Genetické aspekty vrozených vad metabolismu

Genetické aspekty vrozených
vad metabolismu
Doc. MUDr. Alena Šantavá, CSc.
Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny FN a LF
UP Olomouc
Johann Gregor Mendel
(1822 - 1884)
Sir Archibald Garrod – britský pediatr
1908
Aplikace mendelových zákonů
Odhalení prvních vrozených vad metabolismu
Albinismus
Alkaptonurie
George Beadle a Edward Tatum
1940
Koncepce: jeden gen – jeden enzym
Dědičnost vrozených vad metabolismu
Autozomálně recesivní
Autozomálně dominantní
Recesivní s vazbou na X chromozom
Mitochondriální dědičnost
Převážná většina vrozených metabolických vad jeví
autozomálně recesivní dědičnost
Riziko pro sourozence postiženého je 25%
Rodiče jsou heterozygoté
Častý výskyt u příbuzenských vztahů
Dědičnost s vazbou na X chromozom
Postiženi jen chlapci, ženy jsou přenašečkami onemocnění
Dědičnost autozomálně dominantní
u vrozených vad metabolismu výjimečná
Familiární hypercholesterolemie - deficit LDL receptoru
Hepatické porfyrie
Mitochondriální dědičnost
Mitochondriálně dědičná onemocnění jsou předávána
matkami na syny a dcery - dědičnost označována jako
maternální
Polypeptidy, kodované mitochondriální DNA jsou
podjednotkami respiračních řetězců
Mutace mitochondriální DNA způsobují myopatie,
kardiomyopatie a encephalopatie
Prenatální diagnostika vrozených vad
metabolismu
U mnoha vrozených vad metabolismu, u nichž je možno
abnormální nebo deficitní genový produkt identifikovat,
je prenatální diagnostika možná na podkladě:
1) Biochemické analýzy abnormálních metabolitů v plodové vodě
2) Enzymové analýzy z kultivovaných amniocytů z plodové vody
3) Přímou nebo nepřímou DNA analýzou příčinné mutace z buněk
choriových klků
Peroxisomové poruchy
Peroxisomy - buněčné organely, které jsou přítomny v
buňkách jater, ledvin, kůře nadledvin, v buňkách
myelinu.
Hlavní funkce peroxisomů: oxidace mastných kyselin
s velmi dlouhým řetězcem, biosyntesa žlučových
kyselin, oxidace prostaglandinů
Známo je okolo 40 peroxisomových enzymů, vytváří se
na volných ribosomech a do peroxisomů jsou druhotně
inkorporovány
Peroxisomové choroby
1) Mnohočetný enzymatický defekt se
sníženým počtem peroxizomů
Zellwegerův syndrom
Infantilní Refsumova choroba
Neonatální adrenoleukodystrofie
Hyperpopipecolická acidemie
Klinická charakteristika Zellwegerova syndromu
Kraniofaciální dvsmorfie: vysoké čelo, široce otevřená
VF, epicantus, deformity ušních boltců, gotické patro
Neurologické projevy: psychomotorická retardace,
hypotonie, hyporeflexie, křeče, poruchy sluchu
Abnormity oční: katarakta, chorioretinopatie, dysplázie
optického nervu
Jaterní abnormality: fibróza (cirhóza), hepatomegalie,
chybění nebo snížení počtu peroxisomů
Ostatní změny: renální cysty
Zellwegerův syndrom
2. Deficit aktivity několika peroxisomových enzymů
s variabilním počtem peroxizomů v játrech
Rhizomelická chondrodysplázie punctata
3) Onemocnění způsobená deficitem pouze jednoho z
peroxizomových enzymů, počet peroxizomů je
normální
a) X-linked adrenoleukodystrofie
b) adultní Refsumova choroba
c) primární hyperoxalurie
d) Zellweger- like syndrom
Klinické projevy X-linked adrenoleukodystrofie
Začátek onemocnění v prepubertálním období
Změna chování, zhoršení intelektových funkcí
Postupný rozvoj spastické kvadruparesy –
demyelinizace
Centrální hluchota
Zhoršování zraku
Snížení funkce nadledvin
Laboratorní diagnostika peroxizomálních onemocnění
1) Vyšetření mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem
v plasmě - u peroxisomálních metabolických vad
abnormálně vysoké
2) Vyšetření kyseliny fytanové a pristanové v plasmě
(možno u Refsumovy choroby)
3) Vyšetření enzymových aktivit acyl Co A
v trombocytech, případně amiocytech nebo
fibroblastech choriových klků
4) DNA analýza mutace peroxisomového enzymu
Kasuistika X-linked recesivní
adrenoleukodystrofie
Proband N.M. nar. 1982, z I. nekomplikované
gravidity, v 5-ti letech projevy adrenální krize,
diagnostikována adrenální insuficience, léčen
mineralokortikoidy a glukokortikoidy. Pro lehký
mentální defekt od II. tř. ve zvláštní škole. Od
12-ti let v péči endokrinolog. poradny dětské
kliniky FN Olomouc, vysloveno podezření na
adrenoleukodystrofii.
Laboratorní diagnostika X-linked
adrenoleukodystrofie
Vysoké hodnoty mastných kyselin s velmi
dlouhým řetězcem (VLCFA) v plasmě
Genealogické vyšetření
U matky zvýšení VLCFA v plasmě – heterozygot
X-linked adrenoleukodystrofie
Úmrtí bratra v 10-ti letech na postupující
mentální degradaci, gliosa mozku, difusní
sklerosa
Současný stav probanda
• Výška 165 cm, hm. 53 kg, astenický,
mentální schopnosti na dolní hranici,
nedochází ke zhoršování stavu, sexuální
vývoj normální
• MR mozku: zvýšení intensity bílé hmoty,
postižení pyramidové dráhy v oblasti
mozkového kmene
• Léčba: Lorenzo oil, snížené množství tuků v
potravě