Hyperprolaktinemie - přednáška

HYPERPROLAKTINEMIE
PŘI LÉČBĚ ANTIPSYCHOTIKY
MUDr. Dita Kalnická
PROLAKTIN

jednořetězový polypeptidový hormon

199 aminokyselin, 24 000 daltonů

strukturou podobný STH a hPL

secernován laktotropními buňkami
přední hypofýzy

produkován také imunitními bb a deciduou těhotné dělohy

pulzatilní sekrece (13-14 pulzů za den á 95 min.)

diurnální (spánkem indukované) a ovulační cykly
PROLAKTIN /funkce/
(cca 1920 – extrakt z hypofýzy injekčně podán mladým králíkům vyvolal laktaci)
PROLAKTIN /funkce/
PRL receptor – nejvyšší denzita v játrech, ovariích, prsu (v
mozku hypotalamus)


indukce lobuloalveolárního růstu prsní žlázy
tvorba mléka po porodu (+inzulin+kortizol = stimulace
transkripce genů kódujících mléčné proteiny)

mateřské chování u zvířat

příjem potravy, očista

modulátor imunitních reakcí

odpověď na akutní stres (anxiolytický efekt)

krevní srážlivost (agregace destiček)
PROLAKTIN /fyziologie u lidí/









výrazně odlišná než u potkanů (např. význam estrogenů)
laktotropní buňky (poslední se diferencují) – znatelné v 1517 gestačním týdnu
hl. PRL u fetu stoupá, max. po porodu, poté pokles
žádné rozdíly mezi pohlavími do puberty
po pubertě u žen 2x vyšší hladiny
v době porodu 10x vyšší hl. (signál z cervixu ↑ hl. u por.)
decidua – produkce PRL do amniové tekutiny (odlišná
regulace, nejasný význam)
u nekojících klesá hl. PRL 2-3 týdny po porodu
vliv taktilní stimulace prsu (kojení) časem slábne (chybí u
mužů)
PROLAKTIN /regulace sekrece/
INHIBICE:

dopamin (TIDA, THP)

acetylcholin

T3 (TRH opak)

PRL (negativní zpětná
vazba „short loop“)
- PRL zvyšuje aktivitu
TIDA neuronů
/nefunguje u prolaktinomu, v těhotenství a u kojení/
PROLAKTIN x DOPAMIN
TH (tyrozin hydroxyláza)

enzym limitující množství dopaminu

jedině v hypotalamu trvale aktivní (jinak nutná fosforyl.)

v hypotalamu chybí zpětná vazba na TIDA neuronech
TIDA (tuberoinfundiulární dráha)

pod vlivem ncl. suprachiazmatikus (SCN)

dopamin secernován do portální krvi (sekret. neurony)

vyšší aktivita u žen, klesá po ovarektomii
Dopamin – účinek přes D2 receptory na laktotropech
- přímá inhibice PRL /iontové kanály/ +
antimitotický efekt na laktotropní buňky
PROLAKTIN /regulace sekrece/
STIMULACE:

VIP

oxytocin

THR
Modulátory:

estrogeny (regulace PRL genové exprese, ↓ D2 rec, VIP)

opioidy (inhibice TIDA neuronální aktivity)

serotonin (5-HT1A, 5-HT2, VIP, OC)
HYPERPROLAKTINÉMIE
Fyziologická /gravidita, laktace, reakce na stres, hypogl., ../
Habituální

prolaktinom, adenom hypofýzy (nad 200 ng/ml)

organické procesy v hypotalamu

hypothyreóza/hyperthyreóza

renální insuficience

jaterní cirhóza

postižení přední stěny hrudní (HZV, Ca prsu, poranění)

Addisonova nemoc

idiopatická
HYPERPROLAKTINÉMIE
Farmakogenní:

psychofarmaka (AP, SSRI, alprazolam)

estrogeny

metoklopramid

cimetidin

verapamil

alfametyldopa

fenfluramin

opiáty, narkotika

prostaglandiny
HYPERPROLAKTINÉMIE
Klinické účinky:

poruchy menstruačního cyklu

snížení fertility

sexuální dysfunkce

galaktorea

zvýš. riziko rakoviny prsu, tu hypofýzy

osteoporóza

zvýš. riziko kardiovaskulárních onemocnění, TEN

úzkost, deprese, hostilita

zvýš. riziko TD?, imunitní dysfunkce?
HYPERPROLAKTINÉMIE
Mechanizmus vzniku NÚ:



PRL suprimuje pulzatilní výdej GnRH z hypotalamu →
porucha funkce LH, FSH → hypoestrogenismus u žen,
snížení testosteronu u mužů
- dysmenorrhea, poruchy ochlupení, obezita,
osteoporóza, kardiovaskulární morbidita, sex. dysfunkce
osteoporóza – BMD – T-skóre (-2.5 SD)
- riziko fraktury se zdvojnásobí s každou SD
- u ↓ estrogenů převažuje resorbce nad
formací kosti (výměna 25% trab. a 3% kortik. kosti ročně)
přímý účinek na sexuální funkce (vzrušení, orgasmus)
HYPERPROLAKTINÉMIE a AP
Antipsychotika 1. generace







blokují D2 rec. na laktotropech
nástup účinku několik hodin po podání
návrat k normě - 3 týdny u p.o. preparátu
- 6 měsíců u depotní injekce
zvýšení hladin cca 10x
korelace s dávkou léku
částečná tolerance u chronického užívání
u žen výraznější
HYPERPROLAKTINÉMIE a AP
Atypická antipsychotika
klozapin, olanzapin, quetiapin – dle studií pouze přechodná
mírná elevace
(Compton and Miller, 2002)
risperidon, amisulprid – výrazná elevace hladiny prolaktinu
Gruender et al (1999): amisulprid (1000mg) > flupentixol (25mg), 4t,
n=32
Kleinberg et al (1999): risperidon = haloperdol (20mg) > haloperidol
(10mg)> placebo, 8t, n=259 žen
Turrone et al (2002): risperidon > olanzapin, klozapin, >8t, n=18mužů
Wang et al (2007): risperidon 2-8mg, 8t, n=118 – elevace PRL u
všech pac. - nekorelovala s plazm. hl. risperidonu ani klin. odpovědí
/cave délka studií – amenorrhea=absence menses 3měsíce!!!/
HYPERPROLAKTINÉMIE a AP
Sex. dysfunkce
Westheide et al (2007): n= 119 PRL↑AP, 109 PRL neutrální AP, 105
kontrol – 75% pac. sex. NÚ v dotazníku – mnohočetní regrese
nepotvrdila asociaci s medikací
Eberhard et al (2007): n=128M, 90Ž, 5let od nasazení risperidonu
sledování – risp. ↑PRL. 45% změnilo za jiné AAP=normalizace. Hl.
PRL nekorelovala se sex. NÚ, PANNS. U risp. část. pokles v čase.
Osteoporóza
Meaney et al (2007): 25 žen=amisulprid, risp., depot, 13 žen=olanzapin,
BMD měřená á 3m 1rok. U 1.skup. úbytek kostní hmoty bez reakce
na ter.osteopor. U olanz. stabilní, u terapie nárůst.
Nádory hypofýzy
Murali et al (2007): amisulprid a risperidon měli nejvyšší počet záznamů
o tu hypofýzy ve „WHO adverse drug reaction“ databáze
PROLAKTIN /odběr hladin/
cave jednotky!
Hradec Králové: Ž > 600, M > 480 mU/l
PL HB: Ž: 4.8-23.3, M: 4-15.2 ng/ml

protože laboratoře používají rozdílné standardy, faktor
konverze mezi jednotkami se liší
Ovlivnění hladiny při odběru
snížení: kouření před odběrem (20%), alkohol, hladovění,
tělesný stres
zvýšení: jídlo před odběrem, pohl. styk, dráždění bradavek,
tělesné cvičení, hypertermie, hypoglyk., psychický stres
- doporučeno odebrat 2 hodiny po probuzení
Charakteristika souboru
Počet pacientů: 34 (22 mužů a 12 žen)
Průměrný věk: 38 let
Charakteristika: pacienti hospitalizovaní na prim. 6/6A PL HB
v říjnu 2007
Medikace: olanzapin – 6 pac./4M+2Ž/, 36 let
risperidon – 6 pac./5M+1Ž/, 38 le
amisulprid – 7 pac./4M+3Ž/, 31 let
aripiprazol – 4 pac./2M+2Ž/, 39 let
quetiapin – 7 pac./4M+3Ž/, 42 let
klozapin – 4 pac. /3M+1Ž/, 42 let
* častá kombinace s klasickými AP + somatická med.
DOTAZNÍK
DOTAZNÍK
Průměrné hladiny prolaktinu (ng/ml) u jednotlivých
antipsychotik + průměrné skóre v dotazníku klinických
příznaků hyperprolaktinémie
Zavislost hladiny PRL, NU a medikace
100
hl. PRL(ng/ml), NU
90
80
70
60
hl. prolaktinu
NU
50
40
30
20
10
0
olanzapin
risperidon
amisulprid
aripiprazol
antipsychotika
quetiapin
klozapin
Počet pacientů s normální hladinou prolaktinu a s
hyperprolaktinémií u jednotlivých antipsychotik.
Poměr pacientů na jednotl. AP
8
7
6
5
hyperprolakt.
normoprolakt.
4
3
2
1
0
olanzapin
risperidon
amisulprid
aripiprazol
quetiapin
klozapin
Průměrné skóre v dotazníku klinických známek
hyperprolaktinémie (min. 4body – max. 12 bodů)
Klin. zn. hyperprolaktinemie
12
10
8
NU patologie
NU norma
6
4
2
0
olanzapin
risperidon
amisulprid
aripiprazol
quetiapin
klozapin
Počet pacientů s gynekomastií nebo abnormální
menstruací /ženy/ u jednotlivých antipsychotik.
Gynekomastie/dysmenorrhea
4
3
G/M
2
1
0
olanzapin
risperidon
amisulprid
aripiprazol
quetiapin
klozapin
HYPERPROLAKTINÉMIE /léčba/




převedení na klozapin, quetiapin, olanzapin, ziprasidon
bromocriptin – ergot. alkaloid, parc. agonista a antagon.
- 5 – 12mg/den v rozdělených dávkách
- nízké riziko zhoršení psychózy
amantadin – antiparkinsonikum, agonista dopaminu
- 100mg 3x denně
- pouze otevřené studie, cca 10 pacientů
cabergolin – syntetický, selektivní, dl. úč. D2 agonista
Pollice et al (2007): snížení hl. PRL u 6M a 4Ž na risperidonu po
16 týdnech (0.125-0.25mg/týden)
DOPORUČENÍ PRO PRAXI
Doporučení pro monitoraci hyperprolaktinémie u
pacientů léčených AP




dotaz na příznaky hyperprolaktinémie 1x ročně
u AP 1.generace, amisulpridu, risperidonu (příp zotepinu,
sertindolu, olanzapinu) dotaz na příznaky každou návštěvu
3 měsíce, poté 1x ročně
odběr na hl. prolaktinu při klinických příznacích
hyperprolaktinémie
při hyperprolaktinémii spojené s amenoreou po dobu
jednoho roku provést kostní denzitometrii
REFERENCE

http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/prolactin.html

http://en.wikipedia.org/wiki/Prolactin







Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamine as a prolactine inhibitor. Endocrine reviews
2001, 22: 724-63.
Compton MT, Miller AH. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia and sexual
dysfunction. Gen Psychopharmacol 2002, 36: 143-164.
Emiliano A, Fuge JL. From galactorrhea to osteopenia: Rethinking serotonin-prolactin
interactions. Neuropsychopharmacology 2004, 29: 833-46.
Masopust J, Malý R, Kalnická D. Praktické typy pro sledování bezpečnosti při
dlouhodobé léčbě antipsychotiky. Psychiatrie pro praxi 2007, 4: 134-7.
Urban A, Masopust J, Malý R. Prolaktin jako faktor zvýšené agregace destiček.
Psychiatrie 2005, 9: 54-7.
Turrone P, Kapur S, Seeman MV, Flint AJ. Elevation of prolactin levels by atypical
antipsychotics. Am J Psychiatry 2002, 159: 133-5.
Wieck A, Haddad PM. Antipsychotic induced hyperprolactinaemia in women:
pathophysiology, severity and consequences. Brit J Psych 2003, 182: 199-204.