iF"

Lffireffi§ffi
časopts pRo KoNTlNunlNi vznĚnvÁNi
v ALERCoLoC
ll
A KLlNtcxÉ lMUNoLoGll
Českéstopy v a§ergo§og§§
dd
<".t
í957-20,1 2
iF"
czeeh traces
§m
allergalog§f
uu"
-
přehledné články
Resolviny, maresiny a 14,21 -dihydroxy DHA
- lipidové mediátory s protizánětovými
a reparačnímiúčinkyvzniklé přeměnou
to-3 nenasycených mastných kyselin
Resolvins, maresins and 1 4,21-dihydroxyDHA * lipid mediators with
antiinflammatory and reparation activities derived by enzymatic
conversion from t1-3 polyunsaturated fatty acids
onnHonníRn HoLMANNovÁ, runRrlrun rcolÁčrovÁ, JAN KREJsEK
ústav klinické imunologie a alergologie, UKv Praze, LF a FN Hradec Królové
soUHRN
Endogenní lipidové mediátory vznikajicí enzymatickou konverzí z o1-3 nenasycených mastných kyselin rykazují velmi silné protizanětové
a zánět vsřebávající vlastnosti. Dokáží ovlivnit sílu a délku akutní zánětové odpovědi, stejně jako fázi obnolry tkání po zánětu. Produkty o1-3
mastných kyselin, jako jsou resolviny, maresiny aj., disponují mnoha mechanisrny, jakzajistit obnovu tkriní i homeostázu, Tl,to zahrnují - omezení
prostupu leukocytů, sniženísyntézy prozánétových cytokinů a exprese adhezrích molekul, zvýšeníodstraňování apoptotichých buněk a mikrobŮ
makrofágy, podpora tkáňové reparace a hojení. Tyto lipidové medi átory mali značný potenciál v léčbězánětol^ých onemocnění ruzného pŮvodu.
Klíčová slova: EPA, DIIA, resolvin, maresin
SUMMARY
Endogenous lipid mediators with antiinflammatory and resolving activities are derived by enzymatic conversion ofro-3 unsaturated fatty acids.
They modulate the magnitude and duration of acute response and the process of recovery from inflammation. Multiple mechanisms provided
by o-3 fatly acids derivatives such as resolvins, maresins etc. are involved in restoration and maintenance ofhomeostasis. These include - limitation of leukocyte transmigration, inhibition of proinflammatory cytokine synthesis and adhesive molecule expression, enhanced clearance
ofapoptotic cells and microbial pathogens by macrophages, tissue repair, and wound healing, These lipid mediators have a gteat promising
clinical potential in the treatment of the various types of inflammatory diseases,
Key words: EPA, DHA, resolvin, maresin
úvod
O zánětové reakci by se dalo obtazněíící,žeje dobryi sluha, ale zlý pán. Je primámě obranným a hojiyým
procesem, ale v případě dlouhotrvající či nadměrné aktivity imunitního systému můženevratně poškodit tkáně.
Tlumení a ukončenízálětuje stejně důležitéjako jeho
indukce. Mezi mechanismy, které tlumí a pomáhají ukon-
čit zánět, patří mnohé solubilními působky (cytokiny,
chemokiny, lipidové mediátory), stejně tak buněčnéinterakce inhibičního charakteru (20). Představiteli solubilníchpůsobku modulujích zánět jsou i lipidové mediátory
262
odvozené z o-3 nenasycených mastných kyselin - §seliny eikosapentaenové (EPA) a kyseliny dokosahexaenové
(DHA). Jsou to resolviny, protektiny, nejnověji maresiny
a 14,2l-dihydroxyDHA (23). Tyto mediátory zeslabují
zánětovou odpověď
-
inhibují migraci leukocytu, snižu-
jí expresi adhezních molekul na endotelu i leukocytech,
snižujísyntézu prozánětoqých mediátoru. Podporují také
její ukončenía vstřebání zánětemvznik]ého exudátu, a to
zvýšením aktivity makroflígů a fagocytózy (2,16). Prekurzory lipidol"ých mediátoru se do místa zánětu dostávaji extravazací provázejicí zánét, stejně jako proteiny
a leukocyty, tudížje v místě záněíl dostatečnémnožství
Alergie 4/2012
přehledné články
substrátu na syntézu protizánětovýclr mediátorů (25).
Konverze je katalyzována enzymy cyklooxygenázou 2
(COX-2) a lipoxigenázami (LOX), které jsorr aktivovány intracelulárnírn kontaktem i pomocí působkťr,jakýrni
jsou např. cytokiny, růstové faktory či součásti bakteriálních membrán (obr, 1). IL-10 a IL-4 zvyšují expresi
genu pro leukocytární 15-LOX, zesilují aktivitu 5-LOX
v přítomnosti zymosanu, LPS a TNF-a. U COX-2 jsou
hlavnírni stimulanty zymosan, iL- 1 P, LPS, TGF-B (6,12).
Vzniklé mediátory a jejich syntetická analoga by molrla
být použita při léčběonemocnění, jimž dominule zánět.
Jsou jimi autoimunitní onemocnění - systémoý lupus,
revmatoidní artritida, diabetes mellitus I, infekčnínemoc í, i schemicko-rep erflrzních po ško zení lkání, zr anění, ateroskletóza a nádory. Je dokonce možné, že by se
měření hladin těchto mediátorů či vedlejšíchproduktu
jejich syntézy dalo využítjakoprognostických faktoru
při sledování pruběhu nemoci a odpovědi na léčbu(6).
ResoIviny
BUr1 (1). ClrernR23 je exprirnovaný na nezralých dendritických buňkách, makrof,ázích, NI( buňkách, endotelu,
adipocytech, chondrocytech (2,10), Jeho stimulací docházik inhibici transkripčního faktoru NF-KB a syntéze
TNF-o. ChemR2 3 zprostředkovává fosforylaci proteinové kinázy Akt a ribosomálního proteinu 56, což mobilizuje intracelulámíCa2*, zqršuje hladinu cAMP a podporuje fagocytózu makrofágů (3,17). Stimulace receptoru
BLTl na neutrofilech rušíúčinkynavozené LTB4, inhibuje jejich migraci, brání polymerizací aktinu a omezuje
expresi adhezních molekul CDllb, L-selektinů a CD18
i citlivost na působeníIL-S. Dále snižuje tvorbu kyslíkových radikálů v odpovědi na stimulaci TNF-o nebo
N-formylovými součástmi bakteriální stěny, tlumí oxidaóní vzplanutí i aktivitu MPO (1). Naopak zvyšuje expresireceptoru CCR5 na apoptotic§ch neutrofilech (30).
U dendritických buněk snižuje syntézu IL-12 a jejich
citlivost k CCL 1 9 a CCL21 . Co se možného klinického
v7užttí ýká, výzkumy prováděné na myšíchmodelech
potvrzují možnost RvE v>llžitíu ischemicko-reperfllzního poškozeníledvin, kdy RvE1 snižuje rozsah poškození,
Dle substrátu, ze kterého resolviny vznikají, je dělíme podobně je tomu i u akutního infarktu myokardu. Omena E (RvE1-3) a D (RvD1-6) resolviny. Obě skupiny mají zuje rozsah poškození, stimuluje eNOS a Akt společně
silné protizánětové a ochranné účinkyajejich receptory a inhibuje aktivace kaspérzy 3,čimžchrání kardiomyocyry
jsou sdružené s G-proteiny.
před apoptózou (13), Yýraztých iéčebnýefekt resolvinů
se projevil u chronické periodontitidy ryvolané PorphyE resolviny RvE1-3
romonas gingivalis.Topické podání RvE1 r.ykázalo mnohem vyššíúčinnostnežpodávání kortikosteroidů. PotlaJsou v několika krocích syntetizovány zEPAzaúčastt čllo zánét, a navíc stimulovalo obnovu ztracené kostní
COX-2 nebo cytochromu p450, kdy vzniká meziprodukt tkáně (33). U zánětu spojených s obezitou a metabolicl 8-hydroxyeicotetraenová kyselina, kteqf je leukocytámí
kým syndromem zvyšuje senzitivitu receptoru k inzulínu
5-LOX přeměněn na RvE. U podávání COX-2 inhibitoru a podporuje regeneraci steatoticlqich jater. Uplatňuje se
dochází ke sníženésyntéze PtvE (22,32). Jejich funkce i v případě alergického zánéfu- snižuje migraci eosinofije podmíněna stimulací receptoru, jimiž jsou ChemR23,
1ů, neutrofilů, syntézu IL-17 ,IL-6 iIL-23 ( 1 1). Nemalou
a--
"tY
granulocyty
prostaglandiny
leukorIeny
dihydrciypi.6§etéraenóvá
k,
l
mlgrace
.l.
Ros
J MPo
,
l
". i
',
..
dendíitické
buňky
l
J
migrace
lllz
J prozánětové cytokiny
J adhezní molekuly
makrofá§y
14,2í dihydťoxyDHA
resolVlny
marc5iny
J zánět
1 reparaci
t fagocytóza
lrombocyty
I agregace
Obr 1: Syntéza a působeníprotizánětových lipidoých mediátorů,
Enzymatická přeměna EPÁ a DHA na lipidové ruediátory je uskutečňována jak v krevním řečišti,tak hlavně v intersticiu, do kterého
EPA i DHÁ pronikají extravazací v průběhu zánětové reakce společně s leukocyty atd. Do en.zymatické přeměny se zapojují enzymy, jako
jsou cyklooxygenázy, lipoxygenázy. Vzniklé působlry nejvíce ovlivňujífunkce leukocytů, nyšujífagocytickou aktivitu, snižujímigraci,
syntézu prozánětových cyíokinů, expresi adhezních molekul aj., a trombocytů, když snižujíjejichagregaci.
Alergie 4/2012
263
|
-
přehledné články
dťrležitostmají i jeho antitrombotické úrčirrkyzprostředkované sníženímADP stimulované agregace trombocytu, snižuje také syntézu PDGF (platelet derived growth
factor) i PDGF receptoru (9), Tímto mechanismem tlurní
vaniloidního receptoru (24"25). Pokud se srovná vliv
resolvinťr na neutrofily a tlumení zánětové odpovědi,
včetně reparace tkání, s maresiny, je možné Ťíci, že je
maresin v tomto ohledu účinnější.I jeho účinnostbyla
že s poklesem kumulace eosinofilů v místě zánétu u zymosanem indukované peritonitidy se prodloužila doba
zotavení myší(21,31).
testována na modelu zymosanem indukované septické
peritonitidy a komplikacích ischemické choroby srdeční. V obou případech výrazně snižuje výskyt komlikací"
zánětovou odpověď a urychluje regeneraci tkáni (26). Zajímavostí, která poftrzuje reparační potenciál maresinů,
je fakt, že podání maresinu ploštěnci Planaria gonoce-
i činnost fibroblastů, syntézu kolagenu ajeho ukládání
do tkání (8,26). Novým členem RvE je RvE3, ktery je
syntetizován eosinofily via 12/1S-LOX. Bylo zjištěno,
D resolviny RvD1-6
Substrátem pro jejich syntézu je DHA. Syntéza jekatalyzovaná 15 a S-LOX. I tyto resolviny vykazují inhibičnípůsobenína leukocyty, hlavně neutrofily. Inhibice
migrace neutrofilů je podpořena i působením RvD na
endotelie, u nichž zvyšuje syntézu NO a prostacyklinů,
naopak u nich snižuje syntézu prozánětoých cytokinů
a expresi adhezních molekul. Stejně jako RvE má i RvD
pozitivní vliv na ischemicko-reperfrrzní postiženíledvin.
Ischémie přispěje ke zvýšenícirkulujícího DHA v místě
poškození, které koreluje s produkcí RvD. Ty následně
ochraňují tkáň před poškozujícímzánětem a fibrotizací (7). Receptory pro RvD jsou GPR32 a ALX, které
jsou exprimovány hlavně na malcofázích a stimulují je
k fagocltóze (14,25). PůsobeníRvD bylo zkoumáno na
laboratorně navozené sepsi po ligaci céka. Podání lng
phala dokáže zýšit její regenerační schopnosti, včetně
regenerace odstraněné hlavové části (24).
1
4, 21
-dihydroxyDHA stereoisomery
Dalšínedávno objevený lipidový mediátor z DHA
v hojení ran, a to akutních i chronických. Do jeho syntézy je zapojena 12-LOX a cytochrom p450, jejichž zdrojl jsou hlavně makrofágy,
které se nacházejí v periferní tkáni, v místě poranění.
DHAje jimi konvertovánapo stimulaci pomocí TNF-o,
IL-lB a LPS na 14S, 21R-diHDHA a 145, 21S-diHDHA, meziproduktem je 14S-HDHA. Přesné působení
na rány bylo zjišťováno na myším modelu, kdy byla
provedena kožníexcíze a do ní podáván PBS nebol4S,
21-diHDHA. V případě podání l4S, 21-diHDHA došlo
k rychlejšímu vzniku granulačnítkáně, reepitelízací,
zabrnljící proliferaci a migraci fibroblastů, a nárustu
syntetického RvD2 významně redukovalo množství vaskularizace až o 80 oÁ oproti kontroie (i5). Ukázalo
působkůIL-l'l,IL- 1B, ale také IL-10, prostaglandinů se totiž, že tento mediátor zvyšuje syntézu VEGF (vasa leukotrienn Q7). Yýznamrtým zjištěnímpak je, že cular endothelial growth factor) a PDGF BB makrofágy.
RvD 2 zvyšuj e r,ychl,táván í a zab íj ení E. c o l i a jíných b ak- Angiogenezi podporuje i svým vlivem na fosforylaci
terií. Pokud je RvD podáván při infekci E. coli společně p38 a aktivaci MAPK (mitogen-activated protein kinas ciprofloxacinem, je dosaženo vyléčenís mnohem mense) u endotelových buněk. Tato cesta u nich indukuje
šídávkou antibiotik. Stejného výsledku bylo dosaženo angiogenezi, remodelaci a maturaci. I v případě použití
i u kožníinfekce S. aureus (4). V případě obeziry která j e
modelu akutní etanolové intoxikace, kdy je revaskuprov ázena zánětoqfmi reakcemi, reguluje RvD interakce
Iarizace ran silně narušená, dokáže podání mediátoru
monocytů s adipocity, rušíúčinkyadipokinů a inhibuje tentojev ,zvrálitve prospěch novotvorby cév a hojení ran
akumulaci leukocylů a indukci zánětuv tukové tkáni. Dle (28). Dalšíqiznamnou funkcí je snižováníhypoglykévýzkumů se u obézníchlidí vykyruje buď deficit tvorby mií indukované syntézy volných kyslíkových radikálů
RvD, nebo jeho receptoru ALX/FPM (5). Krom jiného a zvýšeni syntézy IL-10. Z uvedeného vyplývá, že nejje důležitá jeho schopnost tlumit bolest doprovázející většíuplatnění bude mít tento mediátor v případě terapie
zánět desenzitizaci nociceptivních vaniloidních a an- chronických nehojících se ran typických pro diabetes,
kyrinoqých receptoru (18). RvDl navíc nryšuje aktivitu v jehož případě jsou funkce makrofágů často narušeny
B lymfocytu a produkci IgM a IgG, podporuje jejich di- a fvorba tohoto mediátoru snížena(29).
ferenciaci do plazmatických buněk (19).
Maresiny (macrophage mediator
in resolving inflammation: MaR1 )
se uplatňuje hlavně
Závěr
Lipidové mediótory odvozené od a-3 mastných kyselin sehróvají významnou roli v průběhu zánětového proEnzymatická konverze DHA makrofágy dává vznik- cesu, zvltíštěvjeho konečnéídzia návratu k homeostóze.
nout nově popsanému lipidovému mediátoru - maresinu
Přímo ovlivňují složky vrozené imunity, a tím nepřímo
7S,l4R-diD}lA a l4S-DHA, která je markerem syntézy i imunitu adaptivní. Regulací migrace a funkcí leukomaresinu a kumuluje se v zánětovém exudátu v pozdní cytů, zvldště pak neutroJilů a makroflígů,chrání tktíně
fazi vstřebáváni záněta (26,21). Do biosyntézy je zapo- před poš ko zením a nap omáhají j ej ich hoj ení. Jednotlivé
jena 12-LOX. Vlastnostmi se maresiny podobají resol- tyzkumy in vivo na myších modelech ukazují účinnost
vinům, Inhibují migraci makrofágů a posilují fagocytózu
a možnou vyuiitelryost těchto mediátorů v klinické pruapoptotických buněk a mikrobiálních struktur, což vede xi. Jejich protizáněřový a hojivý potencitíl by mohl být
k rychlejšímu návrafu do homeostázy, stlíženioxidační- použit u všech stavů, které jsou spojené se zdnětovou
ho stresu, navíc snižují bolest provázejicízánét inhibicí reakcí, at' už akuíní, nebo chronickou.
264
Alergie 4/2012
přehledné články
Poděkování: Práce byla podpořena projektent
lB, Park
LI,TERATURA
i
,
Arita M, Ohira ! Sun YP, Elangovan S, Chiang N, Serhan CN.
Resolvin E1 selectively interacts with leukotriene 84 receptor
BLT1 and ChernR23 to regulate inflammation. J Immunol.
2007; 178(6): 39I2-'l .
2. Bannenberg G, Serhan CN. Specialized pro-resolving lipid
mediators in the inflammatory response: An update. Biochim
Biophys Acta. 2010; 180i(12): 1260-73.
3. Carnpbell EL, MacManus CF, Kominsky DJ, Keely S, Glover
LE, Bowers BE, Scully M, Bruyninckx WJ, Colgan SP. Resolvin
E 1 -induced intestinal alkaline phosphatase promotes resolution
of inflammation through LPS detoxification. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2010; l07(32): 14298-303.
4. Chiang N, Fredman G, Báckhed F, Oh SF, Vickery ! Schmidt
BA, Serhan CN. Infection regulates pro-resolving mediators
that lower antibiotic requirements. Nature. 2012; 484(7395):
524-8.
5. Clária J, Dalli J, Yacoubian S, Gao F, Serhan CN. Resolvin d1
and resolvin d2 govern local inflammatory tone in obese fat. J
Immunol. 2012; 189(5): 2591 -605.
6. Das lIN. Lipoxins as biomarkers of lupus and other inflammatory conditions. Lipids Health Dis. 201I;10:76.
7. Duffi eld JS, Hong S, Vaidya VS, Lu Y, Fredman G, Serhan CN,
Bonventre JV. Resolvin d series and protectin dl mitigate acute
kidney injury. J Immunol. 2006; |77:5902-59tI.
8, Farooqui AA. n-3 fatty acid-derived lipid mediators in the brain:
new Weapons against oxidative stress and inflammation. Curr
Med Chem. 20I2;19(4):532-43.Asians. Lipids Health Dis. 2010
Nov 9;9: 130.
9. Fredman G, Serhan CN. Specialized proresolving mediator
RvE1 and RvDl in peripheral blood and mechanisms
of resolution. Biochem I. 201 I ; 437 (2): 1 8 5-97.
10. Iannone F, Lapadula G. ChemerirýChemR23 pathway: a system
targets for
beyond chemokines. Arthritis Res Ther. 2OI1; l3(2): 104.
11.Ishizuka l Hisada l Aoki H, Mori M. Resolvin El: a novel
lipid mediator in the resolution of allergic airway inflammation.
Expert Rev Clin Immunol. 2008; 4(6): 669-72.
12. Kasuga K, Yang R, Porter TF, Agrawal N, Petasis NA, Irimia D,
Toner M, Serhan CN. Rapid appearance of resolvin precursors
in inflammatory exudates: novel mechanisms in resolution.
J Immunol. 2008; 181(12): 867'7 -8'7.
l3, Keyes Kl Ye Y, Lin Y ZhangC, Perez-Polo JR, Gjorstrup P,
Birnbaum Y. Resolvin e1 protects the rat heart against reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;299:
14.
H153-H164.
Krishnamoorthy S, Recchiuti A, Chiang N, Yacoubian S, Lee
CH, Yang R, Petasis NA, Serhan CN. Resolvin Dl binds human
phagoc}tes with evidence for proresolving receptors. Proc Natl
15.
Acad Sci U S A. 2010; 107(4): 1660-5.
Lu! Tian H, Hong S. Novel 14,2l-dihydroxy-docosahexaenoic
acids: structures, formation pathways, and enhancement of
wound healing. J Lipid Res. 2010; 51(5):923-32.
16. Novák F, Borovská J, Vecka M, Váwová L, Kodydková J, Mráčková M, Novák F sr, Nováková O,ŽakX,Zmely ve složení mastných kyselin v lipidech plazmy a erytroc5,tů u kriticky nemocných
vpruběhu sepse. časopIs rÉraŘůčBsrÝCH20I0; ra9 Q).
17. Ohira
Arita M, Omori K, Recchiuti A, Van Dyke TE, Serhan
CN. Resolvin El receptor activation signals phosphorylation
and phagocýosis. J Biol Clrem. 2010; 285(5): 345I-6L
!
Alergie 4/2012
CK, Xu ZZ,L|rl
l
Lti N, Serhan CN, Ji RR.Resolvirr D2
is a poterrt endogerrous inhibitor for transient receptor potential
P RVO tJK ", P 3 7 / 1 0, Uni.verzi ý Karlovy v Praz e, Lékařské faful4l UK v Hradci Králové.
,,
subtype Vl/A1, inflammatory pain, and spinal cord synaptic
plasticity itr mice: distinct roles of resolvin D 1 , D2, arrd E l . J
Neurosci. 201 1; 31(50): 18433-8,
19.Ramon S, Gao F, Serlran CN, Phipps RP. Specialized proresolving mediators enhance human B cell differentiation to
antibody-secreting cells. J Immuno1. 2012;189(2):1036-42.
20. Recchiuti A, Krishnamoorlhy S, Fredman G, Chiang N, Serhan
CN. MicroRNAs in resolution of acute inflammation: identification of novel resolvin Dl-miRNA circuits. FASEB I.201I;
25(2):544-560.
2l . Sasaki K, Urabe D, Inoue M, Arai H.Identification and structure
detetmination of novel anti-inflammatory mediator resolvin E3,
i7,18-dihydroxyeicosapentaenoic acid. J Biol Chem. 2012;
281(13): 10525-34.
22.Seki H, Sasaki l Ueda l Arita M. Resolvins as regulators of
the immune system. ScientiflcWorldJournal, 2010; 10: 818-3 1.
23. Serhan CN. Systems approach to inflammation resolution:
identification of novel anti-inflammatory and pro-resolving
mediators, J Thromb Haemost. 2009 Jul; 7 Suppl I:44-8.
24. Serhan CN, Dalli J, Karamnov S, Choi A, Park CK, Xu ZZ, li
RR, Zhu M, Petasis NA. Macrophage proresolving mediator
maresin 1 stimulates tissue regeneration and controls pain.
FASEB I. 2012; 26(4): 17 55-65.
25. Serhan CN, Krishnamoorthy S, Recchiuti A, Chiang N. Novel
anti-infl ammatory--pro-resolving mediators and their receptors,
Curr Top Med Chem, 2011; 11(6): 629-47.
26, Serhan CN, Yang R, Martinod K, Kasuga K, Pillai PS, Porter
TF, Oh SF, Spite M, Maresins: novel macrophage mediators
with potent antiinflammatory and proresolving actions. J Exp
Med. 2009; 206(|): 15-23.
27. Spite M, Serhan CN. Novel lipid mediators promote Iesolution
of acute inflammation: impact of aspirin and statins, Circ Res.
20l0; l07(10): 1 170-84.
28.Tian H, Lu l Shah SR Hong S. Novel 145,2l-dihydroxydocosahexaenoic acid rescues wound healing and associated
angiogenesis impaired by acute ethanol intoxication/exposure.
J Cell Biochem.2010; 1Il(2): 266-73.
29"Tian H, Lu Y, Shah SP, Hong S"Autacoid 145,2lR-dihydroxy-docosahexaenoic acid counteracts diabetic impairment of
macrophage prohealing functions. Am J Pathot. 201I; 179(4):
1
30,
780-9 1.
Uddin M, Lely BD, Resolvins: natural agonists for resolution
of pulmonary infl ammation. Prog Lipid Res. 20
3l. Yamada
l
Tani
l
1
1
; 50(
1
):
75-88.
Nakanishi H, Taguchi R, Arita M, Arai H.
Eosinophils promote resolution of acute peritonitis by producing
proresolving mediators in mice. FASEB J. 20Il; 25(2): 561 -8.
32.Yang R, Chiang N, Oh SF, Serhan CN, Metabolomics-lipidomics ofeicosanoids and docosanoids generated by phagocy.tes.
Curr Protoc Immunol. 20 l l ; Chapter 14: IJnit 14.26,
33. Herrera BS, Ohira
l
Gao L, Omori K, Yang R, Zhu M, Muscara
MN, Serhan CN, Van Dyke TE,
Gy,rrrko R.],An endogenous
reguiator of inflammation, resolvin E1, modulates osteoclast
differentiation and bone resorption. Br J Pharmacol. 2008;
i55(8):1214-23.
MUDr. Drahomira Holmannová
Ústav klinické imunologie a alergologie
FN Hradec Králové
Sokolská
5B 1
500 05 Hradec Králové
e-mai l : H O L MD 9 A R@lfu k. cuni. cz
265