peroxisomů

Dědičné poruchy peroxisomálního
metabolismu
http://www.cytochemistry.net/Cell-biology/PEROX.JPG
Peroxisomy
Organely ohraničené jednoduchou membránou
V eukaryotní buňce bývá cca 100 až 1000 peroxisomů
Více než 50 enzymů, které se podílí na:
beta-oxidaci velmi dlouhých mastných kyselin (VLCFA)
biosyntéze plasmalogenů
biosyntéze žlučových kyselin
biosyntéze izoprenových sloučenin
produkci peroxidu vodíku
V peroxisomech je přítomna kataláza
Hlavní metabolické cesty v peroxisomech
The Neuroscientist / Vol. 15, No. 4, August 2009
Biogeneze peroxisomů
Syntéza proteinů peroxisomální matrix probíhá na volných
ribosomech v cytoplasmě
Receptorem zprostředkovaný import do organely
C-terminální signální sekvence pro import : PTS1
((S/A/C)-(K/R/H)-L-COOH)
PTS1 rozpoznává cytosolový receptor PEX5
Několi matrixových proteinů má N-terminální signální sekvenci PTS2 ((R/K)
(L/V/I)X5(Q/H)(L/A)
Membránové peroxisomální proteiny jsou také syntetizované na
volných ribosomech a importovány
PEX geny kodují peroxiny
Peroxiny jsou nezbytné pro biogenesi peroxisomů
PTS1, PTS2 a jiné cytosolové a integrální membránové peroxomální proteiny
např. PEX5, který je receptorem pro PTS1
Podílí se na importu peroxisomálních matrixových
membránových proteinů
U lidí je známo 15 genů
Biogenese peroxisomů
Poruchy biogenese peroxisomů
Komplexní vývojové a metabolické fenotypy
Nejtěžší fenotyp: Zellwegerův syndrom
Mírnější fenotyp: Infantilní Refsumova choroba
Spektrum fenotypů od nejzávažnějších po mírné.
Peroxisomální duchové (peroxisomal ghosts) – aberantní
peroxisomální struktury - “prázdné” peroxisomální membrány
Přítomny u některých poruch biogenese peroxisomu
Těžká porucha peroxisomálních funkcí
Zellwegerův syndrom
Popsán Hansem Zellwegerem v roce 1961
Cerebrohepatorenální syndrom
Incidence cca 1:50 000 porodů
Peroxisomální proteiny nejsou transportovány do peroxisomů
(“Peroxisomal ghosts”)
Byly popsány mírnější poruchy peroxisomální biogenese:
Neonatální adrenoleukodystrofie
Infantilní Refsumova choroba
Rhizomelická chondrodystrophia punctata
Zellwegerův syndrom
Faciální dysmorfie: plné čelo hypoplastické nadočnicové oblouky,
velká přední fontanela, epikanty, široký kořen nosu
Oční abnormality: katarakty, glaukom, zákaly rohovky,
pigmentová retinopatie, dyslasie zrakového nervu
Těžká hypotonie, svalová slabost, křeče
Abnormální tečkovité kalcifikace v patele a epifýzách dlouhých
kostí
Ledvinné cysty
Zellwegerův syndrom
Tečkovité kalcifikace („calcific stippling“) pately
Neonatální adrenoleukodystrofie
Infantilní Refsumova choroba
Peroxisomy mohou být přítomny
Dysmorfické rysy jsou méně nápadné či zcela nepřítomné
Často delší přežití, psychomotorická retardace
Demyelinizace, polymikrogyrie, atrofie nadledvin
Sensorineurální porucha sluchu
Pigmentová retinopatie
Neonatální adrenoleukodystrofie, infantilní
Refsumova choroba
Deficity jednotlivých peroxisomálních enzymů
Peroxisomální oxidace mastných kyselin
Odlišné proteiny – ne enzymy, které se podílí na mitochondriální
beta oxidaci, jiná regulace
4 enzymatické reakce katalyzované 3 enzymy
1.acyl-CoA oxidasa,
2.multifunkční protein (enoylCoA
hydratasa, hydroxyacyl-CoA dehydrogenasa),
3.3-oxoacyl-CoA-thiolasa
acyl Co-A oxidasa s (nekovalentně) vázaným FAD: FADH2 navázané na enzym je přímo reoxidizováno
molekulárním kyslíkem za vzniku H2O2
-------------------------------------„Activace“ VLCFA thioesterifikací prostřednictvím CoA
mastná kyselina:CoA ligázami (Acyl CoA syntetázy)
Intracellular oxidation of C26:0
X-vázaná adrenoleukodystrofie
X-vázaná choroba, mutace v genu pro ALDP: Xq28
ABC half-transporter. ALDP je homodimer
a transportuje acyl-CoA estery
Cerebrální X-ALD – ryhle progredující zánětlivá
myelinopatie, na níž se může podílet autoimunitní
mechanismus.
Adrenomyeloneuropatie je nezánětlivá distální axonopatie
postihující zejména míšní dráhy a v menší míře periferní
nervy. Často atrofie míchy.
Nedostatečnost nadledvin
Asymptomatická forma
Heterozygotní ženy
Biochemický defekt je na úrovni synthasy Acyl-Co A s dlouhým řetězcem –
důsledkem jsou zvýšené koncentrace velmi dlouhých mastných kyselin
X-vázaná adrenoleukodystrofie
Mozková forma
Adrenomyeloneuropatie
Izolovaná Addisonova choroba
Asymptomatická forma
Heterozygotní ženy
Není korelace mezi tíží mutace a fenotypem
Pacienti s různými fenotypy se vyskytují v rámci jedné rodiny
X-vázaná adrenoleukodystrofie
Alopecie u adrenomyeloneuropatie