝCH LÉČIV
Doc. Ing. František Hampl, CSc.
1989 - 90
VÚFB Praha
vývoji nových antibakteriálních látek, derivátů fluorovaných chinolonkarboxylových kyselin.
1991
1997
Ústavu organické chemie VŠCHT v Praze
přednáší specializační předmět Farmakochemie
2000
jmenován docentem pro obor organická chemie.
Je spoluautorem 1 učebnice, 2 skript.
Více než 25 původních prací a cca 30 patentů (z toho 13 realizovaných)
VYSOKÁ ŠKOLA CHEMICKO TECHNOLOGICKÁ PRAHA
Ve své výzkumné činnosti se v posledních letech zaměřil na micelární katalýzu a
studium reaktivity funkcionalizovaných tenzidů na fázovém rozhraní.
Vývoj léčiv (1)
Vývoj léčiv (2)
Literatura:
Základní pojmy a definice - pokračování:
1. F. Hampl, S. Rádl, J. Paleček: Farmakochemie. VŠCHT Praha, 2007
2. D. Lincová, H. Farghali (editoři): Základní a aplikovaná farmakologie. Galén, Praha 2002.
Léčivo
Pojem léčiva přesně definuje zákon 269/2003 Sb. (cca 1,5 strany textu!!!).
Léčiva:
Základní pojmy a definice:
Farmacie
obor zabývající se výzkumem, výrobou, kontrolou a vydáváním léčiv. Zahrnuje rovněž
následující významné obory:
farmakognozii
zabývající se přírodními látkami (drogami) užívanými v medicině → galenika,
farmaceutickou chemii (farmakochemii)
zabývající se studiem tzv. chemických léčiv (chemoterapeutik) a pomocných látek,
dostupných chemickou syntézou. Opírá se o organickou syntézu, biochemii, molekulární
biologii, farmakologii, toxikologii a další vědní disciplíny.
Často používaný termín pro farmaceutickou chemii:
medicinální chemie
(Medicinal Chemistry)
humánní
veterinární
Léčivý přípravek
směs léčivých látek a pomocných látek zpracovaná do tzv.
lékové formy, tj do formy vhodné k podání pacientovi
Léčivá látka
též léčivá substance či API (Active Pharmaceutical
Ingredient) je látka přírodního nebo syntetického původu
s farmakologickým účinkem.
Lék
léčivý přípravek, který po podání pacientovi vyvolá žádaný
terapeutický efekt (nevhodně podaný léčivý přípravek tedy
není lékem)
Pomocná látka
nemá vlastní léčebný účinek. Umožňuje však výrobu, uchovávání
a aplikaci léčivých přípravků a příznivě ovlivňuje jeho terapeutické
vlastnosti (např. tzv. biologickou dostupnost) účinných látek.
Vývoj léčiv (3)
Základní pojmy a definice - pokračování:
Druhy lékových forem:
enterální,
tj. podávané prostřednictvím trávicí trubice ). Např.
per os (ústy) - tablety, dražé, roztoky, suspenze, emulze
per rectum (konečníkem) – čípky
parenterální,
tj. podávané mimo trávicí trubici. Mohou být vnitřní, např.
injekce (podle místa aplikace: intramuskulární, intravenózní, subkutánní)
infúze
inhalované plyny či aerosoly
topické (zevní)
např. zásypy, masti, pasty, krémy, pěny, náplasti
Proléčiva (prodrugs)
Neúčinné prekurzory, ze kterých vznikají účinné látky teprve metabolickými pochody
v organismu. Důvody pro přípravu proléčiv: (i) odstranění nebo potlačení některých nevhodných
vlastností léčiv, (ii) možnost postupného uvolňování účinné látky z proléčiva, (iii) zlepšení
transportních vlastností.
- jsou určena k podání lidem
- jsou určena k podání zvířatům.
Vývoj léčiv (4)
Základní pojmy a definice – pokračování:
Originální léčivo
je výsledkem dlouholetého výzkumu a vývoje v inovativních farmaceutických
společnostech (též: originátoři či etické firmy); je pod patentovou ochranou.
Příklady inovativních firem:
Merck & Co.
Procter & Gamble
Johnson & Johnson
Pfizer Inc.
Bayer
GlaxoSmithKline Plc.
Sanofi Aventis
Generikum
„kopie“ originálního léčiva vyráběná jinou než původní farmaceutickou firmou po vypršení
patentové ochrany originálu.
Příklady generických firem:
TEVA
Zentiva
Farmak
Vývoj léčiv (5)
Vývoj léčiv (6)
Základní pojmy a definice – pokračování:
Historie léčiv:
Názvy léčiv:
Přírodní léčiva
Od pravěku do současnosti bylo empiricky, metodou pokus-omyl, nashromážděno obrovské
množství poznatků o účincích různých přírodních látek na lidský organismus. Byly získány jak
poznatky o účincích léčivých, tak i základní poznatky toxikologické. Etapa charakterizovaná
výhradním používáním přírodních léčiv trvala zhruba do konce 15. století.
OH O
N
H
N
S
Me
O2
N
Nesteroidní protizánětlivé léčivo uvedené struktury můžeme pojmenovat:
a) systematickým chemickým názvem
4-hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2H-benzothiazin-3-karboxamid
b) generickým názvem (též INN = International Non-Proprietory Name)
piroxicam
c) Léčivé přípravky obsahující piroxicam mohou mít různé obchodní (chráněné) názvy, např.
ARTHREMIN, FELDEN, REUMADOR
Období iatrochemie (z řeckého iatros = lékař)
Spojeno s rozvojem alchymie v období renesance. Iatrochemici předpokládali, že příčinou
špatné funkce organismu jsou změny v jeho (chemickém) složení. Úkolem lékařů proto je
vhodnými (chemickými) prostředky tento stav napravovat. Nejznámější z iatrochemiků:
Paracelsus (1493 - 1541).
19. století
Rozvoj medicíny jako vědecké discipliny. Prudký rozvoj chemie a chemického průmyslu vedl
v závěru století ke vzniku specializovaných farmaceutických výrob. Při hledání nových léčiv se
nicméně stále pracuje metodou pokus-omyl.
Ve 2. pol. století P. Ehrlich zpozoroval u řady léčiv chemickou specificitu jejich účinku. Jeho
pozorování později vedla k formulaci receptorové teorie účinku léčiv.
20. století
Rozvoj biochemie. Jako samostatný vědní obor vzniká farmakologie. Zjištění, že biologická
aktivita sloučenin je vázána na určitý fragment jejich struktury (esenciální fragment). Objevila
se metoda strukturních variací jako první racionální přístup k vyhledávání nových biologicky
aktivních látek.
Vývoj léčiv (7)
Vývoj léčiv (8)
Historie léčiv – pokračování:
Metody vývoje nových léčiv
60. léta 20. století
První pokusy o formulování kvantitativních vztahů mezi strukturou a biologickou aktivitou látek –
QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships): C.Hansch, S. M. Free a J. W. Wilson).
Očekávalo se, že tyto metody usnadní a racionalizují navrhování struktur nových chemických
léčiv.
Od 2. poloviny 80. let 20. století
a) Rozvoj výpočetní techniky umožnil stále dokonalejší popis prostorových (3D) interakcí mezi
léčivem a příslušným cílem v organismu – receptorem. Vznik tzv. 3D-QSAR metod.
b) Byly vyvinuty metody pro racionální syntézy velkého množství sloučenin, které jsou hromadně
testovány s cílem vyhledat látky s biologickou aktivitou.
kombinatoriální chemie (prostředek pro syntézy velkého množství různých látek,
avšak se stejným strukturním motivem
chemické knihovny (racionálně připravené směsi látek pro hromadné testování
biologické aktivity)
vysoce výkonné testování (high throughput screening)
Objevy prvních chemických léčiv
většinou dílem náhody – často „vedlejší produkt“ bádání v rozličných oblastech chemie.
Medicinální chemie
vznikla s rozvojem farmaceutického průmyslu v průběhu 20. století.
Jejím cílem je vyhledávání nových biologicky aktivních látek.
Jedná se o interdisciplinární obor integrující organickou chemii, biochemii a farmakologii.
Co dnes představuje vývoj nového léčiva?
- 10 až 15 let intenzivní práce organických chemiků, biochemiků, farmakologů a lékařů
- syntézu a otestování biologické aktivity až 10 tisíc nových sloučenin
- náklady převyšující 500 milionů USD
Důsledky:
- soustředění základního farmaceutického výzkumu zaměřeného na vývoj nových typů léčiv
pouze do několika ekonomicky nejsilnějších farmaceutických firem
- snaha o maximální racionalizaci všech aktivit spojených s vývoje nového léčiva s cílem
zkrátit dobu potřebnou k uvedení na trh a snížit náklady na vývoj.
Vývoj léčiv (9)
Vývoj léčiv (10)
Metoda strukturních variací
Příklady:
Nejstarší racionální přístup k vyhledávání nových léčiv, spočívající v modifikaci struktury látky o
známém biologickém účinku.
Předpokládá se, že za biologickou aktivitu sloučeniny bývá odpovědná pouze určitá část její
struktury.
+NMe
MeO
RO
O
Soubor nepostradatených fragmentů (nosných, esenciálních):
farmakofor
2 I-
2 Cl-
H
+
Me N
3
O
O
Metoda vyžaduje znalost struktury látky (či skupiny příbuzných látek) o známé biologické
aktivitě.
Postup:
Strukturní vzorec látky (o známé biologické aktivitě) rozdělí na fragmenty, které se pak
systematicky obměňují za jiné fragmenty nebo strukturní prvky. Cílem je zjistit, který z fragmentů
původní molekuly je:
- nepostradatelný pro zachování biologické aktivity a současně je i nezaměnitelný za jiný
strukturní element,
- nepostradatelný, je však zaměnitelný za strukturně obdobný prvek nebo fragment bez ztráty
účinnosti,
- je postradatelný, tj. takový, který nemá podstatný vliv na biologickou aktivitu sledované
substance.
+NMe
3
N + Me
Me
OR
OMe
tubokurarin-chlorid
Obsažen v kurare (šípovém jedu), který
brání přenosu nervového signálu na kosterní
svalstvo. Způsobuje uvolnění kosterního
svalstva (tzv. myorelaxační účinek).
2 IO
O
O
Me3N+
dekamethonium
Me3N+
suxamethonium
Syntetická myorelaxancia (látky používané k uvolnění napětí
kosterního svalstva při chirurgických zákrocích prováděných
v celkové anestézii).
Obě látky mají přibližně stejnou vzdálenost kladných nábojů na
atomech dusíku jako v matečná struktura (tubokurarin).
Při vyhledávání vhodných strukturních modifikací se uplatňuje:
- zkušenost medicinálních chemiků (dnes nehraje rozhodující roli)
- využití kvantitativních vztahů mezi strukturou a biologickou aktivitou (QSAR)
Vývoj léčiv (11)
Vývoj léčiv (12)
Fáze vývoje léčiva
Fáze vývoje léčiva - pokračování
Základní farmakologický screening (vyhledávání látek s biologickou aktivitou):
Preklinické testy :
- Příprava chemických knihoven a jejich testování
Dnes nejčastější způsob vyhledávání biologicky aktivních sloučenin.
Cílem je nalezení biologické aktivity - v podstatě jakékoliv → hit
- Vyhledávání potenciálních léčiv z chemických knihoven (hit-to-lead chemistry)
Extenzivní modifikace strukury vybraných hitů (např. s využitím metod QSAR).
Cílem je nalezení látek, které mají reálné předpoklady stát se léčivem.
Podrobné biochemické testování in vitro
subcelulární úroveň
tkáňové preparáty
orgány
U nadějných látek studie in vivo: základní farmakologické vlastnosti
Další možnosti vyhledávání biologicky aktivních látek:
- Isolace látek z přírodních zdrojů a testování jejich biologické aktivity
(rostliny, živočichové, mikroorganismy)
- Testování biologické aktivity sbírek chemických sloučenin z universit či výzkumných
ústavů
Tento přístup se občas využíval v 80. a 90. letech minulého století. Dnes jsou již tyto zdroje
prakticky vyčerpány.
Výsledkem je nalezení několika potenciálních léčiv (drug candidates)
Provádějí se na zvířatech. Jejich výsledkem jsou následující údaje o potenciálním léčivu:
- akutní toxicita (letální dávka při jednorázovém podání),
- subakutní toxicita (účinek opakovaných dávek léčiva),
- účinek na reprodukční funkce včetně zjištění teratogenity,
- údaje o kancerogenitě
- údaje o mutagenitě
- mechanismus toxického účinku.
Většina preklinických testů se provádí in vivo. Jejich provedení včetně analýzy výsledků
vyžaduje několik let a jejich cena se pohybuje řádově v desítkách milionů dolarů.
1. fáze klinických testů :
Provádí se na lidech – zdravých dobrovolnících na specializovaných pracovištích.
Cílem je zjistit, zda neexistují významné odchylky od účinků zjištěných v preklinických testech
(důsledek druhové specificity účinku).
Otevřené studie – lékař i účastník testu vědí, jaká látka je podávána.
K zahájení 1. fáze klinických testů musí vydat souhlas příslušný státní regulační
orgán
USA:
EU:
ČR:
Food and Drug Administration (FDA)
European Medicines Agency (EMEA)
Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL)
Vývoj léčiv (13)
Fáze vývoje léčiva - pokračování
2. fáze klinických testů :
- Provádí se na omezeném počtu dobrovolníků (obvykle 10 – 150 osob) trpících chorobou,
k jejímuž léčení je léčivo určeno.
- Provádí se opět pouze na specializovaných pracovištích.
- Jednoduché slepé studie - účinky látky se srovnávají s placebem nebo s účinky známého
staršího léčiva; pacient neví, kterou z výše uvedených látek dostal, ví to však ošetřující lékař.
K zahájení 2. fáze klinických testů musí vydat souhlas příslušný státní regulační
orgán.
3. fáze klinických testů :
- Provádí se stovkami až tisíci pacientů za podmínek blížících se běžné klinické praxi.
- Provádí se opět pouze na specializovaných pracovištích.
- Dvojité slepé studie - účinky látky se srovnávají s placebem nebo s účinky známého
staršího léčiva; ani pacient ani ošetřující lékař neví, která z látek byla aplikována.
- Zkřížené uspořádání klinických testů střídavé podávání nového léčiva, placeba a známého
léčiva několika skupinám pacientů v určitých časových intervalech podle předem stanoveného
plánu.
Tato fáze klinických testů bývá nejdelší, nejnáročnější na korektní zpracování získaných
experimentálních dat a také nejnákladnější.
Vývoj léčiv (14)
Fáze vývoje léčiva - pokračování
Uvedení na trh
Po úspěšném ukončení 3. fáze požádá výrobce příslušný státní regulační orgán o udělení
rozhodnutí o registraci. V případě kladného rozhodnutí může být léčivo uvedeno na trh.
Registrační řízení trvá obvykle 1 – 2 roky.
Nutná podmínka pro udělení rozhodnutí o registraci:
Zajištění postmarketingového monitorování (postmarketing surveilance,
pharmacovigilance), označované často jako 4. fáze klinického hodnocení.
Výrobce musí zajistit monitorování v terénu a zachycení všech případných vedlejších účinků,
které by mohly souviset s používáním nového léčiva.
Na základě výsledků postmarketingového monitorování lze:
- rozšířit indikace
- zúžit indikace či rozšířit kontraindikace
- stáhnout léčivo z trhu (příklady z posledních let:
r. 2001 cerivastatin (LIPOBAY),
r. 2004 rofecoxib (VIOXX), valdecoxib (BEXTRA)
Cílem této fáze testů je vyloučit efekt placeba a podchytit vliv případné variability.
K zahájení 3. fáze klinických testů musí vydat souhlas příslušný státní regulační
orgán.
Vývoj léčiv (16)
Vývoj léčiv (15)
Správná výrobní praxe - pokračování
Součástí vývoje jakéhokoliv léčiva (originálního i generika) jsou i opatření zajišťující jeho výrobu
v tom smyslu, aby vyráběný léčivý přípravek byl pro pacienta maximálně bezpečný.
Nejpodstatnější důsledky SVP:
představuje ve farmaceutické výrobě systém ochrany spotřebitele. Je to soubor opatření, který
minimalizuje riziko, aby se dostal na trh lék nevyhovující kvality či nevhodný pro zamýšlené
použití.
a) Minimalizace vlivu lidského faktoru
- Detailní specifikace všech úkonů (ve výrobě i v analytické kontrole).
- Osobní odpovědnost za každý provedený úkon.
- Přesná dokumentace ke každé výrobní šarži – nezfalšovatelná.
- Důsledná vícestupňová kontrola.
Legislativní podklady:
- Zákon č. 79/1997 Sb. ve znění zákona č. 269/2003 Sb. a pozdějších předpisů
- Směrnice Komise 2003/94/EC, 2004/27/EC a 2004/28/EC
- Směrnice ICH Q7 (pro EU, USA a Japonsko)
b) „Vystopovatelnost“ historie kterékoliv šarže léčivého přípravku
- Přesná dokumentace ke každé výrobní šarži.
- Archivace všech relevantních analytických vzorků (i meziproduktů!) až do doby expirace
přípravku.
Správná výrobní praxe (SVP), Good Manufacturing Practice (GMP)
Základní oblasti řízení a kontroly výroby léčivých přípravků či účinných látek:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Řízení jakosti
Pracovníci
Prostory a zařízení
Dokumentace
Výroba
Kontrola jakosti
Smluvní výroba a laboratorní kontrola
Reklamace a stahování výrobků
Vnitřní inspekce
Děkuji za pozornost