Patogeneze aterosklerózy, klasifikace a léčba dyslipidemií

Patogeneze aterosklerózy,
klasifikace a léčba dyslipidemií
Helena Vaverková
Aterogenní LP
Kouření
Hypertenze
Ox. Modifikace LP
Viscerální obezita
Metabol. Sy. IR
IFG, IGT, DM
Reverzní transport LP
a antiox. úč. HDL
DIETA: tuk, ovoce,
zelenina, alkohol
Ateroskleróza
Fyzická aktivita
Homocystein ?
Zánětlivé postižení
stěny arterií
Mužské pohlaví
Rodinná anamn.
Infekce ?
Zánět
Věk
Psychosociální
faktory
Ateroskleróza je difuzní proces, většinou jsou
přítomny vícečetné nestabilní AS léze.
Hlavním cílem hypolipidemické léčby
je stabilizace vulnerabilních
aterosklerotických plátů
Hypolipidemická léčba
stabilizuje AS pláty
•zmenšením lipidového
jádra
•zesílením vazivové
čepičky
•snížením zánětlivé
odpovědi
Lipoproteiny
Lipoproteinové částice: riziko aterosklerózy a pankreatitidy
LDL
VLDL
IDL
LP(a)
HDL
CH
CH
Antiatherogenní
LP částice
CH
CH
CH
CH
CH
CH
Atherogenní
LP částice
CH
Riziko akutní
pankreatitidy
TG
chylomikron
Vztah triglyceridů a HDL-C k riziku
ICHS
The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2009;302:1993-2000
Malé denzní LDL (LDL III) –
nejaterogennější subpopulace LDL
Aterogenní lipoproteinový fenotyp: LDL III, HDL-CH, m. TG, LDL-CH
Zvyšuje riziko ICHS 2-7x. Zmnožení LDL III už od TG>1,5 – 1,7 mmol/l.
V pozadí zvýšení tiglyceridů je často
metabolický syndrom inzulinové rezistence
Hyperinzulinemie
FFA
IFG, IGT
Diabetes mellitus
2. typu
HDL
Endoteliální
dysfunkce
Triglyceridy
Postprandiální
lipemie
Malé husté LDL
Symp. aktivity
FFA
Hypertenze
arteriální
PAI-I
fibrinogen
mikroalbuminie
Zánět
( IL-6, TNFalfa,
CRP, fibrinogen, PAI-1)
hyperurikemie
Rezistin
Adiponectin
leptin
Antiaterogenní účinky HDL
HDL
Reverzní
transport
cholesterolu
Odstraňuje
CH ze stěny
cévní, růst
AS plátů
Stabilizuje
AS pláty,
inhibuje
rupturu plátů
Antioxidační
Protizánětlivé
Antitrombogenní
Snižuje expresi
Chrání LDL
před oxidativní adhezivních
molekul, udržuje
modifikací
integritu endotelu
Klasifikace hyperlipoproteinemií
podle EAS (1992)
• Hypercholesterolemie ( izolované zvýšení
cholesterolu, především na vrub LDL-CH)
• Kombinovaná hyperlipidemie ( současné
zvýšení CH i TG)
• Hypertriglyceridemie ( izolované zvýšení
triglyceridů v kombinaci s normální hladinou CH)
Aterogenní dyslipidémie
• Aterogenní dyslipidémie je charakterizována1:
- nízkým HDL-C
- ↑ malých hustých LDL
- vysokými TG
- ↑ koncentrací apoB
• Typická u pacientů s DM 2.typu, s MS, častá u pacientů
s KVO2
• Aterogenní dyslipidémie významným způsobem
zvyšuje riziko ICHS 2-7x
22
Sekundární hyperlipoproteinemie
Dekompenzovaný diabetes mellitus (DM)
1. i 2. typu ( DM 2 má i při dobré komp.
obvykle mírnou dyslipidemii- IR, DM 1 má při
dobré kompenzaci obvykle normální hladiny
lipidů)
Hypotyreóza
Nefrotický syndrom
Chronická renální insuficience
Alkoholem indukovaná hyperlipidemie
Léky: estrogeny, beta-blokátory, diuretika,
kortikoidy
Hyperglobulinemie
Cholestáza
Laboratorní vyšetření u DLP
● Základní laboratorní vyšetření:
T-Ch, TG, HDL-Ch, LDL-Ch (výpočtem nebo přímým
měřením)
● Non-HDL-cholesterol = TC-HDL-C : vhodné
zvláště u hyper-TG, diabetu, metabolického sy,
nízkého HDL-C
● Koncentrace apolipoproteinu (apo) B:
počet aterogenních částic, vhodné zvláště u hyperTG, diabetu, metabolického sy, u osob s klinicky
manifestní AS a relativně nízkými hodnotami LDL-Ch
Primární cílovou hodnotou hypolipidemické
léčby je
LDL-cholesterol !
Sekundární cíle:
Non-HDL-cholesterol,
Apolipoprotein B
ČSAT
Sekundární cíle:
ESC/EAS
A Non-HDL-C = cholesterol nesený všemi aterogenními LP částicemi
doporučení
(Non-HDL-C = celkový cholesterol – HDL-C)
LP(a)
LDL
CH
HDL
CH
Antiaterogenní
lipoproteiny
VLDL
IDL
CH
CH
CH
CH
CH
CH
Aterogenní
lipoproteiny
HDL
LDL
B
apoA-I
LP(a)
IDL
VLDL
ApoB koncentrace → počet všech aterogenních LP částic
apoB-100
Neléčíme cholesterol, ale snažíme se
snížit riziko KVO.
Zhodnotit celkové riziko
fatální kardiovaskulární (KV) příhody
v následujících 10 letech za použití
SCORE tabulek
pro CCH nebo CCH/HDL-CH
Vodítkem pro preventivní strategii je celkové KV
riziko, které vychází z prospektivních studií.
Příklad kumulativního účinku multifaktoriálního rizika .
SCORE systém pro ČR:
desetileté riziko FATÁLNÍ KV příhody
Zahrnutí HDL-C k modifikaci odhadu rizika – novinka.
Ž
E
N
Y
Tabulky: www.escardio.org/guidelines; elektron. verze: www.heartscore.org
Tabulky relativního rizika pro mladé
– ukazují relativní a nikoliv absolutní riziko - nové
Vysoké nebo velmi vysoké riziko
mají automaticky osoby:
•
•
•
•
S přítomným KV onemocněním
S DM 2. typu nebo DM 1. typu s MAB
S chronickým onemocněním ledvin.
S velmi vysokými hladinami individuálních
rizikových faktorů
Tito jedinci vyžadují aktivní léčbu všech RF.
U všech ostatních je nutno použít k odhadu rizika
tabulky SCORE
Hladiny celkového KV rizika -nové
Velmi vysoké riziko
Vysoké riziko
Dokumentované KVO
Výrazně zvýšené RF
(invazivně i neinvazivně), IM, AKS,
kor. revaskular., isch. CMP, ICHDK
DM2 s vysokým rizikem, DM1+MAB
CKD (GFR <30 ml/min/1,73 m2)
SCORE ≥10%
(familiární DLP, těžká hypertenze)
DM2 bez dalších RF
CKD (GFR <60 ml/min/1,73 m2)
Střední riziko
SCORE ≥1% a <5%
Riziko možno dále upravit podle
přítomnosti dalších RF
SCORE ≥5% a <10%
Nízké riziko
SCORE <1%
Riziko je vyšší než ukazují tabulky:
•
•
•
•
U sociálně deprivovaných osob
U centrální obezity, sedavého způsobu života
U diabetu (u mužů 3x, u žen 5x),
U asymptomatických osob s preklinickou AS
(pláty, ↑IMT, A/B index, CT kalciové skóre)
• S poruchou renálních funkcí
• S pozitivní RA předčasné AS (↑u mužů 2x, u žen
1,7x)
• U familiární hypercholesterolemie
Průkaz subklinické AS přesouvá
pacienta do vysokého rizika ≥5%
•
•
•
•
Průkaz AS plátů na ultrazvuku
Šířka IMT karotid ≥ 1 mm
Poměr systolických tlaků kotník/paže A/B <0,9
U hypertoniků při hypertrofii LKS (EGK nebo
echokardiografie)
• Při pozitivním zátěžovém EKG
• Při vysokém (100-399) nebo velmi vysokém (≥
400) kalciovém skóre (na CT)
Riziko je vyšší než ukazují tabulky:
U osob se
• ↓HDL-C nebo ApoA-1
• ↑ TG
• ↑ fibrinogenu
• ↑ ApoB
• ↑ homocysteinu
• ↑ Lp(a)
• ↑ hs-CRP
• u familiární hypercholesterolemie (FH)
ESC/EAS guidelines – cílové hodnoty LDL-C
Riziková skupina
Velmi vysoké riziko:
KVO, DM2 s vysokým
rizikem
DM 1 s org. postižením,
střední až těžké CKD
riziko SCORE ≥ 10%
Vysoké riziko:
riziko SCORE ≥5 a <10%,
Výrazně zvýšená hodnota
jednotlivých RF
DM2 bez dalších RF
Mírně zvýšené riziko
Riziko SCORE ≥ 1 a < 5%
Cílové hodnoty
LDL-C < 1,8 mmol/l
a/nebo
≥ 50% ↓LDL-C
při nemožnosti
dosáhnout cíle
LDL-C < 2,5 mmol/l
LDL-C < 3,0 mmol/l
Class Level
I
A
I
A
I
A
ESC/EAS – cílové hodnoty non-HDL-C a ApoB
Riziková skupina
Velmi vysoké riziko:
KVO, DM2 s vysokým rizikem,
DM 1 s org. postižením,
střední až těžké CKD
riziko SCORE ≥ 10%
Vysoké riziko:
riziko SCORE ≥5 a <10%,
Výrazně zvýšená hodnota
jednotlivých RF
Mírně zvýšené riziko
Riziko SCORE ≥ 1 a < 5%
Cílové hodnoty Class
Level
Non-HDL-C
<2,6 mmol/l
I
A
IIa
A
IIa
C
ApoB
<0,8 g/l
Non-HDL-C
<3,3 mmol/l
ApoB
<1,0 g/l
Optimální hodnoty HDL-Ch a TG
(nejsou doporučeny jako cílové hodnoty)
HDL-Ch
muži
> 1 mmol/l
ženy
> 1, 2 mmol/l
Triglyceridy
muži
< 1,7 mmol/l
ženy
< 1,7 mmol/l
Koncentrace HDL-Ch > 1,6 mmol/l je naopak „negativním RF“, který
riziko KVO snižuje; HDL-C nad 1,8 ale nemusí být vždy protektivní
Režimová opatření:
• Dieta
• Zanechání kouření
• Pohybová aktivita
Doporučení úpravy diety ke snížení
hladin LDL-c podle EAS/ESC 2011
snížit
• spotřebu nasycených
tuků
• spotřebu tuků s
obsahem „trans“
mastných kyselin
• Množství dietního
cholesterolu
• Nadměrnou tělesnou
hmotnost
zvýšit
• Spotřebu vlákniny
• Spotřebu funkčních
potravin obohacených o
fytosteroly
• Konzumaci sójové
bílkoviny
• Spotřebu ryb (2x týdně)
• Habituální fyzickou
aktivitu
Tučně vyznačené intervence mají největší efekt
Farmakoterapie dyslipidemií
Doporučení pro farmakoterapii hypercholesterolemie
Doporučení
Class Level
Statin až do nejvyšší nebo nejvýše tolerované dávky
k dosažení cílové hodnoty LDL-C
I
A
Při intoleranci statinu
pryskyřice (nebo kyselina nikotinová)
IIa
B
Při intoleranci statinu možno též zvážit
ezetimib nebo kombinace
ezetimib + pryskyřice (nebo ezetimib + k. nikotinová)
IIb
C
Při nedosažení cílové hodnoty LDL-C kombinace:
statin + pryskyřice nebo
statin + ezetimib (nebo statin + k. nikotinová)
IIb
C
Doporučení pro farmakoterapii hypertriglyceridemie
Doporučení
TG ≥ 10 mmol/l (5-10 mmol/l) – riziko akutní pankreatitidy
nefarmakologická opatření !!! absolutní abstinence alkoholu
Fibrát + n-3 mastné kyseliny (2-4g/den)
(Kyselina nikotinová / k. nikotinová+laropiprant)
U diabetiků inzulin
TG > 2,3 mmol/l s vysokým KV rizikem
pokud nelze snížit nefarmakologickými opatřeními
Statiny (atorvastatin, rosuvastatin)
Statin + fibrát / (statin + kyselina nikotinová)
Kombinace s n-3 mastnými kyselinami
Doporučené kombinace pro léčbu
kombinované DLP.
Nejprve ovlivnění lipidového profilu statinem.
(Statin + kyselina nikotinová)
Statin + fibrát
vyhnout se kombinaci s gemfibrozilem,
monitorovat z hlediska případné myopatie.
Pokud triglyceridy nejsou upraveny statiny nebo
fibráty, možno přidat n-3 mastné kyseliny (bezpečné a
dobře tolerované).
PŘEHLED STATINŮ NA NAŠEM TRHU
Statin
Atorvastatin
Simvastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Rosuvastatin
obvyklé dávkování
10-80 mg
10-80 mg
20-80 mg
20-80 mg
10-40 mg
Vliv na hladiny lipidů:
↓ LDL-Ch o 20-60% , ↓ TG o 7-30%, ↑ HDL-Ch o 5-15%
podle použitého přípravku a dávky
Statiny
LDL
Receptor
Acetate
HMG-CoA
Reductase
Cholesterol
↓LDL-Ch o 20-60%
↑HDL-Ch o 5-10%, ↓TG o 10-30%
Výsledky statinových studií
Lancet 2010;376:1670-81
Vedlejší nežádoucí účinky inhibitorů HMG-CoA
reduktázy
- abnormální jaterní testy (zvýšení AST, ALT)
- myopatie (zvýšení CK, myalgie)
- zcela ojediněle rabdomyolýza při interakci s jinými léky
(cyklosporin, gemfibrozil, kys. nikotinová, erytromycin)
výskyt 1:100 000
příznaky rabdomyolýzy:
svalová slabost a bolestivost
extrémní zvýšení CK
myoglobinurie
akutní selhání ledvin
Způsoby lékového metabolismu:
oxidace cestou enzymů cytochromu P 450
Substráty
(metabolizované
izoenzymy
CYP450)
Játra:
enzymy
CYP450
3A4
2C9
Více než 22% nežádoucích účinků léků
je způsobeno lékovými interakcemi
Zvýšená
koncentrace
substrátu
potenciál
pro
nežádoucí
účinek léku
2D6
Inhibitory
izoenzymů
CYP450
1A2
ostatní
Až 7% hospitalizací je způsobeno
lékovými interakcemi
De Swarte. JAllergy Clin Immunol. 1984
Borda et al. JAMA. 1968
Nejvýznamnější lékové interakce statinů
CYP 450
statin
CYP 3A4
ATORVA
SIMVA
LOVA
ROSUVA minim.
CYP 2C9
FLUVA
ROSUVA minim.
INHIBITORY CYP 450
↑ hladiny statinů a ↑ riziko myopatie a rabdomyolýzy
ATB: erytromycin,claritromycin, ciprofloxacin
Antimykotika: intrakonazol, ketokonazol, +/-flukonazol
CCB: verapamil, diltiazem; Antiarytmika:+/- amiodaron
Imunosupresiva: ciclosporin (rosuva kontraindikován)
Antidepresiva: nefadozon, fluoxetin, fluvoxamin
HIV inhibitory proteáz: ritonavir, saquinqvir, indinavir
Antikoagulancia: warfarin;
grepfruitový j.
Antimykotika: fluconazol
Antikoagulancia: warfarin (substrát)
Antiarytmika: +/-amiodaron;
ATB: isoniazid, metronidazol, sulfamethoxazol,
trimethoprim;
Ezetimib: lokalizován v místě
vstřebávání cholesterolu
Vstřebávání cholesterolu
ve střevě (křeček)
Ezetimib je lokalizován
v kartáčovém lemu střeva (krysa)
• Lokalizován na kartáčovém lemu sliznice tenkého střeva a
zabraňuje přesunu cholesterolu do enterocytu
• Snižuje dodávku střevního cholesterolu do jater, což vede ke
– zvýšené stimulaci LDL receptorů a zvýšenému odstraňování
cholesterolu z krve
– to vede ko kompenzační zvýšené syntéze LDL-C
Žlučový a dietní cholesterol
játra
Cholesterol
Žlučový
cholesterol
ze stravy
(400 mg/d)
(2000 mg/d)
Duodenum
Biliární
transport
a absorpce
CH
Chylomikron
apoB48
Jejunum
Ileum
Absorpce
~50%
Colon
Fekální
exkrece
(1200
mg/d)
Duální inhibice cholesterolu
LDL
apoB100
játra
Statin
Duodenum
X
VLDL
apoB100
X
Ezetimib
Jejunum
Ileum
CM
remnant
apoB48
CM
apoB48
Colon
Statin + ezetimib vs titrace statinu
5–6% 5–6% 5–6%
Statin v počáteční dávce
1.
2.
3.
% snížení LDL-CH
3-kroková
titrace
zdvojnásobení
15–18%
Statin v počáteční dávce
+ ezetimib
1-krok
současné podání
Přidání ezetimibu má podobný efekt jako zdvojení dávky statinu 3x
Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.
LÉKY OVLIVŇUJÍCÍ PŘEDEVŠÍM CHOLESTEROL
pryskyřice
• cholestyramin
Questran light
Vasocan S, P
•
•
colestipol
Colestid
obv. dávka
8 – 16 g
8 – 16 g
10 – 20 g
colesevelam
(u nás zatím není)
Mají tendenci zvyšovat koncentrace triglyceridů, proto
nejsou vhodné k léčbě kombinované hyperlipidemie v monoterapii .
V monoterapii používány především u dětí a žen ve fertilním věku.
V kombinaci se statiny podobný efekt jako kombinace s ezetimibem, jsou
však hůře tolerovány.
Lépe tolerován colesevelam, který též zepšuje glukózovou homeostázu.
V USA schválena jeho indikace pro diabetes.
VEDLEJŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY SEQUESTRANTŮ
ŽLUČOVÝCH KYSELIN
• Gastrointestinální
- zácpa
- abdominální dyskomfort
- pocity plnosti až tlaku v epigastriu
- aktivace peptických lézí
• Metabolické
- zvýšení koncentrace triglyceridů
LÉKY OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY TRIGLYCERIDŮ
A CHOLESTEROLU
FIBRÁTY
• bezafibrát
(Regadrin B)
• ciprofibrát mikronizovaný
(Lipanor)
• fenofibrát
(Lipanthyl 100)
• fenofibrát mikronizovaný
• (Lipanthyl 200M, Lipanthyl 267
Lipanthyl Supra 160)
• gemfibrozil
(Gevilon)
obv. denní dávka
400 – 600 mg
100 mg
200 – 300 mg
200mg, 267 mg
160 mg
800 – 1200 mg
VLIV FIBRÁTŮ 3. GENERACE NA BIOCHEMICKÉ
PARAMETRY
celkový cholesterol ………………………………
 5–30%
LDL-cholesterol ……………………………………
Triglyceridy ………………………………………..
HDL-cholesterol
…………………………………..
Apolipoprotein B ………………………………….
Apolipoprotein A-I ………………………………..
Lipoprotein (a) …………………………………….
 10-25%
 30-75%
 10-20%
 7-30%
 10-20%
 0-10%
Změna distribuce LDL subfrakcí
 zastoupení malých hustých LDL
Meta-analýza fibrátových studií: KV příhody podle
přítomnosti aterogenní dyslipidémie
(TG≥2,3 + HDL-C≤0,88 mmol/l)
A Aterogenní dyslipidemie přítomna
RR: -35%
B Aterogenní dyslipidémie nepřítomna
RR: -6%
Sacks FM et al. NEJM 2010;363:692-694
MIKROvaskulární komplikace a účinnost
fenofibrátu
31%
Diabetická
retinopatie
p=0.0002
(potřeba 1. laserové
terapie)
14% p=0,002
Mikroalbuminurie
38%
Amputace
dolních
končetin
0
5
10
p=0,011
15
20
25
30
Snížení kce RR (% rel. rizika)
A.. Keech: Features of Metabolic Syndrome Identify Individuals with Type 2 Diabetes Mellitus at high risk for CV
events and greater benefits of fenofibrate. AHA 2007, Orlando, Abstract
35
Fenofibrát redukuje nutnost amputace u
diabetiků 2. typu: studie FIELD
(pod kotníkem)
(nad kotníkem)
Kumulativní riziko první
amputace:
•115 pacientů ze 9795
•benefit fenofibrátu již za
1,5roku léčby
Kushwin Rajamani, Peter G Colman, Li Ping Li, James D Best, Merryn Voysey, Michael C D’Emden, Markku Laakso, John R Baker, Anthony C Keech, on behalf of the FIELD study
investigators. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a
randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 1780–88
KYSELINA NIKOTINOVÁ
Ovlivňuje celé lipidové spektrum
TG,  LDL-CH,HDL-CH, Lp(a),
ale špatně snášena pro kožní flush a GIT
potíže, není tč. na našem trhu.
Pomalu se uvolňující forma k.n.
NIASPAN
Niaspan/laropiprant
(Tredaptive®)
Výsledkové studie kombinační léčby
statinu s niacinem
• AIM-HIGH: ER niacin + simvastatin vs. samotný simvastatin u pacientů
s existující vaskulární nemocí a aterogenní dyslipidémií.
– Vstupní hodnoty LDL-C velmi nízké – 1,8 mmol/l
– Ukončena předčasně po 32 měsících. Primární cílový ukazatel 16,4%
vs 16,2% (HR 1,02, p=0.80)
• HPS2-THRIVE: Porovnání kombinace ER niacin/laropiprant s
placebem u cca 25000 pacientů s anamnézou IM, CMP nebo periferní
arteriální choroby, s LDL-C optimalizovaným léčbou statinem (event.
statinem+ezetimibem). Bazální LDL-C 1,62 mmol/l.
- Výsledky neutrální z hlediska KVP,častější výskyt nežádoucích účinků.
- Pacienti léčení simvastatinem + ezetimibem měli lepší výsledky než se
simvastatinem samotným.
ER niacin/laropiprant stažen z trhu
MÉNĚ OBVYKLÉ POSTUPY V LÉČBĚ
HYPERLIPOPROTEINÉMIE
- Extrakorporální LDL aferéza
heparinem indukovaná extrakorp.LDL precipitace (HELP)
LDL imunoadsorpce
LDL vazba na dextransulfátovou celulózu
DALI systém (direct absorption of lipoproteins)
- Parciální ileální bypass
- Transplantace jater
- Genová terapie
FAMILIÁRNÍ DYSLIPIDEMIE
HYPERCHOLESTEROLEMIE
• Familiární hypercholesterolemie (FH)
• Familiární defektní apo-B-100 (FDB)
• Polygenní hypercholesterolemie
KOMBINOVANÁ HYPERLIPIDEMIE
• Familiární kombinovaná hyperlipidemie
• Dysbetalipoproteinemie - typ 3 (choroba remnantních
částic)
HYPERTRIGLYCERIDEMIE
• Familiární hypertriglyceridemie
• Familiární hyperchylomikronemie
KLINICKÝ OBRAZ FAMILIÁRNÍ
HYPERCHOLESTEROLEMIE
ICHS
 homozygoti FH: umírají na ICHS do 30 let
 heterozygoti FH:
Manifestace ICHS o 20 let dříve než u běžné populace, u
mužů o 10 let dříve než u žen
100 x vyšší riziko ICHS ve věku 20-39 let, snižuje se s
narůstajícím věkem - efekt selektivního přežívání
Ateroskleróza v dalších lokalizacích:
karotické, ileofemorální, aortální, v oblasti kořene
aorty, často s postižením ústí kor. art., degenerativní
artální stenóza
Vhodná vyšetření: zátěžové ekg, v pozit. případě
koronarografie, UZ karotid a ileofemorálního art.
řečiště
Relativní riziko mortality na ICHS u heterozygotů
FH (muži + ženy):
Srovnání předstatinové a statinové éry
Pokles RR ve
věkové kategorii
20 - 59 let z 8 na
3,7
84,3
Relativní riziko
100
80
60
40
5,3
3,6
1,2
17,5
20
3,3
2,1
2,5
0
0 - 19
20 - 39
20-39
40 - 59
40-59
Atherosclerosis 142 (1999): 105 - 112
60 - 79
0 - 79 věk
1980 - 91
1980-1991
1992 - 95
1992-1995
POLYGENNÍ
HYPERCHOLESTEROLEMIE
 Příčina není přesně známa
interakce řady genů (apo B, E)
zevní prostředí
 Dědičnost polygenní
 Patofyziologie:  tvorba a  katabol. LDL
 Laboratoř: CCH 6-8 mmol/l (TG norm.)
 Klinika: předčasná ICHS dle výšky CCH, LDL-CH a
dalších rizikových faktorů,
vzhledem k častému výskytu se více podílí na
výskytu ICHS v populaci než familiární
hypercholesterolemie
FAMILIÁRNÍ KOMBINOVANÁ HYPERLIPIDEMIE
(FKH)
• nejčastější vrozená porucha metabolismu lipidů
• výskyt: ve všech vyšetřených populacích 1:100 - 1:50
• fenotypicky: výskyt různých LP obrazů v jedné rodině
(2a,2b, 4 event. i 5)
• LP obraz se může u postižených jedinců v průběhu
života měnit
• dědičnost není objasněna:
vliv genu (genů?) s velkým účinkem
+ přídatný vliv „modifikujících genů“
(LPL, apo AI, CIII, AIV cl., APOAV, CETP, LCAT,
MgSOD..)
FAMILIÁRNÍ KOMBINOVANÁ HYPERLIPIDEMIE
(FKH)
• patofyziologie:  produkce apo B100 a VLDL
 odbourávání VLDL, LDL
• laboratoř:  TG a/nebo  CH  90. percentil,
obě poruchy musí být v jedné rodině
 apo B100 (u některých členů i bez HL)
 HDL-CH
malé husté LDL
nová kriteria: TG > 1,5 mmol/l + apo B > 1,2 g/l
• plné vyjádření lipidových abnormalit až ve 25-30 letech
FAMILIÁRNÍ KOMBINOVANÁ HYPERLIPIDEMIE
(FKH)
Klinický obraz:
• předčasná ICHS
- FKH nalézána u 10-30% rodin osob s časným výskytem
ICHS
• uzávěrová choroba tepen DKK, karotického řečiště
• častá inzulinová rezistence:
hypertenze arteriální, porucha gluk. homeostázy, DM2,
viscerální obezita, hyperurikemie
• nejsou šlachové xantomy
mohou být ojedinělé drobné fibroxantomy na končetinách
Diagnóza: spočívá na vyšetření celé rodiny
a přítomnosti jak  CH tak  TG v rodině,
podle nových kriterií hypertriglyceridemické hyperapo B
Xantomy u těžké hypertriglyceridemie
Xantomy u těžké hypertriglyceridemie
Eruptivní xantomy u těžké hypertriglyceridemie