Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin a organické acidurie

Poruchy metabolismu AMK
http://plantandsoil.unl.edu/croptechnology2005/UserFiles/Image/siteImages/AminoAcidLG.gif
Obecně o metabolismu AMK
Poruchy cyklu močoviny
Poruchy metabolismu aromatických AMK
Poruchy metabolismu větvených AMK
Poruchy metabolismu sirných AMK
Jiné aminoacidopathie
~ 400 g
http://uk.geocities.com/[email protected]/images/proteinoverview.png
Energetická depa
Energetická
zásoba
tkáň
množství energie
(g)
(kj)
Glykogen
játra
70
1176
280
Glykogen
sval
120
2016
480
Glukosa
krev
20
336
80
Triacylglyceroly
tuk
15 000
567 000
135 000
Proteiny
sval
6000
100 800
24 000
http://www.studentconsult.com/content/default.cfm?ISBN=9780323053716
(kcal)
http://www.mmi.mcgill.ca/mmimediasampler2002/images/Cianflone-60no5.gif
http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b5e55bf0.gif
Potřeba bílkovin ve stravě
Příjem bílkovin
https://astrobiology.nasa.gov/media/medialibrary/2014/03/iGen3_06-01_FigureLsmc.jpg
Aminoacidopathie-základní
pathogenetické mechanismy
Akumulace samotné AMK
 Akumulace amoniaku
 Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny
 Nedostatek produktu

http://www.si.mahidol.ac.th/department/Biochemistry/home/md/images/Aa%20met%201.jpg
http://www.ucl.ac.uk/~ucbcdab/urea/images/deamination.png
Poruchy cyklu
močovinyhyperamonémie
https://astrobiology.nasa.gov/media/medialibrary/2014/03/iGen3_06-01_FigureLsmc.jpg
Amoniak




Tvoří amonný kationt
Fysiologická
koncentrace okolo 50-70
µmol/l
Poruchy vědomí nad cca
150 µmol/l
Koma nad 300-400
µmol/l
Hyperamonemie je stav vyžadující
urgentní zásah
Hyperamonémie - kazuistika
• 42g.t, PH 3600g, kojen 6T (MM obsah bílkovin 1g B/100 ml)
• od 7T Beba 1 (obsah bílkovin 1,23g/100 ml)
• od 6M příkrmy (odmítal, dále cca 10g masa/den; B 22 g/100 g)
Od 6 M méně aktivní, nechutenství, ubral 500g - bez vyšetření
od 7M Pribináček
(chutnal; B 7,4g/100g)
před 8M věku (váha 7,8 kg)
rozvoj apatie, hypotonie,
edém mozku, epilepsie
ALT 4,73, AST 4,1 mol/l ( 0,6)
Amoniak 396 mol/l ( 60)
Rodina s deficitem OTC
• Diagnóza byla potvrzena u 12 žijících členů rodiny:
heterozygotek
3 hemizygoti a 9
• Analýza rodokmenu svědčila pro dalších 5 heterozygotek a 1
hemizygota, u kterých nebylo vyšetření dostupné.
?
?
I
?
?
?
?
II
?
III
4
?
IV
V
6
?
?
3
7
16
Poruchy cyklu močoviny-výskyt
OTC-klinická variabilita
Léčba poruch cyklu močoviny
http://images.rxlist.com/images/rxlist/ammonul2.gif
Poruchy katabolismu
uhlíkové kostry AMK
https://astrobiology.nasa.gov/media/medialibrary/2014/03/iGen3_06-01_FigureLsmc.jpg
Organické acidurie





skupina několika desítek nemocí malých molekul
společná charakteristika: vylučování
karboxylových kyselin v moči (test-organické
kyseliny v moči)
obvykle původ z poruch degradace uhlíkové
kostry AMK (ev.sacharidů či lipidů)
často akutní manifestace intoxikačního typu
často metabolická acidosa (běžná kombinace s
hyperamonemií)
Poruchy metabolismu
aromatických
aminokyselin
PAH
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
PAH
Fenylketonurie
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Neléčená HPA/PKU








u nás výskyt cca 1:8 000
mentální retardace
poruchy chování
epilepsie
typický zápach-myšina
světlá pigmentace, ekzémy
variabilita biochemické a klinické
tíže: mírná HPA, PKU
maternální HPA poškozuje plod
http://www.dshs.state.tx.us/newborn/images/PKU_untreated.jpg
Klasická dietní léčba PKU
Prof.Horst Bickel
http://www.pkux.co.uk/wp-content/uploads/2009/05/horst-bickel-pku-diet.jpg
http://www.milupa-metabolics.com/produkte.php?sourceId=162&sysId=139
Dyfsunkce enzymu při nedostatku kofaktoru
Těžké mutace PAH
Lehké mutace PAH
Deficit BH4
zátěžový test s BH4
http://www.rxlist.com/kuvan-drug/clinical-pharmacology.htm
PKU- 3. den života
PKU- 12.měsíc života
http://www.pahdb.mcgill.ca/images/pku.gif&imgrefurl
PAH
Tyrosinemie 2
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Tyrosin
http://meded.ucsd.edu/isp/1994/im-quiz/images/tyrosine.jpg
http://minimalpotential.files.wordpress.com/2007/11/730px-l-tyrosine-skeletal.png
Nálezy u tyrosinemie 2
hyperkeratosy
herpetiformní keratitida
http://www.ijo.in/articles/2007/55/1/images/IndianJOphthalmol_2007_55_1_57_29497_2.jpg
http://208.96.47.3/images/community/dermatlas/Tyrosinemia_type_2_2_041213.png
Tyrosinemie 2





velmi vzácné
onemocnění
herpetiformní
keratitida
palmoplantární
hyperkeratosy s
ulcerací
PMR, růstová
retardace
léčba dietou
PAH
Alkaptonurie
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
</< td>
Harwa, 1500 př.n.l.
http://bjo.bmj.com/content/vol83/issue6/images/large/98532.f1.jpeg
http://www.scielo.br/img/revistas/rbr/v46n5/a14fig02.jpg
http://www.mja.com.au/public/issues/184_12_190606/sha20286_fm-1b.jpg
Artróza kyčelního
kloubu
Postižení chlopní
Močové kameny
Léčba alkaptonurie-umělá blokáda
nad enzymovým blokem
nitison (NTBC)
? jaké jsou možné komplikace léčby?
http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif
PAH
Tyrosinemie 1
http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Tyrosinemie I






Deficit
fumarylacetoacetasy
Akutní průběh v
kojeneckém věku
Hepatorenální postižení s
akutní jaterní dysfunkcí a
Fanconiho syndromem
porfyrické krize-bolesti
břicha
Chronicky- ci jater a ca v
cirhose
Léčba dietou a nitisonem,
transplantace jater
Tyrosinemie I
Léčba alkaptonurie a tyrosinemie 1
nitinison (NTBC)
Jaké jsou možné komplikace léčby?
http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif
Poruchy metabolismu
větvěných AMK
Větvené AMK
http://www.agron.iastate.edu/courses/Agron317/Images/Branched_chain_aa.jpg
How To Achieve A Positive Nitrogen Balance And Why You Care
By Fitness Atlantic Writer: Mike Westerdal
http://www.fitnessatlantic.com/how_achieve_nitrogen_balance.htm
Leucinosa





http://losyoruguas.com/archivos/0686.gif
Perakutní manifestace,
intermitentní varianty
Koma, dystonie
zvláštní zápach po
karamelu/javorovém
sirupu
Léčba akutních
dekompensací
Léčba dlouhodobádieta
Psychomotorický vývoj-leucinosa
Isovalerová acidurie
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ivasupport.org/images/
Isovalerová acidurie






Deficit IVA-CoA DH
Perakutní/intermitentní průběh
Koma s acidosou a ketonurií,
zápach zpocených nohou
Léčba akut.dekompenacíeliminace
Léčba dlouhodobá-dieta, karnitin,
glycin
Novorozenecký screening
http://www.arxmanstyle.com/wp-content/uploads/2009/01/sweaty-feet.jpg
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi
Propionová acidemie




http://www.uchsc.edu/cbs/images/fig2.JPG
novorozenecká forma: ataky
ketoacidosy s hyperamonemií a
komatem, pancytopenie
mírnější formy-intermitentní
ataky encefalopathie,
neprospívání
chronické problémy:
neprospívání, infekce a různá
míra postižení CNS (pac.na
obrázku-hluchota, němá)
léčba: restrikce IMTV,
sterilizace střeva, u části
pacientů biotin, agresivní léčba
akutních atak, gastrostomie,
transplantace jater
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi
Metylmalonová acidurie - kazuistika
• primipara/gravida, v termínu PH 2860g, PD 50cm, horší sání,
• velký váhový spád, nutnost infuze, dimise 10.den
• doma 2T-zvracení, apatie
• laboratoř:
metabolická acidóza
ketonurie
pancytopenie
hyperamonémie
urémie
hyperurikémie
do 28M života 25x hospitalizace, 350 dnů v
nemocnici
v 5L metabolický iktus
v 7L exitus
Methylmalonová acidemie




novorozenecká forma: ataky
ketoacidosy s hyperamonemií
a komatem
mírnější formy-intermitentní
ataky encefalopathie
chronické problémy:
nefropathie progredující do
renálního selhání a různá
míra postižení CNS (pac.na
obrázku-hluchota, němá),
infekce Candida sp.
léčba: restrikce IMTV,
sterilizace střeva, u části
pacientů B12, agresivní léčba
akutních atak
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.toby-churchill.com/files/images/lynn5.jpg
Vitamin B12
•nejsložitější molekula v těle
•nutný exogenní přívod
•účast pouze ve 2 reakcích
•častý nutriční nebo endogenní
deficit
•těhotenství a laktace
•starší osoby
•GIT nemoci
•plíživý průběh deficitu
•anemie
•demyelinizace
•psychiatrické poruchy
•léčba levná a účinná
http://www.health-spy.com/hydroxob12.png
Resorpce kobalaminu
Metylmalonová a propionová acidurie
1: 50 000
Manoli et Venditti, 2010
Poruchy metabolismu
sirných aminokyselin
Methioninový cyklus
Ser
Gly
Methionine
THF
DMG
S-AdoMet
MG
Methylene-THF
Betaine S-AdoHcy
Methyl-THF
Homocysteine
Cystathionine
H2S
Cysteine
L-gamma-glutamylcysteine
Cysteinesulfinate
Glutathione
Hypotaurine
Taurine
2SO3
SO24
CysGly
Remethylace
Ser
Gly
Methionine
THF
DMG
S-AdoMet
MG
Methylene-THF
Betaine S-AdoHcy
Methyl-THF
Homocysteine
Cystathionine
H2S
Cysteine
L-gamma-glutamylcysteine
Cysteinesulfinate
Glutathione
Hypotaurine
Taurine
2SO3
SO24
CysGly
Transsulfurace
Ser
Gly
Methionine
THF
DMG
S-AdoMet
MG
Methylene-THF
Betaine S-AdoHcy
Methyl-THF
Homocysteine
Cystathionine
H2S
Cysteine
L-gamma-glutamylcysteine
Cysteinesulfinate
Glutathione
Hypotaurine
Taurine
2SO3
SO24
CysGly
Vitaminy a metabolismus Hcy
Ser
Gly
Methionine
THF
DMG
S-AdoMet
MG
Methylene-THF
Betaine S-AdoHcy
Methyl-THF
Homocysteine
Cystathionine
H2S
Foláty
B12
Cysteine
L-gamma-glutamylcysteine
Cysteinesulfinate
Glutathione
B2
Hypotaurine
B6
Taurine
2SO3
SO24
CysGly
Homocystinurie - kazuistika
•
•
•
•
marfanoidní habitus
subluxace čočky
skolióza, pectus excavatus
snížení kostní denzity
16L -antikoncepce
náhlá cefalea, epileptický paroxysmus,
trombóza mozkového splavu
Při diagnose: homocystein 256 mol/l
(norma <12)
methionin 396 mol/l (norma 15-45)
Vitamín B6 bez efektu – non-respozivita
Deficit CBS
• výskyt 1:6.000-1:900.000
• klasické a mírné formy
• triáda postižení
•pojivo: marfanoidní habitus,
kyfoskoliosa, osteoporosa, luxace
čoček
•hemokoagulace: thrombosy
•CNS: MR, epilepsie
•léčba: dieta s nízkým Met, pyridoxin
jako chaperon, betain pro zvýšení
remethylace
Homocystinurie
MAT I/III
Methionine
Tetrahydrofolate
S-adenosyl
methionine
DiMeGly
Met
Synth
5,10-MethyleneTHF
MeCbl
5-Methyl-THF
GNMT
BMT
S-adenosyl
homocysteine
MTHFR
Betaine
Adenosine
Serine
CBS
Cystathionine
CTH
Vitamin B12
Sulphate
Sarcosine
SAHH
Homocysteine
Cysteine
Glycine
PLP
Remethylační homocystinurie
Cca 10 nemocí
 Nízký Met a nízký SAM
 Závažná porucha
myelinizace
 Neurologické projevy
 Thrombosa
 Léčba betainem, Met,
SAM

Cystin
1810 Wollaston- nový druh
kamene v moč.měchýři (ř. cystos)„cystic oxid“
1817 Marcet- stejný druh látky se
vyskytuje i v ledvinných kamenech,
možný rodinný výskyt (2
sourozenecké dvojice)
http://www.acvs.org/AnimalOwners/HealthConditions/SmallAnimalTopics/Urolithiasis(UrinaryStones)/
http://content.revolutionhealth.com/contentimages/images-image_popup-ww5rm52.jpg
cystin
http://www.kumc.edu/instruction/medicine/anatomy/histoweb/urinary/large/Ren13.JPG
Historie cystinurie
1908 Garrod- jedna z 5 DMP
 léčba pitným režimem, penicilaminem,
thioproninem
 1994 popsán gen SLCA1, v 1999 SLC7A9
 známy stovky mutací
 výskyt cca 1: 10 000

Léčba cystinurie= zvýšit rozpustnost
merkaptopropionylglycin
(thiopronin)
Cys-Cys
pitný režim 4-5 L/den
alkalinizace moči
Jiné poruchy
metabolismu AMK –
příklady klinické
variability
Glutarová acidurie 1.typu
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/
Deficit prolidasy





http://dermatology.cdlib.org/127/case_presentations/prolidase/2.jpg
porucha recyklace
kolagenu-Pro se
ztrácí močí jako
iminodipeptidy
sekundární porucha
imunity
typické vředy na
končetinách v dětství
PMR, splenomegalie,
kostní změny,
mikrocytární anemie
léčba lokální a
suplementací prolinu
Hyperornithinemie




Deficit OAT
Pozdní nástup ve 3.4.deceniu a dálenoční slepota
Typická degenerace
retiny (gyrate atrophy
of retina)
Léčba pyridoxinem a
dietou
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bookres.fcgi/gnd/OAT.gif
Deficit biotinidasy
http://cme.medscape.com/viewarticle/432565_3
Deficit biotinidasy





deficit biotinidasy
různé tíže
zpomalené štěpení
biocytinu, zhoršená
inkorporace biotinu
mnohočetný deficit
karboxylas
ekzémy, epilepsie,
PMR
velmi rychlá
therapeutická odpověď
na podání biotinu
http://www.rug.nl/umcg/faculteit/disciplinegroepen/kindergeneeskunde/liverdigestivemetabolicdiseases/enzyme/images/biotinidase-grafiek.jpg
https://astrobiology.nasa.gov/media/medialibrary/2014/03/iGen3_06-01_FigureLsmc.jpg
Shrnutí aminoacidopathie
Skupina >50 nemocí malých molekul
 Mechanismy: různá toxicita a
koncentrace metabolitů

podskupina organické acidurie
 podskupina hyperamonemie

Klinické příznaky velmi variabilní
 Diagnostika biochemická-speciální
 Léčba velmi často možná a účinná
 Prenatální diagnostika možná
