Klinické projevy

Rozdělení vrozených vad metabolismu
1) Aminoacidopatie
2) Poruchy metabolismu organických kyselin
3) Poruchy metabolismu sacharidů
4) Mukopolysacharidosy
5) Glykoproteinosy
6) Lipidosy
7) Lipoproteinosy
8) Mitochondriální choroby
Klinické projevy svědčící pro možnost VMP
křeče
septikemie
dysmorfie obličeje
hydrops
hypotonie, letargie
opakované zvracení u novorozence
zvláštní zápach
ataky ketoacidózy
anomálie skeletu
katarakta
hepatosplenomegalie
makrocefalie nebo mikrocefalie
Testy používané při detekci DMV
sérum
glukoza
spektrum aminokyselin
laktát
amoniak
moč
redukující látky
spektrum aminokys.
ketolátky
organické kyseliny
Vrozené poruchy metabolismu aromatických aminokyselin
Hyperfenylalaninemie - zvýšení hodnot fenylalaninu nad 4mg %
genová lokalizace v oblasti 12q23.2
Známo 8 typů hyperfenylalaninemie
1) Deficit fenylalanin-hydroxylasy různého stupně - klasická
fenylketonurie
2) Deficit dihydropteridinreduktasy a syntézy
tetrahydrobiopterinu
3) Nezralost jaterního parenchymu - přechodná
hyperfenylalaninemie
4) Sekundární hyperfenylalaninemie při jiných onemocněních
Hypertyrosinemie
1) hypertyrosinemie z enzymového deficitu
fumarylacetoacetasy
2) transitorní z nezralosti jaterního parenchymu
3) sekundární při jaterním postižení
Hypertyrosinemie z enzymatického deficitu
Akutní forma - manifestace v koj. věku, poškození jaterní
funkce, zástava růstu.
Chronická forma - manifestace ve věku školním,
hepatomegalie, rachitida
Dieta se sníženým obsahem fenylalaninu i tyrosinu,
vitaminy
Alkaptonurie
porucha metabolismu fenylalaninu a tyrosinu z důvodu deficitu
enzymu homogentisát-dioxygenázy
- defekt v játrech a v ledvinách
- hromadění kyseliny homogentisové, predilekčně se hromadí
v pojivových tkáních
- tmavá barva moči od narození, zbarvení pokožky, pigmentace
skler, ochronotická atropatie
Porucha metabolismu organických aminokyselin
Organické acidurie představují skupinu onemocnění, při
nichž se hromadí v tělesných tekutinách karboxylové kyseliny.
Organické kyseliny se hromadí při porušeném metabolismu
aminokyselin, mastných kyselin nebo sacharidů. Příčinou je
snížená aktivita enzymu cytosolového nebo mitochondriálního,
případně porucha metabolismu kofaktorů.
Klinické projevy - akutní encephalopatie, hypertonie
hypotonie, psychomotorická retardace
morfologické změny CNS
leukodystrofie
Poruchy vnitřního prostředí -metabolická acidosa, hypoglykemie,
hyperamonemie, zvýšená koncentrace laktátu, zvláštní zápach
Projevy akutní novorozenecké formy
organické acidurie
těžké, imitují sepsi, meningitidu
zvýšená koncentrace laktátu a
amoniaku v krvi, zápach po Maggi, zpocené nohy
Intermitentní formy
ataky akutní encephalopatie, metabolická acidosa
hypoglykemie
Chronické formy
progresivní charakter postižení CNS
Primární organické acidurie - příklady
Deficit acyl – CoA- dehydrogenáz o středně dlouhých řetězcích
Klinické projevy: ataky bezvědomí, křečí při nedostatečném
příjmu sacharidů, stav připomíná hepatocerebrální Reyův sy
Deficit pyruvátdehydrogenázy
Klinické projevy: psychomotorická retardace, atrofie
mozku
faciální dysmorfie, ageneze corpus callosum
Leucinóza - nemoc javorového sirupu
Klinické projevy: letargie, křeče, mentální retardace, vysoké hodnoty
leucinu, valinu a izoleucinu
Deficit biotinidasy
Klinické projevy: ataxie, degenerat.změny CNS, psychomot.retardace
Poruchy metabolismu sacharidů
Galaktosemie
-příčinou deficit enzymu galaktoso-1-fosfát- uridil transferasy
následek - porucha odbourávání galaktosy akumuluje
v erytrocytech, játrech, čočce oka, ledvin. tubulech, mozkové kůře.
Klinické projevy: mentální retardace, katarakta.
Léčba : sušená mléka bez galaktosy
Intolerance fruktosy
- porucha přeměny fruktosy na glyceraldehyd
Klinické projevy: po podání fruktosy prudké zvracení,
hypoglykemie, křeče, poškození CNS, psychomot.
retardace
Poruchy metabolismu glykogenu - glykogenózy
Vrozený deficit enzymů, nutných k odbourávání glykogenu v buňce.
Hromadění glykogenu v játrech, ledvinách, srdci. Známo 10 typů
glykogenoz. Nejzávažnější typ I., II. a IV.
Glykogenoza typ I. (Gierke) - příčinou chybění glukoso-6-fosfatázy
v játrech, ledvině, střevě, redukovaná konverze jat. glykogenu na
glukozu.
Klinické projevy: hepatomegalie, anorexie, zvracení, retardace růstu
zvýšené ukládání tuku na trupu a obličeji
zvýšené hladiny lipidů, hypoglykemie
Léčba: dieta s podáváním bílkovin a častou dodávkou sacharidů
Glykogenoza typ II. - Pompe
příčinou chybění enzymu alfa-glukosidázy
Klinické projevy: svalová slabost, hypotonie, kardiomegalie
makroglosie, hromadění glykogenu v játrech
a svalech - histologický průkaz
forma dospělých - snížená svalová síla,
projevy myopatie
Glykogenoza typ IV.
Klinické projevy: hepatosplenomegalie, hypotonie, jaterní cirhosa
v ranném věku
Gangliosidosy
Tay- Sachsova choroba - deficit hexosaminidasy
Klinické projevy - forma infantilní:
makrocephalie, tešňová skvrna na očním
pozadí, progresivní psychomotorická
retardace
- forma dospělých :
ataxie, extrapyramidové projevy, široká
neurologická symptomatika
Mukopolysacharidózy
Dědičné poruchy degradace kyselých mukopolysacharidů.
Známo 8 typů mukopolysacharidoz, odlišujících se klinickým
projevem biochemickým defektem a charakterem
mukopolysacharidů, vylučovaných močí (chondroitinsulfát,
keratansulfát, dermatansulfát, heparansulfát)
Následky střádání
Nadměrná produkce kolagenu, elastinu, dysmorfie, postižení
kostního systému, ztluštění kloubních pouzder,
ztluštění intimy arterií, hluchota, postižení neuronů centrálního
a periferního nervstva
Lipidosy
Většina se týká metabolismu sfingolipidů. Podstatou deficit aktivity
specifických lysozomálních enzymů, postižen hlavně CNS.
Gaucherova choroba - deficit beta-glukosidázy
hromadění glukocerebrosidu v histiocytech
Gaucherovy buňky v lymforetikulární tkáni
Klinické projevy: hepatosplenomegalie, infiltrace kostní dřeně,
progresivní spasticita, záchvaty křečí, infaustní
prognoza
Niemann-Pickova choroba - deficit sfingomyelinázy
Klinické projevy: mentální rtardace, visceromegalie, třešnová
skvrna očním pozadí, voštinový charakter lysozomů
Mitochondriálně dědičná onemocnění
Přenos matkami na syny a dcery
Mitochondriálně kodované polypeptidy jsou podjednotkami
respiračních řetězců
Mutace mitochondriální DNA způsobuje především
myopatie a encephalomyopatie
Mutací mitochondriální DNA jsou způsobeny
-Leberova optická neuropatie
-Leighův syndrom
-Mitochondriální encephalopatie s laktátovou acidosou
- Myoklonická epilepsie
Leberova optická neuropatie
porucha mitochondriálních funkcí, defekt produkce energie
Klinické projevy: postupná ztráta vidění, bilaterální optická atrofie
ataxie, dysartrie, svalová slabost, spasticita
Diagnosa: určení specifické mutace mitochondriálnní DNA
Leighův syndrom - subakutní nekrotizující
encephalomyopatie
Klinické projevy: diplopie, dysartrie, křeče, demence, progrese
Diagnosa: spongiosní degenerace CNS
stanovení hodnot laktátu a pyruvátu v seru a likvoru
DNA analýza mutace mitochondriální DNA
MELAS
mitochondriální encephalopatie s laktátovou acidosou
Příčina - poruchy syntézy mitochondriálních proteinů
Klinické projevy: psychomotorická retardace, svalová hypotonie,
adultní formy připomínají sklerosis multiplex
Diagnostika: vyšetření laktátu a pyruvátu v seru a likvoru
spektrum aminokyselin v seru
organické kyseliny v moči
analýza mitochondriální DNA
Myoklonická epilepsie s „red ragged fibers“
MERF
Klinické projevy: myoklonus, křeče, myopatie,
cerebelární ataxie, spasticita, periferní
neuropatie, kardiopatie
Diagnostika:
EM vyšetření svalové biopsie
analýza mitochondirální DNA
Alkaptonuria - Clinical Manifestations



Symptom: urine turns black when exposed to air
The pigmentation phenotype is called ochronosis.
 Note the pigmentation of the ear and eyes.
The arthritis is associated with calcification of joints.
Phenylketonuria - PKU
Mukopolysacharidosa typ I - Hurlerův syndrom
Katarakta,
porucha růstu,
zvláštní facies,
macrocephalie,
hepatosplenomegalie,
mentální retardace,
kyfosa, zkrácení obratlů,
ztuhnutí a deformity kloubů,
veslovitá žebra
Mukopolysacharidosa typ I - Hurlerův syndrom
from Metabolic Basis of Inherited Disease 7th ed
Hunter Syndrome - MPS II
from Metabolic Basis of Inherited Disease 7th ed
Gaucher Disease - Enzyme Replacement Therapy




Glucocerebrosidase
deficiency
Massive
hepatosplenomegaly
Bone marrow infiltration
by “Gaucher Cells” foamy histiocytes
Anemia,
thrombocytopenia
Gaucher Disease - Enzyme Replacement Therapy
Treatment - Enzyme
Replacement Therapy (ERT)
Hand X-ray - MPS I




“Claw Hands”
Deformed metacarpals
Osteopenia
Thin cortex
Skull and Ribs - MPS I


Calvarial thickening
Broad ribs
Spine X-ray - MPS I
Square, beaked vertebral
bodies