Pokroky v klinické onkologii za rok 2011

Transkript

ROČNÍK
4
•
Journal
ČÍSLO
of
2
•
10.
dubna
2012
Clinical Oncology
S P E C I Á L N Í
Č L Á N E K
A S C O
Pokroky v klinické onkologii za rok 2011: Výroční zpráva
American Society of Clinical Oncology o posunu vpřed
v boji proti zhoubným nádorům
Nicholas J. Vogelzang,* Steven I. Benowitz, Sylvia Adams,‡ Carol Aghajanian,‡ Susan Marina Chang,‡
ZoAnn Eckert Dreyer,‡ Pasi A. Janne,‡ Andrew H. Ko,‡ Greg A. Masters,‡ Olatoyosi Odenike,‡ Jyoti D.
Patel,‡ Bruce J. Roth,‡ Wolfram E. Samlowski,‡ Andrew D. Seidman,‡ William D. Tap,‡ Jennifer S. Temel,‡
Jamie H. Von Roenn‡ a Mark G. Kris*
American Society of Clinical Oncology,
Alexandria, VA.
Podáno 21. října 2011;
přijato 31. října 2011;
publikováno online před tiskem
na www.jco.org 5. prosince 2011.
Šéfredaktor*
Odborný redaktor‡
Prohlášení autorů o možném střetu zájmů
a podíl jednotlivých autorů na přípravě
článku se nacházejí na jeho konci.
Adresa pro korespondenci: Steven
I. Benowitz, MA, American Society
of Clinical Oncology, 2318 Mill Rd,
Suite 800, Alexandria, VA 22314;
e‑mail:[email protected].
© 2011 by American Society of Clinical
Oncology
0732‑183X/12/3001‑88/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2011.40.1919
POSELSTVÍ PREZIDENTA ASCO
Před více než 40 lety (r. 1971) podepsal americký prezident Richard Nixon zákon zavádějící Natio‑
nal Cancer Act (Národní onkologický program), který je mnohými vnímán jako celonárodní vyhlá‑
šení „války proti zhoubným nádorům“. Tento zákon vedl ke značným investicím do onkologického
výzkumu a k významnému prodloužení přežití pacientů se zhoubnými nádory. Dnes přežívají nej‑
méně pět let po stanovení diagnózy zhoubného nádoru více než dvě třetiny pacientů, na rozdíl
od pouhé poloviny všech pacientů v r. 1975.
Pokrok dosažený ve výzkumu popsaný v letošním sdělení Clinical Cancer Advances (Pokroky v kli‑
nické onkologii) dokazuje, že došlo k významným zlepšením ve screeningu, léčbě a prevenci, což
zachraňuje život pacientů a zlepšuje jeho kvalitu. Zhoubné nádory však stále zůstávají jedním z nej‑
závažnějších celosvětových problémů veřejného zdraví. Očekává se, že ve souvislosti se stárnutím
populace se toto onemocnění stane nejčastější příčinou úmrtí ve Spojených státech amerických.
Jsem pevně přesvědčen, že je v našich silách urychlit tempo nastíněného pokroku, za předpokladu
že na cestě k dosažení vytyčeného cíle budou spolupracovat všechny profese pečující o onkolo‑
gické pacienty. Daná perspektiva byla také hlavním tématem mé práce po celé funkční období
prezidenta ASCO: Spoluprací k vítězství nad zhoubnými nádory (Collaborating to Conquer Can‑
cer). V praxi to znamená, že lékaři a vědci se musí učit ze zkušeností všech svých pacientů, musí
usilovat o co nejužší spolupráci mezi členy týmu lékařů pečujících o určitého pacienta a zařadit
více pacientů do klinických studií zaměřených na hledání úspěšných léčebných postupů. Důleži‑
tou roli mají také aktivisté v oblasti léčby zhoubných nádorů (cancer advocates), zdravotní pojiš‑
ťovny a vládní úřady.
Dnes máme obrovskou příležitost zlepšit kvalitu péče o pacienty se zhoubnými nádory na základě
reálných zkušeností našich pacientů. American Society of Clinical Oncology (ASCO) se staví do čela
hnutí v této oblasti, zčásti díky novátorskému využití zdravotnických informačních technologií. Vedle
našich již zavedených iniciativ na poli kvality spolupracuje ASCO se svými partnery na vývoji uce‑
leného systému rychlého učení (rapid‑learning system) v oblasti onkologické péče. Tento systém
bude po svém dokončení nabízet v reálném čase lékařům personalizované informace, které budou
inspirací pro léčbu každého onkologického pacienta; umožní mu tak navázat spojení s celým týmem
zdravotníků a lékařů, kteří o něj pečují. Systém rychlého učení vytvoří kontinuální cyklus učení a zís‑
kávání informací: bude bezpečným způsobem získávat údaje o každém pacientovi v místě posky‑
tování péče, bude vycházet z doporučených postupů založených na důkazech a zhodnotí kvalitu
léčebné péče podle těchto standardů a podle výsledků dosažených u jiných pacientů.
Klinické studie jsou další oblastí, v níž má spolupráce zásadní význam. Rostoucí účast v klinických
studiích si vyžádá angažovanost celé onkologické komunity − lékařů, pacientů, zdravotních pojiš‑
ťoven, nemocnic a průmyslu. Zpráva publikovaná v r. 2010 Institute of Medicine popsala poža‑
davky na účast ve studiích kladené na pacienty i lékaře a přinesla doporučení pro znovuoživení
klinických studií prováděných v rámci Cooperative Group Program při National Cancer Institute.
ASCO se zavázala k podpoře plné implementace těchto doporučení.
Z širšího pohledu popsala ASCO nedávno odvážnou vizi translačního a klinického onkologického
výzkumu pro příští desetiletí a doporučení pro dosažení této vize. Zrychlení pokroku v boji proti
zhoubným nádorům (Accelerating Progress Against Cancer): Návrh ASCO pro transformaci kli‑
nického a translačního výzkumu (ASCO’s Blueprint for Transforming Clinical and Translational
Research), který byl zveřejněn v listopadu, volá po systému výzkumu, který plně využívá možnosti
nabízené dnešní vědou a technologií a nastoluje agendu na nejvyšší úrovni pro politiky, dohlíže‑
jící úřady a aktivisty.
Journal of Clinical Oncology, Vol 30, No 1 (January 1), 2012: pp 4417–4423
© 2011 by American Society of Clinical Oncology 71
Vogelzang et al.
Onkologický výzkum výrazně za posledních čtyřicet let změnil léčbu zhoubných nádorů a letošní Pokroky v klinické onkologii názorně
ukazují, jak daleko jsme se dostali jenom v posledním roce. Máme dnes obrovskou příležitost využít nejaktuálnějších poznatků
a spolupracovat napříč všemi oblastmi onkologické léčby k dosažení konečného cíle – překonání tohoto smrtícího onemocnění.
Michael P. Link, MD
Prezident American Society of Clinical Oncology
J Clin Oncol 30:88‑109. © 2011 by American Society of Clinical Oncology
SHRNUTÍ
Americká společnost klinické onkologie (American Society of Clini‑
cal Oncology, ASCO) publikuje každým rokem nezávislé posouzení
pokroku v oblasti onkologického výzkumu s cílem vymezit oblasti,
které mají potenciálně největší pozitivní vliv na životy pacientů.
Pokroky v klinické onkologii za r. 2011 popisují 54 významných
studií; výsledky 12 z nich považují redaktoři za velmi významný
pokrok.
Letošní Pokroky v klinické onkologii také rekapitulují nejdůleži‑
tější události vývoje v oblasti „onkologické“ politiky (cancer policy)
a politických iniciativ ASCO, které velmi pravděpodobně ovlivní
budoucí onkologickou léčbu. Jde o vývoj, který by mohl urych‑
lit tempo pokroku v klinickém onkologickém výzkumu a zajistit
pacientům přístup ke kvalitní onkologické léčbě.
Shrnutí poznatků
Screening a prevence. U zhoubných nádorů je konečným cílem
úplné odvrácení jejich vzniku. V posledních desetiletích snahy
o ukončení kouření a změnu životního stylu i další biomedicíncké
intervence zabránily rozvoji tisíců nádorů. Vědci také hledají způ‑
soby umožňující včasnou detekci nádorů, kdy je největší šance
na vyléčení. Pokroku ve screeningu je připisováno zlepšení čet‑
nosti přežití u řady maligních nádorů. Pokrok dosažený v onkolo‑
gickém screeningu a prevenci dosažený v posledním roce zahrnuje:
OO Vyšetření výpočetní tomografií (computed tomography, CT)
s nízkou dávkou snižuje četnost úmrtí na karcinom plic u osob
s vysokým rizikem: Celonárodní screeningová studie u více
než 50 000 současných a bývalých silných kuřáků zjistila, že tři
vyšetření pomocí CT s nízkou dávkou provedená vždy jednou
za rok snížila o 20 % riziko úmrtí na karcinom plic ve srov‑
nání s pacienty, kteří podstoupili screening třemi každoroč‑
ními rtg snímky plic. Tato velmi významná studie uspěla jako
vůbec první při nalezení režimu screeningu u pacientů s vyso‑
kým rizikem vzniku karcinomu plic, na rozdíl od předcho‑
zích desetiletí neúspěšného hledání. Očekává se, že příští rok
bude publikován doporučený postup popisující způsob apli‑
kace těchto zjištění.
OO Exemestan snižuje u žen po menopauze s vysokým rizikem
riziko invazivního karcinomu prsu: studie fáze III prokázala,
že exemestan (Aromasin; Pfizer, New York, NY), lék ze skupiny
inhibitorů aromatázy, snižuje ve srovnání s placebem riziko
vzniku karcinomu prsu u žen po menopauze s vysokým rizi‑
kem. Podle nám dostupných informací jde o první přesvědčivý
důkaz, že inhibitor aromatázy snížil riziko prvního karcinomu
prsu; na jeho základě se exemestan stává novou alternativou
pro ženy po menopauze ohrožené vysokým rizikem vzniku
tohoto onemocnění. Pro daný účel jsou již v současné době
schváleny dva další léky, tamoxifen a raloxifen, tyto jsou však
72 © 2011 by American Society of Clinical Oncology
spojeny s obavami z nežádoucích účinků, které odrazují mnoho
žen, pro něž by jinak tato léčba byla přínosem.
Obtížně léčitelné zhoubné nádory. I když některé zhoubné
nádory odpovídají dobře na léčbu, jsou jiné formy maligních one‑
mocnění rezistentnější. Do druhé skupiny patří melanom, karci‑
nom ovaria a neuroblastom. V současné době používané způsoby
léčby sice mohou v mnoha případech navodit remisi nebo zasta‑
vit progresi onemocnění na dlouhou dobu, tyto nádory však velmi
často přetrvávají a dále rostou. Pokroky dosažené za poslední rok
u obtížně léčitelných nádorů zahrnují:
OO Inhibitor genu BRAF zlepšuje přežití u pokročilého melanomu
a byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv
(Food and Drug Administration, FDA): Studie fáze III ukázala,
že vemurafenib (Zelboraf; Genentech, South San Francisco,
CA; Daiichi‑Sankyo, Tokyo, Japan) cílený proti časté mutaci
v genu nazývaném BRAF u melanomu zlepšil při srovnání se
standardní chemoterapií celkové přežití u pacientů s pokro‑
čilým melanomem. Nádory obsahující tuto mutaci měla při‑
bližně polovina pacientů. Vemurafenib, který byl FDA schválen
v srpnu 2011 (tab. 1), představuje nový léčebný standard pro
pacienty s melanomem a mutací tohoto genu, který již pomohl
zavést personalizovaný postup léčby uvedeného onemocnění.
OO Léčba první linie kombinací ipilimumab plus chemoterapie
zlepšuje přežití u metastatického melanomu: Studie fáze III
zjistila, že léčba ipilimumabem (Yervoy; Bristol‑Myers Squibb,
New York, NY), tedy imunoterapie, která aktivuje T‑buňky
imunitního systému, v kombinaci se standardním protiná‑
dorovým chemoterapeutikem dacarbazinem prodloužila cel‑
kové přežití pacientů s dosud neléčeným metastatickým mela‑
nomem o 2 měsíce ve srovnání se samotnou chemoterapií. Jde
o první studii, která prokázala u pacientů s pokročilým mela‑
nomem prodloužení přežití při použití kombinace chemote‑
rapie a imunoterapie.
OO Bevacizumab oddaluje progresi u recidivujících karcinomů
ovaria: Dvě randomizované studie fáze III zjistily, že bevaci‑
zumab (Avastin; Genentech), monoklonální protilátka, která
inhibuje růst krevních cév a jejich vývoj v nádoru, prodloužila
v kombinaci se standardní chemoterapií u žen s recidivujícím
karcinomem ovaria významně přežití bez progrese onemoc‑
nění ve srovnání s ženami léčenými pouze touto chemoterapií.
Ve studii OCEANS (Ovarian Cancer Evaluation of Avastin
and Safety–AVF4095g) žily pacientky léčené bevacizumabem
déle bez progrese onemocnění než pacientky, které byly léčeny
pouze samotnou chemoterapií − medián prodloužení přežití
byl 4 měsíce a odpovídal snížení rizika progrese onemocnění
o 52 %. Výsledky druhé studie naznačily, že přidání bevaci‑
zumabu k standardní chemoterapii kombinací karboplatina
a paclitaxel v léčbě nově diagnostikovaného karcinomu ovaria
prodlužuje přežití žen ve srovnání s léčbou samotnou chemo
Journal of Clinical Oncology
Tabulka 1. Schválení protinádorových léků FDA v období od září 2010 do září 2011
Protinádorový lék
Obchodní název
Indikace
Datum schválení
Nově schválené léky
Denosumab
Xgeva (Amgen, Thousand
Oaks, CA)
K prevenci kostních příhod u pacientů s kostními metastázami solidních
nádorů
18. listopadu 2010
Ipilimumab
Yervoy (Bristol‑Myers Squibb,
New York, NY)
Pro léčbu neresekabilního nebo metastatického melanomu
25. března 2011
Vandetanib
Vandetanib (AstraZeneca;
Wilmington, DE)
Pro léčbu symptomatického nebo progredujícího medulárního karcinomu
štítné žlázy u pacientů s neresekabilním, lokálně pokročilým nebo
metastatickým onemocněním
6. dubna 2011
Abirateron acetát
Zytiga (Janssen Biotech,
Horsham, PA)
Pro použití v kombinaci s prednisonem pro léčbu pacientů s metastatickým
karcinomem prostaty rezistentním na kastraci, kteří již byli léčeni
chemoterapií obsahující docetaxel
28. dubna 2011
Vemurafenib
Zelboraf (Genentech, South
San Francisco, CA)
Pro léčbu pacientů s neresekabilním nebo metastatickým melanomem
s mutací V600E genu BRAF detekovanou testem schváleným FDA
17. srpna 2011
Brentuximab vedotin
Adcetris (Seattle Genetics,
Bothell, WA)
Pro léčbu pacientů s Hodgkinovým lymfomem po selhání ASCT nebo
po selhání nejméně dvou předchozích režimů chemoterapie více
léky u pacientů, kteří nejsou kandidáty ASCT; pro léčbu pacientů se
systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem (anaplastic
large cell lymphoma) po selhání nejméně jednoho režimu předchozí
chemoterapie více léky (zrychlené schválení)
19. srpna 2011
Crizotinib
Xalkori (Pfizer; New York, NY)
Pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým
nemalobuněčným karcinomem plic, který má pozitivní ALK podle vyšetření
testem schváleným FDA: Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott
Molecular, Abbott Park, IL)
26. srpna 2011
Trastuzumab
Herceptin (Genentech)
Pro pacienty s karcinomem žaludku nebo adenokarcinomem
gastroezofageální junkce se zvýšenou expresí HER2 v kombinaci
s cisplatinou a fluoropyrimidinem (kapecitabin nebo fluorouracil)
20. října 2010
Dasatinib
Sprycel (Bristol‑Myers Squibb)
Pro dospělé pacienty s nově diagnostikovanou myeloidní leukémií
s pozitivním filadelfským chromosomem v chronické fázi
28. října 2010
Rituximab
Rituxan (Genentech; Biogen
Idec, Weston, MA)
Pro udržovací terapii pacientů s dosud neléčným folikulárním
nehodgkinským lymfomem z B‑buněk s pozitivním CD20
28. ledna 2011
Peginterferon a‑2b
Sylatron (Merck, Whitehouse
Station, NJ)
Pro pacienty s melanomem s mikroskopickým nebo makroskopickým
postižením uzlin do 84 dnů po definitivní chirurgické resekci, včetně
kompletní lymfadenektomie
29. března 2011
Everolimus
Afinitor (Novartis, Summit, NJ)
Pro progredující neuroendokrinní nádory pocházející z pankreatu u pacientů
s neresekabilním, lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním
5. května 2011
Sunitinib
Sutent tobolky (Pfizer)
Pro progresivní, dobře diferencované pankreatické neuroendokrinní nádory
u pacientů s neresekabilním, lokálně pokročilým nebo metastatickým
onemocněním
20. května 2011
Denosumab
Prolia (Amgen)
K zvýšení kostní hmoty u pacientů s vysokým rizikem fraktury léčené
androgenní deprivací pro karcinom prostaty bez metastáz nebo adjuvantní
terapií inhibitorem aromatázy pro karcinom prsu
16. září 2011
Eculizumab
Soliris (Alexion Pharmaceuticals, Pro pediatrické a dospělé pacienty s atypickým hemolytickým uremickým
Cheshire, CT)
syndromem
Rozšíření indikace již
schválených léků
23. září 2011
Zkratky: ALK (anaplastic lymphoma kinase), kináza anaplastického lymfomu; ASCT (autologous stem‑cell transplantation), autologní transplantace kmenových buněk;
FDA (US Food and Drug Administration), americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv; FISH (fluorescent in situ hybridization), fluorescenční hybridizace in situ.
OO
terapií, zejména u pacientek s agresivnějšími formami onemoc‑
nění. Toto prodloužení života pacientek bez progrese onemoc‑
nění a bez další léčby chemoterapií ukazuje, že karcinom ovaria
je stále častěji možno léčit jako jiná dlouhotrvající chronická
onemocnění. Vědci čekají na výsledky obou studií po déle‑
trvajícím léčení, které jim umožní získat přesnější představu
o tom, jak tyto režimy prodlužují přežití a pro které ženy jsou
největším přínosem.
Nový režim vysokodávkované chemoterapie prodlužuje pře‑
žití dětí s obtížně léčitelným neuroblastomem: Studie fáze III
prokázala, že nová kombinace protinádorových chemoterapeu‑
tik zlepšila přežití dětí s vysoce rizikovým metastatickým neu‑
roblastomem. Po 3 letech bylo přežití bez příhod (event‑free
survival) pacientů léčených dávkami intenzivní kombinované
chemoterapie busulfanem a melfalanem 49 % oproti 33 % při
www.jco.org
léčbě standardní chemoterapií (karboplatina, etoposid a melfa‑
lan). Tyto výsledky zavádějí nový léčebný standard pro vysoce
rizikový neuroblastom a je pravděpodobné, že společně s dal‑
ším nedávným pokrokem v léčbě tohoto onemocnění dále pro‑
dlouží přežití pacientů.
Snížení četnosti recidiv zhoubných nádorů. Třebaže je terapie
mnoha nádorů zpočátku úspěšná, je často obtížné zabránit pozdější
recidivě onemocnění, zejména když je diagnostikováno v pokroči‑
lém stadiu. Nádor je při recidivě onemocnění zpravidla rezistent‑
nější vůči terapii a nemusí být vyléčitelný. V r. 2011 dosáhlo několik
studií významného úspěchu v prevenci recidiv u jedné formy zhoub‑
ného nádoru trávicího ústrojí (gastrointestinal tract, GIT), jednoho
typu leukémie u dětí a mladých dospělých a u karcinomu prsu.
OO Tříletá léčba imatinibem zlepšuje přežití u vysoce rizikových
gastrointestinálních stromálních nádorů (GI stromal tumor,
Vogelzang et al.
GIST): Studie fáze III prokázala, že tříletá léčba cíleným inhi‑
bitorem kinázy imatinibem (Gleevec; Novartis, Summit, NJ)
zahájená po operaci pacientů s vysoce rizikovým GIST vedla
k významnému zlepšení celkového přežití a přežití bez recidivy
(recurrence‑free survival, RFS) ve srovnání s jedním rokem
léčení. Tato zjištění by mohla vést k zavedení tříleté léčby jako
nového léčebného standardu u pacientů s rizikem relapsu.
OO Nový režim chemoterapie prodlužuje přežití bez příhod
(event‑free survival, EFS) u dětí a mladých dospělých s akutní
lymfoblastickou leukémií (acute lymphoblastic leukemia,
ALL): Studie fáze III Children’s Oncology Group provedená
u téměř 2 500 dětí a mladých dospělých s ALL prokázala,
že podávání běžného protinádorového chemoterapeutika
methotrexatu ve velkých a konstantních dávkách bylo při
prevenci relapsů a prodloužení přežití účinnější než postupně
zvyšované dávky standardního režimu. Tyto výsledky zavá‑
dějí nový léčebný standard a přispěly k dalšímu zvýšení čet‑
nosti vyléčení pediatrických pacientů s ALL na více než 80 %.
Toto onemocnění bylo kdysi pokládáno za jednu z nejzhoub‑
nějších malignit u dětí, dnes je však považováno za nejsnáze
vyléčitelné.
OO Přidání radioterapie regionálních uzlin snižuje četnost recidiv
u žen s karcinomem prsu v časném stadiu: Analýza výsledků
randomizované studie fáze III zjistila, že přidání ozáření regio‑
nálních lymfatických uzlin snižuje riziko recidiv nádoru, a to
jak v blízkosti nádoru, tak v jiných částech těla, u žen s karci‑
nomem prsu v časnému stadiu, které měly jednu až tři uzliny
postižené nádorem (nebo u žen s vysoce rizikovým karcino‑
mem prsu s negativním nálezem na uzlinách). Tato zjištění
jsou důležitá, protože ženy s karcinomem prsu, který se rozší‑
řil do lymfatických uzlin, jsou většinou léčeny prsy zachováva‑
jící operací a operací, jíž se odstraní lymfatické uzliny v pod‑
paží, a po těchto operacích následuje radioterapie celého prsu
ke snížení pravděpodobnosti recidivy. Přínos rozšíření tradič‑
ního ozařovacího pole kolem prsu v této populaci byl do pro‑
vedení této studie nejasný.
Schválení nových léků. Vedle schválení vemurafenibu pro léčbu
melanomu schválila FDA nové léčebné alternativy pro karcinom
plic a karcinom prostaty.
FDA schválila crizotinib pro léčbu karcinomu plic: FDA schvá‑
lila v srpnu 2011 nový lék, crizotinib (Xalkori; Pfizer), pro léčbu
pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, jejichž
nádory obsahují specifický typ alterace genu kinázy anaplastického
lymfomu (anaplastic lymphoma kinase, ALK). Tento lék prodlou‑
žil dvouleté přežití pacientů o 31 %. Schválení crizotinibu je nej‑
novějším příkladem úspěchů postupu personalizované medicíny
při léčbě pacientů s karcinomem plic.
Abirateron acetát je schválen pro pacienty s karcinomem pro‑
staty: v dubnu 2011 schválila FDA perorální lék abirateron acetát
(Zytiga; Janssen Biotech, Horsham, PA) v kombinaci s predniso‑
nem pro léčbu pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem
prostaty, kteří byli předtím léčeni protinádorovým chemotera‑
peutikem docetaxelem. Abirateron působí blokádu tvorby muž‑
ských pohlavních hormonů (např. testosteronu), které stimulují
růst nádorů prostaty. Jediným dalším lékem, u něhož bylo proká‑
záno prodloužení přežití pacientů, kteří přestali odpovídat na léčbu
docetaxelem, je intravenózní protinádorové chemoterapeutikum
cabazitaxel (Jevtana; sanofi‑aventis, Bridgewater, NJ). Toto schvá‑
lení představuje novou, velmi potřebnou alternativu pro pacienty
s daným onemocněním.
Speciální aktualizace: Vládní panel USA nedoporučuje
rutinní používání prostatického specifického antigenu
pro screening karcinomu prostaty
Pracovní skupina US Preventive Services Task Force vydala
v říjnu 2011 prohlášení nedoporučující rutinní screening karci‑
nomu prostaty pomocí vyšetření prostatického specifického anti‑
genu (prostate‑specific antigen, PSA); základem tohoto prohlášení,
které uvádí, že vyšetření PSA může vést k neodůvodněnému vyšet‑
řování a léčbě, je chybění důkazů svědčících pro záchranu životů
pacientů podstupujících toto vyšetření.
CHARAKTERISTIKA ZPRÁVY
ASCO je největší světová profesní organizace zastupující lékaře,
kteří léčí pacienty se zhoubnými nádory. Cílem ASCO, sdružující
více než 30 000 členů, je zlepšit onkologickou léčbu pořádáním
vědeckých setkání, realizací edukačních programů a vydáváním
odborných časopisů recenzovaných špičkovými specialisty. V pří‑
padě zájmu o materiály a více informací poskytovaných ASCO
navštivte www.asco.org. Informace o zhoubných nádorech určené
pro pacienty jsou k dispozici na www.cancer.net.
Pokroky v klinické onkologii vydávané každým rokem usilují
o vyplnění mezery v onkologické literatuře publikováním význam‑
ných průlomových objevů v klinickém onkologickém výzkumu
a klinické léčbě zhoubných nádorů. ASCO vypracovala tuto výroční
zprávu letos již posedmé jako nástroj pro dokumentování pokroku
v onkologickém výzkumu a vyzdvižení původních trendů v této
oblasti.
Předkládaná zpráva byla vypracována 18členým vedením redakce
tvořené prominentními onkology a byly do ní zařazeny pouze stu‑
die, které zásadním způsobem změnily chápání zhoubných nádorů
nebo byly spojeny s přímým přínosem pro pacienty. Odborní redak‑
toři všech sekcí zaměřených na specifická onemocnění a specifické
otázky posoudili výzkum prezentovaný na významných vědeckých
setkáních a studie publikované v recenzovaných vědeckých časopi‑
sech v průběhu 1 roku (říjen 2010 až září 2011).
Přestože probíhá důležitý výzkum všech typů zhoubných
nádorů, nebyl pokrok splňující výše uvedená kritéria v posledním
roce zaznamenán u všech typů nádorů. Studie zařazené do letošní
zprávy jsou rozděleny následovně:
OO Zhoubné nádory krve a lymfatického systému
OO Karcinomy prsu
OO Zhoubné nádory CNS
OO Zhoubné nádory GIT
OO Urogenitální karcinomy
OO Gynekologické karcinomy
OO Karcinomy plic
OO Melanom
OO Sarkomy
OO Léčba pokročilých zhoubných nádorů
OO Onkologické disproporce, nerovnosti a rozdíly
OO Vývoj nových léků
OO Péče o pacienty a přežívající
OO Pediatrické zhoubné nádory
OO Prevence a screening
Pokroky uvedené v každé sekci jsou podle vlivu na léčbu
pacientů a přežití rozděleny na významné a pozoruhodné. Výzkum
zohledněný v této zprávě se vztahuje na celou škálu otázek kli‑
nické onkologie:
OO Epidemiologie
OO Prevence
OO Screening
OO Včasná detekce
OO Tradiční léčba (operace, chemoterapie, radioterapie)
OO Cílené terapie
OO Imunoterapie
OO Genetický výzkum
OO Vývoj nových léků
OO Personalizovaná medicína
OO Dostupnost péče
OO Kvalita života
OO Péče o pacienty v terminálním stadiu
Předkládaná zpráva je určena všem zájemcům o léčbu
zhoubných nádorů: obecné veřejnosti, zpravodajským sdělova‑
cím prostředkům, pacientům, poskytovatelům péče, onkologům,
zdravotním sestrám, politikům, zájmovým skupinám a dalším pro‑
fesionálním zdravotníkům.
ZHOUBNÉ NÁDORY KRVE A LYMFATICKÉHO SYSTÉMU
Zhoubné nádory krve a lymfatického systému zahrnují leukémii,
lymfomy a mnohočetný myelom. V uplynulém roce prokázalo něko‑
lik studií léčby kombinací protilátka‑lék zmenšení nádoru u většiny
pacientů se dvěma typy lymfomu. Tato kombinace protilátka‑lék
byla následně schválena FDA. Kromě toho ukázaly výsledky stu‑
die jiného typu léku nazývaného inhibitor JAK dosažení odpovědi
u pacientů s myelofibrózou (myelofibrosis, MF), což je potenciálně
letální onemocnění kostní dřeně.
Pozoruhodný pokrok
Studie kombinace protilátka‑lék prokazují zmenšení lymfomů.
Hodgkinův lymfom a anaplastický velkobuněčný lymfom (anaplas‑
tic large‑cell lymphoma, ALCL) jsou nejčastější nádory exprimu‑
jící na povrchu buněk proteinový antigen CD30. Dřívější pokusy
o cílené působení na tento protein monoklonálními protilátkami
nebyly úspěšné. Nová zjištění skupiny tří studií ukázaly, že kombi‑
nace protilátka‑lék, brentuximab‑vedotin (Adcetris; Seattle Genetics,
Bothell, WA), cílená proti CD30 zvýšila odpovědi nádoru u pacientů
s oběma nádory, kteří přestali odpovídat na standardní terapie. Bren‑
tuximab je protilátka cílená proti proteinu CD30, která je chemicky
navázána na protinádorové chemoterapeutikum monomethyl auri‑
statin E. Monomethyl auristatin E byl dříve zkoušen v monoterapii,
ale ukázal se jako velmi toxický. Tato kombinace léků nazvaná „kon‑
jugát“ se váže na buňky s proteinem CD30, který se nachází pouze
na nádorové buňce a dodává do buněk chemoterapii. Tento postup
soustřeďuje chemoterapii na nádorovou buňku a šetří buňky zdravé.
Na základě výsledků studií fáze II udělila FDA v srpnu 2011
souhlas s postupem zrychleného schválení kombinace brentuxi‑
mab‑vedotin pro pacienty s refrakterním Hodgkinovým lymfo‑
mem a ALCL. Brentuximab‑vedotin je tak vůbec první lék schvá‑
lený specificky pro ALCL a také první lék, který FDA po více než
30 letech schválila pro Hodgkinův lymfom.1 Stručný popis zjištění
zmíněných studií:
www.jco.org
V multicentrické studii fáze I ověřovali vědci účinnost bren‑
tuximabu u 45 pacientů s recidivujícími nebo refrakterními
hematologickými malignitami s pozitivním CD30, většinou
Hodgkinovým lymfomem nebo ALCL. Došlo k regresi u 36
(86 %) z 42 hodnotitelných pacientů.2
OO V jedné ze dvou studií fáze II bylo brentuximabem léčeno
102 pacientů s recidivujícím nebo refrakterním Hodgkino‑
vým lymfomem a u 75 % došlo ke zmenšení nádoru na nej‑
méně polovinu původní velikosti.3
OO Ve studii fáze II u 58 pacientů s ALCL došlo ke zmenšení
nádoru na nejméně polovinu původní velikosti u 87 % pacientů
a u 75 % bylo dosaženo kompletní remise.4 K nejčastějším nežá‑
doucím účinkům této lékové kombinace patřily průjem, únava,
nausea a periferní neuropatie.
Inhibitor JAK zvyšuje četnost odpovědí u pacientů s MF s vyso‑
kým rizikem. MF je velmi obtížně léčitelné onemocnění, které se
vyznačuje tvorbou jizev v kostní dřeni. Způsobuje anémii a řadu růz‑
ných invalidizujících příznaků (např. únavu, noční pocení, váhový
úbytek, bolest kostí a zvětšení sleziny) a vede u více než jedné čtvr‑
tiny pacientů k akutní myeloidní leukémii a selhání kostní dřeně.
Přestože transplantace kostní dřeně je stále jedinou potenciální kura‑
tivní terapií, je možno ji použít pouze u malého počtu těchto vět‑
šinou starších pacientů. Jiné terapie, např. hydroxyurea, anabolické
steroidy a thalidomid, zlepšují příznaky, ale nevedou k vyléčení.
Dvě randomizované studie fáze III ukázaly, že inhibitor Janus
kinázy (Janus kinase, JAK) ruxolitinib zlepšil četnost odpovědí
a příznaky onemocnění u tří forem MF. Podle nám dostupných
informací jsou studie COMFORT (Controlled Myelofibrosis Study
With Oral JAK Inhibitor Treatment) I a COMFORT II vůbec první
randomizované studie provedené u MF. Tyto výsledky jsou ve svém
souhrnu příslibem pro změnu léčebného standardu pro mnoho
pacientů s MF. I když medián celkového přežití MF může být delší
než 5 let, přežívají pacienti s vysoce rizikovými formami onemoc‑
nění v průměru přibližně 2–4 roky po stanovení diagnózy. I když
má přibližně polovina všech pacientů mutaci v genu JAK2, může
mnohem více z nich mít aktivní signální dráhu JAK. Ruxolitinib
inhibuje současně JAK1 i JAK2.
Studie COMFORT II porovnávala u dospělých pacientů s pri‑
mární MF, postpolycytemickou MF nebo MF po esenciální trombo‑
cytémii ruxolitinib s nejlepší dostupnou terapií. V této studii bylo
219 pacientů s onemocněním s intermediárním nebo vysokým rizi‑
kem randomizováno buď do skupiny ruxolitinibu (n = 146), nebo
k nejlepší dostupné terapii (n = 73), při měření odpovědí podle sní‑
žení velikosti sleziny o ≥ 35 %. Po 48 týdnech byla tato redukce veli‑
kosti sleziny zjištěna u 28,5 % pacientů léčených zkoušeným lékem
oproti 0 % pacientů, kteří tento lék nedostávali.5
Ve studii COMFORT I byla léčba ruxolitinibem porovnána
s placebem u 309 pacientů se stejnými typy MF. Po léčbě při
mediánu sledování 32 týdnů mělo zmenšení sleziny 42 % pacientů,
kteří dostávali ruxolitinib, po 24 týdnech 35% redukci velikosti sle‑
ziny oproti 1 % pacientů, kteří dostávali placebo. Většina pacientů
léčených v obou studiích ruxolitinibem pozorovala zlepšení únavy,
nočního pocení, váhového úbytku a bolesti kostí.6
OO
KARCINOMY PRSU
V posledních letech došlo k zásadním změnám, které se dotýkají
žen s karcinomem prsu, nejčastějším zhoubným nádorem u žen
Vogelzang et al.
ve Spojených státech amerických, protože ženy, u nichž je toto one‑
mocnění diagnostikováno, dnes žijí delší a zdravější životy. Nové
poznatky o vývoji karcinomu prsu na molekulární úrovni pomá‑
hají vědcům porozumět tomuto onemocnění a léčit je jako nikdy
předtím.
Důležitý pokrok v posledním roce přinesla studie, která zjistila
nové potenciální uplatnění inhibitorů aromatázy při snížení rizika
vývoje karcinomu prsu, a dále studie, která prokázala přínos roz‑
šíření radioterapie na lymfatické uzliny po lumpektomii. Dvě stu‑
die prokázaly přínos kombinace cílených léků s chemoterapií u žen
s karcinomy prsu stadia II a III s pozitivním receptorem lidského
epidermálního růstového faktoru 2 (human epidermal growth fac‑
tor receptor 2, HER2). Navzdory dřívějším příznivým výsledkům
zjistila jiná randomizovaná studie inhibitoru polymerázy poly (ADP
ribózy) (poly (ADP‑ribose, PARP) neúčinnost tohoto léku u meta‑
statického triple‑negativního onemocnění, což je velmi agresivní
forma karcinomu prsu.
Významný pokrok
Exemestan snižuje významně riziko invazivního karcinomu
prsu u žen po menopauze s vysokým rizikem. Třebaže FDA schvá‑
lila antiestrogeny tamoxifen a raloxifen pro prevenci karcinomu
prsu u žen s vysokým rizikem, užívají některý z těchto léků pouze
4 % z přibližně 2 milionů žen ve Spojených státech amerických,
pro které by oba léky mohly být přínosem, z obavy ze zvýšeného
rizika rozvoje endometriálních karcinomů a krevních sraženin.
V průběhu uplynulého roku prokázala studie fáze III, že exe‑
mestan (Aromasin), jeden ze skupiny léků nazývaných inhibitory
aromatázy, významně snížil riziko vzniku karcinomu prsu u žen
po menopauze s vysokým rizikem.7 Jde o první důkaz snížení rizika
prvního karcinomu prsu jedním z inhibitorů aromatázy, a tento
představuje potenciální alternativu pro ženy po menopauze, které
mají vysoké riziko vzniku karcinomu prsu.
Ukázalo se, že inhibitory aromatázy, které zabraňují syntéze
estrogenů jiným způsobem než tamoxifen, jsou při prevenci reci‑
div karcinomu prsu v časném stadiu u žen po menopauze účin‑
nější než tamoxifen. Probíhající studie s názvem MAP.3 (Mammary
Prevention Trial.3) zařadila 4 560 žen po menopauze věku 60 let
nebo starších, u nichž bylo zjištěno vysoké riziko karcinomu prsu.
Po sledování mediánové délky 3 roky došlo ve skupině léčené exe‑
mestanem k 65% snížení výskytu invazivních karcinomů. Ve sku‑
pině exemestanu došlo také k 60% snížení výskytu invazivního kar‑
cinomu prsu a preinvazivního duktálního karcinomu in situ, což
je nejčasnější forma karcinomu prsu, a bylo zde také pozorováno
méně prekanceróz.
Přidání ozáření regionálních uzlin snižuje výskyt recidiv kar‑
cinomu prsu v časném stadiu. Ženy s karcinomem prsu, který se
rozšířil do lymfatických uzlin, jsou většinou léčeny prsy zachová‑
vající operací (známou též pod názvem lumpektomie) a odstraně‑
ním mnoha lymfatických uzlin v podpaží, s následným ozářením
celého prsu (whole breast irradiation, WBI) provedeným ke snížení
pravděpodobnosti recidivy. Pokud je u určité ženy zjištěno vysoké
riziko recidivy (např. v případě většího nádoru nebo nádoru, který
se rozšířil do více než tří podpažních (axilárních) lymfatických
uzlin, je zpravidla provedeno také ozáření celé oblasti (regionální
ozáření uzlin [regional node irradiation, RNI]). Tuto oblast tvoří
regionální lymfatické uzliny pod paží, nad klíčkem (supraklavi‑
kulární) a pod hrudní kostí (vnitřní mamární). Nebyl však jasný
přínos přidání RNI u žen s jednou až třemi uzlinami s pozitivním
nálezem karcinomu.
Randomizovaná studie fáze III prokázala, že u žen s karci‑
nomem prsu v časném stadiu s jednou až třemi pozitivními lym‑
fatickými uzlinami (nebo s vysoce rizikovým karcinomem prsu
s negativními uzlinami) snižuje přídatné ozáření regionálních lym‑
fatických uzlin recidivy karcinomu jak blízko místa nádoru, tak
v jiných částech těla.8 Do studie bylo zařazeno 1 832 žen; většina žen
(85 %) měla jednu až tři pozitivní lymfatické uzliny a menší podíl
(10 %) tvořily ženy s vysoce rizikovým karcinomem prsu s negativ‑
ními uzlinami. Všechny ženy podstoupily prsy zachovávající operaci
a adjuvantní chemoterapii nebo hormonální terapii. Zařazené ženy
byly randomizovány buď k samotné WBI, nebo k WBI plus RNI.
Po pěti letech zůstalo bez recidivy 90 % žen ve skupině RNI
ve srovnání s 84 % ženami ve skupině WBI. Ženy ve skupině RNI
měly také nižší četnost recidiv v blízkosti místa nádoru (3 % vs. 6 %)
a nižší četnost recidiv v jiných částech těla (8 % po 5 letech oproti
13 % ve druhé skupině). Radiologové by měli v souladu s těmito
výsledky s ženami vést rozhovor o použití většího pole při radio‑
terapii ke snížení rizika recidivy.
Pozoruhodný pokrok
Cílené působení na HER2 kombinacemi léků je účinnější než
monoterapie. I když je monoklonální protilátka trastuzumab
(Herceptin; Genentech) účinná v léčbě mnoha pacientek s kar‑
cinomy prsu s pozitivním proteinem HER2, neodpovídá na tento
lék významný počet nádorů, nebo tyto získávají na lék rezistenci.
Nedávno byla provedena klinická studie, která zkoumala duální
postup cílený proti HER2, který spočíval v přidání jednoho nebo
více léků proti karcinomu prsu cílených proti HER2 k trastuzu‑
mabu ve snaze zlepšit nebo rozšířit odpověď na léčbu. V posled‑
ním roce prokázaly dvě studie, že tato strategie je účinná, a v sou‑
časné době probíhají rozsáhlejší a dlouhodobější studie (Adjuvant
Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation [ALTTO]
a Neo‑ALTTO), které hodnotí, zda se tento postup projeví pro‑
dloužením přežití, pokud je použit po operaci.
Ve studii fáze II CHER‑LOB (Chemotherapy, Herceptin and
Lapatinib in Operable Breast Cancer)9 bylo zjištěno, že ženy s kar‑
cinomem prsu ve stadiu II a III, které byly před operací léčeny
chemoterapií, odpověděly lépe na léčbu kombinací trastuzumab
plus tyrosinkinázový inhibitor lapatinib (Tykerb; GlaxoSmithKline,
Philadelphia, PA) než na léčbu buď samotným lapatinibem, nebo
samotným trastuzumabem s chemoterapií. U 121 pacientek studie
bylo měřeno úplné vymizení invazivního nádoru v prsu a axilár‑
ních lymfatických uzlinách. Kompletní patologická odpověď byla
pozorována u 28 % pacientek v rameni samotného trastuzumabu,
u 32 % v rameni samotného lapatinibu a u 48 % v rameni kombi‑
nované terapie.
Druhá randomizovaná studie fáze II Neosphere (Neoadju‑
vant Study of Pertuzumab and Herceptin in an Early Regimen
Evaluation)10 prokázala, že kombinace chemoterapie docetaxelem
a dvou monoklonálních protilátek pertuzumab (Omnitarg; Genen‑
tech, South San Francisco, CA) a trastuzumab je u karcinomu prsu
s pozitivním HER2 účinnější než chemoterapie pouze jednou nebo
druhou protilátkou. V této studii bylo 417 žen s karcinomem prsu
ve stadiu II nebo III s pozitivním HER2 randomizováno před ope‑
rací do čtyř ramen k ověření účinnosti obou protilátek proti HER2
s chemoterapií docetaxelem nebo bez této chemoterapie. Autoři zjis‑
tili, že léčba pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem vedla
k dosažení 46 % kompletních patologických odpovědí ve srovnání
s 24 % ve skupině pertuzumab/docetaxel, 29 % ve skupině trastu‑
zumab/docetaxel (standardní terapie) a 18 % ve skupině trastuzu‑
mab/pertuzumab.
Studie inhibitoru PARP nezjistila zlepšení přežití u metasta‑
tického triple‑negativního karcinomu prsu. Inhibitory PARP jsou
významná skupina léků cílených proti klíčovému enzymu opravy
DNA, zejména opravy DNA v nádorových buňkách. Přes slibné
výsledky použití časných studií inhibitorů PARP u karcinomu prsu,
ovaria a dalších orgánů, nejsou zatím žádné inhibitory PARP pro
onkologickou terapii schváleny.
V dříve provedené randomizované studii fáze II zlepšilo při‑
dání inhibitoru PARP iniparibu k protinádorovým chemoterapeu‑
tikům gemcitabinu a karboplatině četnost odpovědí, přežití bez
progrese (progression‑free survival, PFS) a celkové přežití (overall
survival, OS) u 123 žen s metastatickým triple‑negativním karci‑
nomem prsu, což je obzvláště agresivní a obtížně léčitelný nádor,
u něhož v nádorových buňkách chybí estrogenní a progesteronové
receptory a není v nich ani zvýšená exprese proteinu HER2. Cel‑
kové přežití se zvýšilo z 8 měsíců při gemcitabinu/karboplatině
na 12 měsíců při přidání iniparibu.
V loňském roce však tyto výsledky nepodpořila velká studie
fáze III gemcitabinu a karboplatiny společně s iniparibem u tri‑
ple‑negativního karcinomu prsu. V této studii bylo randomizováno
519 žen s triple‑negativním karcinomem prstu stadia IV do sku‑
piny gemcitabin/karboplatina, nebo do skupiny gemcitabin/karbo‑
platina/iniparib. Autoři nezjistili žádné prodloužení přežití po při‑
dání iniparibu.11
Rozpor mezi výsledky první, menší randomizované studie fáze
II a velké randomizované studie fáze III potvrzuje potřebu provést
pečlivě kontrolované, statisticky dostatečně silné studie k objasnění
slibných výsledků v předběžné studii fáze II. Je třeba provést další
kvalitní studie k hlubšímu porozumění potenciálního využití inhi‑
bitorů PARP u tohoto typu karcinomu prsu, včetně hledání bio‑
logické podskupiny karcinomů prsu, u nichž je možno očekávat
maximální přínos léčby těmito inhibitory.
ZHOUBNÉ NÁRODY CNS
Zhoubné nádory CNS se dělí na nádory mozku a míchy. V r. 2011
ukázalo jedno sdělení týkající se nově diagnostikovaného glioblas‑
tomu, že zde může být jako prognostický biomarker použit určitý
gen, a studie doprovázející tuto první studii přinesla důkazy o před‑
povědní hodnotě čtyř biomarkerů pro výsledky léčby glioblas‑
tomu. Třetí sdělení dokázalo význam chybění určitého genu pro
vývoj glioblastomu a také jeho význam jako potenciálního cíle pro
léky. Vědcům se navíc podařilo určit větší počet genetických alte‑
rací v zhoubném nádoru mozku dítěte, které by mohly být použity
jako vodítko pro vývoj léků a terapie.
Pozoruhodný pokrok
Studie zjistila, že genetický biomarker předpovídá přežití u glio‑
blastomu. Glioblastom je nejčastější typ nádoru mozku, který vět‑
šinou končí letálně. Převážná část pacientů s nově diagnostikova‑
ným glioblastomem má zpravidla velmi špatné vyhlídky. Přežití
neléčených pacientů je většinou kratší než 6 měsíců po stanovení
diagnózy, nádory navíc po operaci často rychle dorůstají a stan‑
www.jco.org
dardní léčba radioterapií a chemoterapií prodlužuje medián pře‑
žití na přibližně 18 měsíců.
Bylo také obtížné předpovědět, pro které pacienty s glioblasto‑
mem bude přínosem radioterapie a adjuvantní chemoterapie temo‑
zolomidem. Některé studie naznačily, že pacienti, jejichž glioblas‑
tom obsahuje umlčený (silenced) gen metylguanin metyltransferázy
(methyl guanine methyl transferase, MGMT) přežívají déle a že
intenzivní léčba temozolomidem může snížit koncentrace enzymu
MGMT v krvi, a možná také v nádoru. Enzym MGMT je důleži‑
tým faktorem pro vznik rezistence glioblastomu na chemoterapii.
Randomizovanás studie fáze III provedená Radiation The‑
rapy Oncology Group, což je skupina klinických studií podporo‑
vaná National Cancer Institute (NCI), však ukázala, že intenzivní
terapie temozolomidem prováděná současně se standardní radio‑
terapií nevedla u pacientů s nově diagnostikovaným glioblasto‑
mem k delšímu přežití než běžná dávka temozolomidu.12 Přestože
tato studie nezjistila rozdíly v přežití mezi oběma léčebnými sku‑
pinami, bylo v jejím průběhu zjištěno, že celkové přežití předpoví‑
dal status MGMT, což dále potvrdilo prognostickou hodnotu genu
MGMT. Autoři při analýze tkáně nádoru zaměřené na MGMT zjis‑
tili, že pacienti s nádory, v nichž byl MGMT umlčen, měli delší cel‑
kové přežití než pacienti s neumlčeným genem (21 vs. 14 měsíců).
Na tuto první studii navázala doprovodná studie (companion
study) používající stejné vzorky nádorů, v níž byly retrospektivně
hodnoceny čtyři biomarkery nebo skupiny biomarkerů. Výsledky
ukázaly, že hodnocené biomarkery předpověděly klinický výsle‑
dek léčby glioblastomu.13 Autoři proto navrhují použití biomarkerů
ke zlepšení kategorizace glioblastomů podle rizika, což by mohlo
přispět k vývoji personalizovaných terapií.
Chybění genu spojeného se špatným přežitím u glioblastomu.
Studie prokázaly, že téměř všechny glioblastomy, tedy nejčastější
nádory mozku u dospělých, obsahují změny genu receptoru epi‑
dermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor,
EGFR), k nimž patří nadměrně aktivní proteiny EGFR nebo mutace
samotného genu. Cílené působení na tuto dráhu však nebylo účinné.
Nová studie prokázala, že delece genu NFKBIA, který inhibuje sig‑
nální dráhu EGFR, má vliv také na vznik nádoru, zvyšuje rezistenci
na chemoterapii a zhoršuje přežití; tento gen by se mohl stát dal‑
ším léčebným cílem.14 Autoři zjistili, že pacienti, kteří měli buď
abnormalitu NFKBIA, nebo EGFR, měli navzdory terapii významně
kratší přežití než pacienti s nádory neobsahujícími žádný z těchto
genetický defektů.
Vědci již dříve zjistili, že na chemoterapii temozolomidem jsou
rezistentní glioblastomy s nízkou expresí NFKBIA. V poslední studii
bylo analyzováno 790 vzorků nádorů získaných v letech 1989–2009
od pacientů s glioblastomem, a tyto byly porovnány s výsledky léčby
570 současných pacientů s glioblastomem. Autoři zjistili přítom‑
nost delece NFKBIA ve vysokém podílu vzorků (téměř 25 %). Potvr‑
dili také dřívější zjištění týkající se EGFR a nalezli alterace tohoto
genu v přibližně jedné třetině daných vzorků. Defekty v NFKBIA
byly zjištěny i v jiných zhoubných nádorech, jde však přesto, podle
nám dostupných informací, o první studii, která naznačila podíl
delece NFKBIA na vzniku glioblastomu. Autoři se domnívají, že
objev významu delece NFKBIA u glioblastomu a její vliv na pře‑
žití by mohly zlepšit naši schopnost dělat prognózu konkrétních
pacientů, což by se mohlo uplatnit při výběru nejúčinnější léčby.
Molekulární popis meduloblastomu odhalil nové vzorce mutací
a může vést k personalizovaným terapiím. Nádory mozku jsou nej‑
Vogelzang et al.
častější příčinou úmrtí na zhoubné nádory u dětí a nejčastějším
maligním nádorem u dětí je meduloblastom, který tvoří až 25 %
nádorů mozku u pediatrických pacientů. I když u přibližně dvou
třetin pacientů je možná účinná léčba, mohou mít používané tera‑
pie (včetně radioterapie) dlouhodobě nepříznivé účinky na schop‑
nost učení a kognitivní funkce.
V nedávno provedené studii se podařilo popsat nejčastější
genetické alterace u meduloblastomu, což znamená, že tento
nádor je prvním pediatrickým solidním nádorem, který byl
geneticky sekvenován.15 Popis často postižených genů u medu‑
loblastomu a dalších pediatrických malignit by kromě určení
cílů pro molekulární léky a umožnění personalizované onkolo‑
gické léčby mohl umožnit přesnější molekulární klasifikaci one‑
mocnění a lepší prognózu. To je potenciálně významné zvláště
u pediatrických mozkových nádorů, kde jsou některé současné
terapie, zejména radioterapie, extrémně toxické. Ve studii byly
nalezeny mutace ve dvou převládajících genech (MLL2 a MLL3),
které se pravděpodobně na vzniku a vývoji této malignity podí‑
lejí. Bylo také zjištěno, že v meduloblastomu je celkově méně
mutací než v jiných formách solidních nádorů. Výsledky těchto
studií s velkou pravděpodobností povedou k vývoji cílených
léků proti těmto klíčovými genům. Mohly být použity také
k personalizaci léčby na základě vyšetření genetického profilu
nádorů pacientů, což umožní vybrat nejvhodnější typ a inten‑
zitu terapie.
ZHOUBNÉ NÁDORY GIT
K zhoubným nádorům GIT patří malignity v jícnu, žaludku, ját‑
rech, pankreatu, žlučových cestách, tlustém střevu, rektu a anální
oblasti. V r. 2011 získali vědci nové důkazy podporující rozšířené
použití jednoho klíčového léku k terapii GIST. FDA navíc nově
schválila další tři léky, které prodlužují přežití u zhoubných nádorů
GIT, dva pro léčbu lokálně pokročilého a metastatického neuro‑
endokrinního karcinomu pankreatu a jeden pro léčbu pokročilého
karcinomu žaludku.
Významný pokrok
Tři roky léčby imatinibem zlepšují přežití pacientů s GIST s vyso‑
kým rizikem. Použití cíleného inhibitoru kinázy imatinibu (Gleevec)
vedlo k významnému prodloužení přežití pacientů s GIST, který se
zpravidla rozvíjí v žaludku nebo ve střevě. Imatinib působí cíleně
na dva abnormální proteiny, které se podílejí na vývoji a růstu GIST.
I když bylo prokázáno, že podávání imatinibu pacientům po dobu
1 roku po chirurgickém odstranění nádoru snižuje pravděpodob‑
nost recidivy, objevily se pochybnosti, zda je jednoroční léčba tou
nejvhodnější délkou léčení.
Na tuto otázku odpověděla v r. 2011 studie fáze III, která pro‑
kázala, že u pacientů po operaci vysoce rizikového GIST byla tříletá
léčba imatinibem spojena s významně delším celkovým přežitím
i přežitím bez recidiv než léčba trvající 1 rok.16 V této studii bylo
400 pacientů s GIST s vysokým rizikem recidivy randomizováno
buď k jednoleté, nebo tříleté terapii imatinibem zahájené po operaci.
Analýza provedená po sledování s mediánem délky 54 měsíců zjis‑
tila, že pětileté přežití bez recidiv bylo vyšší ve skupině tříleté léčby
(66 %) než ve skupině léčby jednoleté (48 %). Podobně bylo delší
pětileté celkové přežití ve skupině tříleté léčby (92 %) než ve sku‑
pině léčby jednoleté (82 %).
Pozoruhodný pokrok
Schválení trastuzumabu pro léčbu metastatického karcinomu
žaludku. Koncem r. 2010 schválila FDA trastuzumab (Herceptin)
v kombinaci s chemoterapií cisplatinou a jako třetím lékem buď
kapecitabinem, nebo fluorouracilem pro léčbu pacientů s karcino‑
mem žaludku s vysokou expresí proteinu HER2.17 Toto schválení se
opíralo o výsledky studie fáze III ToGA (Trastuzumab for Gastric
Cancer),17a v níž bylo 594 pacientů s pokročilým karcinomem
žaludku s nadměrnou expresí HER2 randomizováno k samotné
chemoterapii, nebo ke kombinaci chemoterapie s trastuzumabem.
Pacienti léčení trastuzumabem a chemoterapií žili déle než pacienti,
kteří dostávali pouze chemoterapii (medián 14 vs. 11 měsíců). ToGA
je tak první studie terapie pacientů s těmito nádory, v níž bylo dosa‑
ženo delšího mediánu přežití než 1 rok.
Schválení sunitibu a everolimu pro vzácný typ zhoubného nádoru
pankreatu. FDA schválila v květnu 2011 dva léky pro léčbu pokro‑
čilých neuroendokrinních tumorů pankreatu, které není možno
odstranit chirurgicky nebo které se již rozšířily do jiných částí těla.
Bylo prokázáno, že oba léky více než zdvojnásobují délku doby
do progrese zhoubného nádoru oproti podávání placeba. Schválení
obou nových léků přidává nové léčebné alternativy pro toto one‑
mocnění, které dosud zahrnovaly pouze interferon a chemoterapii.
OO Everolimus (Afinitor; Novartis) působí cíleně na mTOR (mam‑
malian target of rapamycin – savčí rapamycinový cílený recep‑
tor), což je důležitá signální molekula v nádorových buňkách.
Jeho schválení se opíralo o výsledky klinické studie prove‑
dené u 410 pacientů s metastatickým nebo lokálně pokročilým
onemocněním, kteří dostávali buď everolimus, nebo placebo.
Pacienti léčení everolimem žili více než dvakrát déle − s mediá‑
nem 11 měsíců bez zhoršení nádoru − než pacienti, kteří dostá‑
vali placebo, a dosáhli mediánu přežití bez progrese 5 měsíců.18
OO Sunitinib (Sutent; Pfizer) inhibuje receptor vaskulárního endo‑
teliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth fac‑
tor, VEGF), který se podílí na růstu krevních cév podporujících
růst nádoru. Schválení léku bylo podloženo výsledky rando‑
mizované studie u 171 pacientů s metastatickými nebo lokálně
pokročilými pankreatickými neuroendokrinními tumory,
kteří dostávali sunitinib nebo placebo. Pacienti léčení suni‑
tinibem žili více než dvojnásobně dlouho bez progrese one‑
mocnění (medián 11 měsíců) než pacienti, kteří dostávali pla‑
cebo (5 měsíců).19
UROGENITÁLNÍ KARCINOMY
Urogenitální karcinomy zahrnují karcinom prostaty, močového
měchýře, varlete, močovodu a močové trubice. K nejvýznamněj‑
šímu vývoji v této skupině nádorů dochází u pokročilého karci‑
nomu prostaty. Vědci pokračují v hledání nových léčebných metod,
které se opírají o využití biologických drah v nádorových buňkách,
a jsou také objevovány nové cíle pro léky, zejména v případě hor‑
monálně refrakterního karcinomu prostaty.
V r. 2011 schválila FDA nový lék, který prodlužuje o více než
4 měsíce přežití pacientů s pokročilým hormonálně refrakterním
karcinomem prostaty, k jehož léčbě bylo donedávna k dispozici
poměrně málo léčebných alternativ. Vedle toho byl prokázán vysoký
stupeň účinnosti nového léku cíleného proti drahám podmiňují‑
cím růst a vývoj metastatického hormonálně refrakterního karci‑
nomu prostaty, a také u několika jiných nádorů, k nimž patří karci‑
nom jater a ovaria a melanom, současně se zlepšením bolesti kostí
a zmenšením měřitelného onemocnění. Významná studie přinesla
důležité poznatky o výběru terapie druhé linie u pacientů s metasta‑
tickým karcinomem ledviny. FDA dále schválila nový lék pro léčbu
karcinomu prostaty určený pro prevenci nebo oddálení vzniku kost‑
ních příhod (skeletal‑related event, SRE) u pacientů s pokročilými
kostními metastázami nádoru.
Významný pokrok
Schválení abirateron acetátu u pacientů s pokročilým hormo‑
nálně refrakterním karcinomem prostaty. V dubnu 2011 schválila
FDA abirateron acetát (Zytiga) v kombinaci s prednisonem pro
léčbu pacientů s metastatickým hormonálně refrakterním karci‑
nomem prostaty, kteří již podstoupili léčbu docetaxelem.20 Abira‑
teron blokuje syntézu pohlavních hormonů (např. testosteronu)
nebo androgenů, které stimulují růst nádorů prostaty. Karcinom
prostaty je považován za hormonálně rezistentní, když již nejsou
účinné léky nebo operace provedené k snížení syntézy testoste‑
ronu nebo k blokádě jeho účinků, a nádor dále roste. Hormo‑
nálně refrakterní karcinom prostaty (nebo karcinom prostaty rezi‑
stentní vůči kastraci) je velmi obtížně léčitelný. Tento lék pomůže
mnoha pacientům, u nichž bylo donedávna k dispozici jen velmi
málo alternativ.
Schválení tohoto léku umožnily výsledky studie u 1 195 pa
cientů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty, kteří
dostávali buď abirateron v kombinaci s prednisonem, nebo pla‑
cebo v kombinaci s prednisonem.21 Pacienti, kteří dostávali kom‑
binaci abirateron plus prednison, měli medián celkového přežití
15 měsíců, zatímco pacienti léčení kombinací placebo plus pred‑
nison pouze 11 měsíců. Tento perorální lék má velmi dobrý profil
bezpečnosti. Průkaz prodloužení přežití u pacientů, kteří již neod‑
povídali na docetaxel, se jinak podařil pouze u jediného léku, kaba‑
zitaxelu (Jevtana), což je intravenózní protinádorové chemotera‑
peutikum s vysokým výskytem nežádoucích účinků.
Pozoruhodný pokrok
Multikinázový lék cabozantinib je klinicky účinný u pokro‑
čilého karcinomu prostaty a vede ke zmenšení kostních metastáz
a bolesti. Studie fáze II prokázala, že cabozantinib, který inhibuje
MET a VEGFR2 (proteinové kinázy podílející se na vývoji a pro‑
gresi karcinomu prostaty), vedl k regresi nádoru u pacientů s pokro‑
čilým karcinomem prostaty nebo zpomalil jeho růst.22 Tato studie
byla uspořádána jako randomizovaná studie s přerušením (dis‑
continuation trial), v níž pacienti s částečnou odpovědí pokračo‑
vali v léčbě po dobu 12 týdnů; pacienti se stabilním onemocně‑
ním byli randomizováni do skupiny léčené cabozantinibem, nebo
do skupiny, která dostávala placebo; pacienti s progresí onemoc‑
nění byli ze studie vyloučeni.
Ze 168 pacientů zařazených do studie bylo možno hodnotit
100 pacientů s progresivním metastatickým hormonálně refrak‑
terním karcinomem prostaty. Celkově byla u pacientů léčených
cabozantinibem četnost kontroly onemocnění (částečná odpověď
nebo stabilní onemocnění) po 12 týdnech 71 %. Zmenšení nádoru
bylo pozorováno u 84 % pacientů. Četnost objektivních odpovědí
(objective response rate, ORR), tj. částečné zmenšení nádoru a kom‑
pletní vymizení nádoru po 12 týdnech, byla 5%.
Vedle tohoto důkazu kontroly progrese karcinomu prostaty
pozorovali autoři, že u 56 (86 %) z 65 pacientů s metastázami
www.jco.org
do kostí léčených cabozantinibem došlo podle vyšetření scintigra‑
fií kostí k částečnému nebo úplnému vymizení metastáz do kostí,
často se současným snížením hodnot laboratorních testů používa‑
ných k hodnocení poškození kostí a významným snížením bolesti.
Z 28 pacientů, které bylo na začátku studie nutno pro silnou bolest
kostí léčit opioidy, uvedlo 64 % zlepšení bolesti a 46 % buď snížilo
dávky opioidů, nebo je přestali užívat.
Studie časné fáze ukazují, že nový multikinázový lék cabozan‑
tinib ovlivňuje významným způsobem melanom a několik dalších
pokročilých zhoubných nádorů. Studie fáze II zjistila, že léčba cabo‑
zantinibem vedla u pacientů s různými pokročilým zhoubnými
nádory buď k zmenšení nádoru, nebo ke zpomalení jeho růstu.23
Cílem cabozantinibu jsou MET, VEGFR2, RET a KIT, tedy skupina
proteinkináz s významným podílem na vývoji a progresi mnoha
zhoubných nádorů. Uvedený lék byl účinný zejména u pokročilých
karcinomů prostaty, ovaria a jater, které jsou z historického hle‑
diska rezistentní na dostupné terapie, a také u několika typů mela‑
nomu, včetně jeho okulární formy. Daný lék vedl k plnému nebo
částečnému potlačení kostních metastáz karcinomu prostaty, prsu
a dalších karcinomů.
Studie byla uspořádána jako studie s přerušením a všichni
pacienti dostávali 12 týdnů zkoušený lék. Pacienti, kteří dosáhli
odpovědi, pokračovali po 12 týdnech v léčbě cabozantinibem.
Pacienti se stabilním onemocněním (tj. karcinom nerostl ani nepro‑
gredoval) byli randomizováni do skupiny pokračující léčby cabo‑
zantinibem, nebo do skupiny placeba; pacienti s progresí onemoc‑
nění byli ze studie vyloučeni. Tento nový typ uspořádání klinických
studií umožňuje rychlejší posouzení účinku léků na stabilizaci one‑
mocnění než tradiční model náhodného zařazování všech pacientů
buď do experimentální skupiny, nebo do skupiny placeba.
Tato studie hodnotila pacienty po počátečním 12týdenní léčbě
cabozantinibem. U 398 hodnotitelných pacientů s devíti různými
typy zhoubných nádorů z celkového počtu 483 pacientů zařazených
do studie byla četnost odpovědí (procentní podíl pacientů s měři‑
telným zmenšením nádoru) 9 % (34 z 398 pacientů). Celková čet‑
nost kontroly onemocnění po 12 týdnech byla 54 % (264 z 483
pacientů). Nejvyšší četnosti kontroly onemocnění (tj. parciální
odpověď a stabilní onemocnění) po 12 týdnech (před randomi‑
zací do skupin) byly 76 % pro karcinom jater (22 z 29 pacientů),
71 % pro karcinom prostaty (71 ze 100 pacientů) a 58 % pro karci‑
nom ovaria (32 z 51 pacientek). V době publikování výsledků stu‑
die zůstalo ve studii nejméně 11 z 60 pacientů a jejich sledování
trvalo 25–80 týdnů.
Z 65 pacientů s melanomem, které bylo možno hodnotit
po 12 týdnech léčby, mělo alespoň nějaké zmenšení nádoru 60 %,
a po 12 týdnech tedy bylo dosaženo 47% kontroly četnosti odpo‑
vědí. Tyto odpovědi byly pozorovány u pacientů s okulárním i kož‑
ním podtypem melanomu. U pacientů s melanomem, u nichž došlo
ke zmenšení velikosti kostních metastáz, bylo pozorováno také
významné zmírnění bolesti a zlepšení kvality života. V době prove‑
dení analýzy pokračovalo v účasti ve studii nejméně 17 % pacientů
se stabilním onemocněním při délce sledování 25–80 týdnů, a tito
pacienti pokračovali v léčbě cabozantinibem.
Zdá se, že cabozantinib je první lék s významnou účinností
při potlačení aktivity karcinomu prostaty a jiných nádorů podle
výsledků scintigrafie skeletu a při léčbě okulárního melanomu, který
postihuje menší část pacientů s melanomem. Zdá se, že cabozan‑
tinib je účinný také u řady podtypů melanomu, na rozdíl od cíle‑
Vogelzang et al.
ného léku vemurafenibu, který je účinný pouze u pacientů s mela‑
nomem s mutací genu BRAF.
Studie určila nejúčinnější cílenou terapii druhé linie pro pokro‑
čilý karcinom ledvin. Léčba metastatického karcinomu ledvin (renal
cell cancer, RCC) je obtížná a pětileté přežití po stanovení diagnózy
je nižší než 10 %. Přes schválení několika léků pro léčbu metasta‑
tického karcinomu ledvin FDA a skutečnost, že lékaři již dokáží
na základě individuálního rizikového profilu rozhodnout o tom,
které léky použít jako první, nebylo dosud dosaženo shody o nej‑
účinnější sekvenci těchto léků v terapii druhé linie.
Nová studie, která je podle nám dostupných informací první
studií fáze III terapie druhé linie metastatického onemocnění, pro‑
kázala, že axitinib, který inhibuje VEGFR, vedl u pacientů s meta‑
statickým karcinomem ledvin k významnému prodloužení přežití
bez zhoršení onemocnění než podobná cílená terapie sorafeni‑
bem (Nexavar; Bayer Pharmaceuticals, Berlin, Germany; Onyx
Pharmaceuticals, South San Francisco, CA).24 V této studii bylo
723 pacientů s metastatickým světlobuněčným karcinomem ledvin,
kteří dokončili počáteční terapii, randomizováno do skupin léče‑
ných terapií druhé linie buď axitinibem, nebo sorafenibem. Autoři
zjistili, že pacienti léčení axitinibem žili bez progrese onemocnění
déle (medián 7 měsíců) než pacienti léčení sorafenibem (medián
5 měsíců). K určitému zmenšení nádoru došlo u 19 % pacientů
ve skupině axitinibu oproti pouze 9 % pacientů, kteří dostávali
sorafenib.
Schválení denosumabu pro prevenci kostních příhod souvise‑
jících s karcinomem u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty
nebo jiným pokročilým karcinomem. V listopadu 2010 schválila
FDA denosumab (Xgeva; Amgen, Thousand Oaks, CA) pro pre‑
venci kostních příhod u pacientů s karcinomem prostaty, prsu nebo
jinými karcinomy s metastázami do kosti spojenými s poškoze‑
ním kosti.25 Kostní příhody jsou definovány jako fraktury kosti
v důsledku zhoubného nádoru, komprese míchy a bolest kosti vyža‑
dující ozáření. Denosumab je monoklonální protilátka cílená proti
proteinu, který se podílí na destrukci kosti související s karcino‑
mem, ligandu aktivátoru receptoru nukleárního faktoru κB. Jde
o jeden ze tří léků schválených FDA pro kostní příhody. U mužů
s karcinomem prostaty byl medián doby do kostní příhody 21
měsíců ve skupině denosumabu oproti 17 měsícům ve skupině
kyseliny zoledronové.
GYNEKOLOGICKÉ KARCINOMY
Gynekologické karcinomy jsou karcinomy děložního čípku,
dělohy, ovarií, vejcovodů, peritonea, pochvy a vulvy. V r. 2011
bylo získáno několik nových poznatků u karcinomu ovaria, které
jsou výrazem pokroku dosaženého při poznání základních gene‑
tických faktorů odpovědných za rozvoj onemocnění a cílených
terapií proti těmto faktorům. Byly publikovány výsledky týkající
se dvou cílených léků: bevacizumabu (lék působící proti růstu
krevních cév, které podporují růst nádoru) a olaparibu (tento
lék působí rušivě na reparaci DNA v nádorových buňkách).
Dvě studie těchto léků publikovaly výsledky týkající se poměrně
nové strategie udržovací terapie nebo dlouhodobé medikamen‑
tózní léčby po standardní chemoterapii. Vědci z projektu Cancer
Genome Atlas objevili nové vnitřní mechanismy v buňkách kar‑
cinomu ovaria, které se stanou vodítkem pro probíhající výzkum
a vývoj nových léků.
Významný pokrok
Bevacizumab oddaluje progresi u recidivujících karcinomů ova‑
ria, peritonea a vejcovodu. Léčba karcinomu ovaria je často obtížná,
což je způsobeno tím, že nádor je v době stanovení diagnózy zpra‑
vidla pokročilý a u většiny pacientek dochází po počáteční operaci
a chemoterapii k recidivě, kterou je nutno léčit dalšími sériemi che‑
moterapie. Výsledky randomizované studie ukázaly, že ženy s reci‑
divou karcinomu ovaria, které dostávaly kombinaci bevacizumabu
s chemoterapií založenou na platině, žily významně déle bez pro‑
grese onemocnění než pacientky léčené pouze standardním reži‑
mem chemoterapie založené na platině.26 Prodloužení přežití bez
progrese onemocnění a nutnosti další chemoterapie naznačují, že
karcinom ovarií je stále častěji možno léčit jako chronické one‑
mocnění. V této souvislosti je možno bevacizumab použít jako
udržovací terapii.
V multicentrické studii fáze III OCEANS bylo 484 pacientek
náhodným způsobem zařazeno do skupiny léčené bevacizumabem,
monoklonální protilátkou proti VEGF, a chemoterapií (karbopla‑
tina a gemcitabin), nebo do skupiny léčené placebem a stejným
režimem chemoterapie. Bevacizumab nebo placebo byly podávány
i po dokončení chemoterapie, až do progrese nádoru. V době, kdy
byl medián sledování 24 měsíců, byl medián přežití bez progrese
12 měsíců u pacientek léčených bevacizumabem oproti 8 měsí‑
cům u pacientek léčených samotnou chemoterapií, což odpovídá
snížení rizika progrese onemocnění o 52 %. Vědci také zjistili, že
u 79 % žen léčených bevacizumabem došlo k významnému zmen‑
šení nádoru ve srovnání s 57 % žen, které byly léčeny samotnou
chemoterapií. Zmenšení nádoru trvalo déle ve skupině bevacizu‑
mabu (10 vs. 7 měsíců).
Podle autorů je dalším logickým krokem hodnocení významu
bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u pacientek, u nichž
přestala být účinná chemoterapie, a kombinace bevacizumabu
s novými terapiemi, např. inhibitory PARP.
Bevacizumab prodlužuje přežití bez progrese u některých
pacientek s nově diagnostikovaným karcinomem ovaria. Předběžné
výsledky velké randomizované studie fáze III naznačují, že přidání
bevacizumabu k standardní chemoterapii karboplatinou a paclita‑
xelem v léčbě nově diagnostikovaného karcinomu ovaria by mohlo
prodloužit přežití ve srovnání se samotnou chemoterapií, zejména
u pacientek s agresivnějším onemocněním.27
Ve studii ICON7 (Seventh International Collaborative Ova‑
rian Neoplasm) bylo 1 528 žen s nově diagnostikovanými, vysoce
rizikovými nebo pokročilými karcinomy (pokročilý epiteliální kar‑
cinom ovaria, primární peritoneální karcinom a karcinom vejco‑
vodu) randomizováno do skupiny samotné chemoterapie, nebo
do skupiny chemoterapie se současně podávaným bevacizumabem
s následnou udržovací léčbou bevacizumabem v celkovém trvání
12 měsíců. Předběžná analýza celkového přežití požadovaná zákon‑
nými orgány zjistila, že ve skupině bevacizumabu zemřelo méně
žen než v skupině standardní terapie (178 vs. 200). Tomu odpovídá
celkové snížení rizika úmrtí o 15 %, které však nebylo posouzeno
jako statisticky významné. Po provedení další analýzy výsledků,
tentokrát u pacientek s nejvyšším rizikem, však autoři studie zjis‑
tili, že přínos byl ve skupině bevacizumabu statisticky významný.
Konkrétně bylo riziko úmrtí u žen s karcinomy ovaria stadia III
většími než 1 cm po operaci a u všech pacientek s onemocněním
stadia IV o 36 % nižší v rameni bevacizumabu (79 vs.109 úmrtí
ve skupině standardní terapie).
Pozoruhodný pokrok
Projekt Cancer Genome Atlas zjistil molekulární informace
o karcinomu ovaria a potenciálních lékových cílech. K většině úmrtí
způsobených karcinomem ovaria (přibližně 70 %) dochází u pacien‑
tek, u nichž je diagnostikován pokročilý high‑grade karcinom ova‑
ria nebo pokročilý high‑grade serózní adenokarcinom. I přes poten‑
ciálně účinnou léčbu operací nebo chemoterapií dochází u většiny
těchto pacientek k recidivě. Celkové pětileté přežití je přibližně
31 %, a hledání nových cílů pro léky a účinnějších terapií je proto
prioritou onkologického výzkumu. Velkou překážkou je však zde
skutečnost, že povaha genů souvisejících s high‑grade serózními
nádory je komplexnější než u jiných forem zhoubných nádorů.
Výsledky získané výkonnějšími genetickými technikami v rámci
projektu Projekt Cancer Genome Atlas publikované v letošním
roce představují (podle nám dostupných informací) první snahu
o zmapování genomu karcinomu ovaria, která umožnila lokalizo‑
vat několik společných molekulárních rysů.28
Vědci analyzovali 489 high‑grade serózních adenokarcinomů
ovaria a DNA sekvence z 316 těchto nádorů. Objevili mutace
genu TP53, který pomáhá potlačit nádory, v téměř všech nádo‑
rech (96 %) a mutace BRCA ve 22 % nádorů. Kromě toho bylo
zjištěno, že přibližně 50 % nádorů mělo defekty, které narušovaly
opravu DNA; léky cílené proti tomuto specifickému molekulár‑
nímu defektu (nazývané inhibitory PARP) jsou v současné době
zkoumány v klinických studiích vyšších fází. Tato zjištění potvr‑
zují pozitivní výsledky probíhajícího výzkumu inhibitorů PARP
a nepochybně uspíší vývoj budoucích léků, jehož konečným cílem
je umožnit lékařům „ušít terapii pacientům na míru“ podle speci‑
fických abnormalit individuálních nádorů.
Randomizovaná studie ukazuje, že udržovací terapie a inhibitory
PARP by mohly být významné pro léčbu recidivy karcinomu ovaria.
Inhibitory PARP jsou novou skupinou molekulárně cílených léků
inhibujících enzym PARP, který se podílí na opravě DNA. Nádory
téměř poloviny žen s high‑grade serózním karcinomem ovaria, což
je nejčastější typ karcinomu ovaria, by mohly mít deficienci v opravě
DNA, která zvyšuje jejich vnímavost vůči léčbě inhibitory PARP.
Randomizovaná studie prokázala, že udržovací terapie inhibi‑
torem PARP olaparibem vedla u pacientek s recidivou karcinomu
ovaria k významnému prodloužení přežití bez progrese.29 Tato mul‑
ticentrická mezinárodní studie randomizovala 265 žen s recidivou
high‑grade serózního karcinomu ovaria po standardní chemote‑
rapii buď do skupiny olaparibu, nebo do skupiny placeba. Autoři
zjistili, že přežití bez progrese bylo ve skupině léčené olaparibem
významně delší než ve skupině placeba (medián 8 vs. 5 měsíců).
Několik inhibitorů PARP je v současné době testováno v kli‑
nických studiích fáze I a fáze II, buď v monoterapii, nebo v kom‑
binaci s chemoterapiemi nebo radioterapií. Dříve provedené stu‑
die ukázaly, že některé pacientky s abnormálními geny BRCA,
jejichž přítomnost zvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu a ova‑
ria, mají vyšší pravděpodobnost, že u nich bude přínosem léčba
inhibitory PARP.
Probíhají rozsáhlé studie inhibitorů PARP, a pokud se potvrdí
výše uvedené výsledky, mohl by se olaparib stát významným lékem
pro ženy s pokročilým nebo vysoce rizikovým karcinomem ova‑
ria. Tato zjištění jsou také významným doplněním dosavadního
výzkumu udržovacích terapií v tom smyslu, že jde o další nové
alternativy k prevenci nebo oddálení recidiv po standardní chemo
terapii.
www.jco.org
KARCINOMY PLIC
Karcinomy plic způsobují 28 % úmrtí na zhoubné nádory u mužů
a 26 % u žen. I když u mužů dochází již od r. 1990 k poklesu čet‑
nosti těchto úmrtí, začal pokles u žen teprve nedávno. Pravděpo‑
dobně to souvisí s poměrně nedávným vzestupem počtu žen, které
přestávají kouřit, přestože ne všechny karcinomy plic jsou důsled‑
kem kouření. Důležité nové studie v posledních deseti letech se sou‑
středily na sreening k časné detekci karcinomu plic, nové perso‑
nalizované postupy léčby cílené na specifické mutace u karcinomu
plic a na dlouhodobou udržovací léčbu k zlepšení přežití pacientů
s pokročilým karcinomem plic.
Významný pokrok
Velká studie prokázala, že CT vyšetření s nízkou dávkou snižuje
četnost úmrtí na karcinom plic. Karcinom plic je zpravidla zjišťován
v pokročilém stadiu, kdy je mnohem obtížnější dosáhnout vyléčení
operací, což vyzdvihuje potřebu zavedení strategií včasné detekce.
Potenciální postupy screeningu měly až donedávna na snížení rizika
úmrtí v důsledku tohoto onemocnění jen malý vliv. Výsledky roz‑
sáhlé celonárodní screeningové studie publikované v r. 2011, která
hodnotila více než 50 000 stávajících a dřívějších těžkých kuřáků,
však ukázaly, že každoroční CT vyšetření používající nízkou dávku
snížilo četnost úmrtí na karcinom plic ve srovnání se screeningem
každoročním rtg vyšetřením plic o 20 %.30
V této studii bylo 53 454 osob ve věku 55–74 let s vysokým
rizikem karcinomu plic, v souvislosti s kouřením odpovídajícím
balíčku cigaret denně po dobu 30 let, randomizováno do ramene,
které podstoupilo tři roční screeningová CT vyšetření s nízkou dáv‑
kou záření, nebo do ramene, které podstoupilo rtg vyšetření plic
s jednou projekcí, s pozorováním po dobu s mediánem 6,5 roku.
Studie byla po 8 letech zastavena po zjištění jasného přínosu rutin‑
ního CT vyšetření.
Četnost pozitivního nálezu při screeningu za dobu tří scree‑
ningových vyšetření byla 24 % ve skupině vyšetřované CT s níz‑
kou dávkou záření a 7 % ve skupině rtg hrudníku. Četnosti falešně
(nesprávně) pozitivních výsledků byly v obou skupinách vysoké
(přibližně 95 %), což bylo pravděpodobně důsledkem chronického
zánětu v plicích spojeného s kouřením, a ukázaly na potřebu pro‑
vádět pečlivý výběr pacientů pro screening. Ve skupině vyšetřo‑
vané CT s nízkou dávkou bylo diagnostikováno celkem 1 060 kar‑
cinomů ve srovnání s 941 ve skupině rtg hrudníku, a počty úmrtí
v důsledku karcinomu plic byly 356, resp. 443, což odpovídá 20%
snížení počtu úmrtí souvisejících s karcinomem v populaci, v níž
byl prováděn screening pomocí CT. Podle nám dostupných infor‑
mací jde o první randomizovanou studii, která zjistila jednoznačné
snížení počtu úmrtí jako důsledek provádění screeningu.
FDA schválila cílený lék pro vzácný typ pokročilého karcinomu
plic. V srpnu r. 2011 schválila FDA nový lék, crizotinib (Xalkori),
pro léčbu pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem
plic se specifickým typem alterace v genu ALK.31 Schválení crizo‑
tinibu je jedním z několika příkladů nedávných úspěchů persona‑
lizované medicíny při léčbě pacientů se zhoubným nádorem. V pří‑
padě, že se gen ALK vyskytuje současně s jiným specifickým genem,
vede alterace tohoto genu k aktivaci ALK proteinu, což je enzym,
který stimuluje růst a vývoj karcinomu. Třebaže tento protein je
jedním z nejnověji objevených cílů tyrosinkinázových inhibitorů
u karcinomu plic, odhaduje se, že ve Spojených státech amerických
Vogelzang et al.
je karcinom plic s pozitivním ALK každým rokem diagnostikován
přibližně u 11 000 osob.
Schválení léku se opíralo o výsledky dvou studií. V jedné stu‑
dii fáze II u 136 pacientů bylo zjištěno, že u 50 % pacientů došlo
ke kompletnímu nebo částečnému zmenšení nádoru. Medián trvání
těchto odpovědí byl 10 měsíců. Ve druhé studii u 119 pacientů
léčených crizotiniben pozorovali autoři 61% četnost objektivních
odpovědí při mediánu trvání odpovědí 12 měsíců. Tyto studie fáze
II byly založeny na studii fáze I, která prokázala, že na crizotinib
odpovědělo více než 90 % pacientů s karcinomem plic s pozitiv‑
ním ALK (jejich zhoubné nádory se buď zmenšily, nebo přestaly
růst). V pokračovací studii bylo pozorováno, že z pacientů, kteří
dostávali crizotinib, přežívalo po 1 roce 77 % a po 2 letech 64 %
pacientů. U pacientů, kteří nedostávali crizotinib, bylo jednoleté
a dvouleté přežití 73 %, resp. 33 %.32
Pozoruhodný pokrok
Nové konsorcium onkologických center dosáhlo lepších výsledků
na základě hledání shody mezi mutacemi nádoru a vybraným lékem.
Schopnost detekovat mutace a další genetické alterace, které vedou
k vývoji karcinomu plic, a také na tyto následně cíleně působit spe‑
cifickými léky (např. v případě alterací v genech receptoru EGFR
a ALK), změnila léčbu tohoto onemocnění.
V prospektivní studii provedené v r. 2011 zjistilo konsorcium
14 onkologických center LCMC (Lung Cancer Mutation Consor‑
tium) nejméně jednu z 10 všeobecně uznávaných mutací zásad‑
ního významu pro onkogenezi (tzv. driver mutace) u téměř dvou
třetin pacientů s adenokarcinomy plic.33 Vědci uvádějí, že program
LCMC je důležitý model molekulárního profilování, který uka‑
zuje, že nádory pacientů je v době stanovení diagnózy možno sys‑
tematicky vyšetřit z hlediska přítomnosti mutací a tyto informace
lze následně poskytnout lékařům jako vodítko pro výběr terapie
a doporučení účasti v klinických studiích.
Konsorcium LCMC vyšetřilo u více než 1 000 pacientů s kar‑
cinomy plic v pokročilém stadiu (IIIB/IV); nádory byly vyšetřeny
na přítomnost 10 zásadních onkogenních mutací: KRAS, EGFR,
HER2, BRAF, PIK3CA, AKT1, MEK1 a NRAS, a také přeskupení
ALK a amplifikace MET. Na mnoho z těchto genetických mutací
je možno působit cíleně léky, které jsou již schváleny pro léčbu
karcinomu plic a dalších forem zhoubných nádorů, a na některé
je možno takto působit léky hodnocenými v klinických studiích.
Začátkem r. 2011 publikovala ASCO předběžné klinické stano‑
visko (provisional clinical opinion) doporučující rutinní vyšetření
přítomnosti mutací genu EGFR u určitých pacientů s pokročilými
karcinomy plic jako pomůcku pro rozhodování o nejúčinnější
terapii. Lékaři v této studii použili výsledky vyšetření výše zmíně‑
ných mutací k výběru vhodného léku odpovídajícího mutaci nebo
genové abnormalitě. Podobně jako v případě cíleného působení
léků jako trastuzumab (Herceptin) a lapatinib (Tykerb) na pro‑
tein HER2 u karcinomů plic, je možno použít také crizotinib (Xal‑
kori) u pacientů s karcinomem plic obsahujícím alterace genu ALK.
Pacientům s jiným typy driver mutací, pro které nejsou k dispozici
specifické léky, je možno nabídnout účast ve studiích otevřených
v zařízeních konsorcia LCMC, které hodnotí léky cílené proti nale‑
zeným specifickým mutacím.
Díky programu LCMC se dnes mnohonásobné testování
na mutace nádoru „v jednom sezení“ stalo v mnoha centrech LCMC
rutinním postupem. Třebaže se konsorcium soustřeďuje primárně
na pacienty s pokročilým karcinomem plic, provádějí již některá
centra rutinní analýzy na přítomnost mutací u všech tumorů. Stejný
proces určení nádorových mutací je možno použít u jiných podtypů
karcinomu plic, a je použitelný také u jiných zhoubných nádorů.
Přidání léčby pemetrexedem navíc prodlužuje přežití pacientů
s pokročilým karcinomem plic. Kombinovaná chemoterapie cispla‑
tinou a pemetrexedem (Alimta; Eli Lilly, Indianapolis, IN) je sice
často účinná při navození remise u pacientů s nemalobuněčným
karcinomem plic, nakonec však dochází ke ztrátě její účinnosti.
Randomizovaná studie fáze III ukázala, že udržovací terapie
pemetrexedem snižuje riziko progrese onemocnění u pacientů
s pokročilými karcinomy plic, kteří byli pemetrexedem léčeni také
v rámci počáteční chemoterapie, ve srovnání s pokračováním pla‑
cebem nebo nejlepší podpůrnou péčí.34 Jde o první velkou studii,
která dokázala, že výsledky léčby může zlepšit použití dlouhodobější
udržovací terapie jedním z léků, které byly podávány již v rámci
počáteční léčby (tzv. „pokračovací maintenance léčba“). Díky této
studii mají lékaři k dispozici novou léčebnou alternativu použitel‑
nou po terapii první linie pemetrexedem.
V této studii dostávalo 939 pacientů standardní sérii čtyř
cyklů terapie první linie pemetrexedem a cisplatinou. Z těchto 939
pacientů bylo 539, u nichž nedošlo v průběhu dané léčby k pro‑
gresi, randomizováno k udržovací léčbě pemetrexedem a nejlepší
podpůrné péči (n = 359), nebo k placebu a nejlepší podpůrné péči
(n = 180), v obou případech až do progrese nádoru. Nejlepší pod‑
půrná péče je terapie bez protinádorových léků, jejíž součástí jsou
léčba bolesti a infekcí, a také stimulace chuti k jídlu. Autoři zjistili, že
udržovací léčba pemetrexedem byla spojena s 38% snížením rizika
progrese onemocnění. Medián přežití bez progrese byl 4 měsíce
u pacientů ve skupině pemetrexedu oproti 3 měsícům ve skupině
placeba. Studie pokračuje ve sledování těchto pacientů s cílem zjis‑
tit, zda udržovací léčba pemetrexedem povede k prodloužení přežití.
MELANOM
Pokročilý melanom je jeden z nejletálnějších zhoubných nádorů.
V posledních třiceti letech překonala rychlost nárůstu incidence
melanomu všechny ostatní malignity. V posledních letech popsali
vědci několik důležitých genetických mutací v buňkách melanomu,
které umožnily vývoj nových terapií cílených proti těmto speci‑
fickým molekulárním defektům. Současně s tím umožnily nové
poznatky o imunitním systému vývoj nových terapií mobilizují‑
cích imunitní systém pacienta k boji proti tomuto onemocnění.
V r. 2011 byly publikovány výsledky o vůbec první molekulárně
cílené terapií, která prodloužila přežití pacientů s pokročilým mela‑
nomem, a tyto výsledky vedly krátce nato ke schválení příslušného
léku. Jiná studie popsala pozitivní výsledky imunoterapie trvalej‑
šího rázu, které nepochybně otevřou nové cesty pro výzkum kom‑
binace této terapie s jinými účinnými léky. Dalším úspěchem byly
výsledky studie časného stadia onemocnění, která popsala slibnou
klinickou účinnost kombinace cílených perorálních terapií u pokro‑
čilého melanomu.
Významný pokrok
Výsledky fáze III ukázaly, že inhibitor BRAF prodlužuje přežití
u pokročilého melanomu, a vedly k jeho schválení FDA. Výsledky
studie publikované v r. 2011 prokázaly, že při použití vemurafenibu
(Zelboraf) cíleného proti časté mutaci v melanomových buňkách
prodlužuje ve srovnání s dacarbazinem celkové přežití pacientů
s pokročilým melanomem.35 Vemurafenib, schválený FDA v srpnu
2011, by se mohl stát novým léčebným standardem u pacientů
s melanomem, kteří mají mutaci V600E genu BRAF. Nádory s touto
mutací má přibližně polovina pacientů, a tento lék je proto důleži‑
tým krokem na cestě k individualizované léčbě melanomu.
Studie fáze III porovnávala u 675 pacientů s dosud neléčeným,
neoperabilním melanomem stadia IIIC nebo IV s mutací V600E
genu BRAF terapii vemurafenibem s terapií standardním lékem
dacarbazinem. Autoři zjistili zmenšení nádoru u 48 % pacientů léče‑
ných vemurafenibem oproti 5 % pacientů ve skupině dacarbazinu.
Ve srovnání s dacarbazinem snížil vemurafenib riziko progrese one‑
mocnění o 74 %. Šestiměsíční četnost celkového přežití pacientů
léčených vemurafenibem byla 84 % ve srovnání s 64 % ve skupině
dacarbazinu. Schválení vemurafenibu FDA založené na těchto
výsledcích platí pouze pro pacienty s melanomem s mutací V600E
v pozdním stadiu.36
Třebaže se problémy s toxicitou vemurafenibu vyskytly pouze
u malého počtu léčených pacientů, došlo u přibližně 20 % z nich
k rozvoji low‑grade spinocelulárního karcinomu kůže, který byl léči‑
telný. Autoři plánují testování vemurafenibu v kombinaci s mono‑
klonální protilátkou ipilimumabem (Yervoy).
Léčba první linie ipilimumabem plus chemoterapií zlepšuje cel‑
kové přežití u metastatického melanomu. Vědci se po mnoho let
poměrně neúspěšně snažili o využití schopností imunitního systému
k boji s melanomem. V r. 2010 však byly oznámeny výsledky stu‑
die fáze III, která vůbec poprvé prokázala, že imunoterapie samot‑
ným ipilimumabem zlepšila přežití pacientů s pokročilým mela‑
nomem. Tato studie se stala základem pro schválení ipilimumabu
FDA v březnu 2011.37 Ipilimumab je monoklonální protilátka, která
jako první vytváří novou skupinu léků, které T‑buňkám umožňují
vyhledávat a usmrcovat buňky melanomu.
V r. 2011 zjistila studie fáze III, že léčba kombinací ipilimu‑
mab plus dacarbazin zlepšila celkové přežití pacientů s melano‑
mem ve srovnání s pacienty léčenými samotným dacarbazinem.38
V této studii bylo 502 pacientů s metastatickým melanomem zařa‑
zeno náhodným způsobem do skupiny léčené kombinací ipilimu‑
mab plus dacarbazin (n = 250), nebo do skupiny, která dostávala
placebo a dacarbazin (n = 252). Četnost celkového přežití po 1 roce
spojená s kombinovanou léčbou byla 47 % oproti 36 % ve skupině
samotného dacarbazinu, zatímco po 3 letech byly tyto četnosti
21 %, resp. 12 %. Autoři pozorovali také vyšší medián celkového
přežití u pacientů léčených kombinací obou léků (11 vs. 9 měsíců
pro samotný dacarbazin).
Pozoruhodný pokrok
Kombinace perorálních cílených terapií má v časné fázi hodno‑
cení protinádorovou aktivitu u pokročilého melanomu. Prvním kro‑
kem při procesu klinického hodnocení léků je studie fáze I, jejímž
hlavním úkolem je posoudit bezpečnost a toxicitu experimentál‑
ního léku; pozorování jasných známek účinnosti léčby je ve studii
tohoto typu vzácné. Studie fáze I provedená v r. 2011 však proká‑
zala, že kombinace dvou cílených perorálních terapií (GSK1120212
[GlaxoSmithKline, Middlesex, United Kingdom], lék inhibující
protein MEK, a GSK2118436 [GlaxoSmithKline], inhibitor inhi‑
bující protein BRAF) vykazuje značnou protinádorovou aktivitu
u pacientů s pokročilým melanomem.39 Výsledky této studie jsou
důležité vzhledem k tomu, že ukazují slibnou synergistickou pro‑
www.jco.org
tinádorovou aktivitu dvou terapií cílených proti časným genetic‑
kým abnormalitám u pokročilého melanomu.
Do této studie fáze I/II bylo zařazeno 43 pacientů s pokroči‑
lým melanomem. Z 16 hodnotitelných pacientů bylo u 13 pozo‑
rováno částečné zmenšení nádoru a u tří pacientů došlo k zasta‑
vení jeho růstu, čemuž odpovídá celková četnosti odpovědí (overall
response rate, ORR) 81 %. Tato studie ukazuje, že dosažené výsledky
může zlepšit cílené působení jak na protein BRAF (jako tomu bylo
v případě vemurafenibu), tak na jiný protein v téže dráze (MEK).
SARKOMY
Je známo více než 70 typů sarkomů a více než 50 podtypů sar‑
komů měkkých tkání, které se mohou vyvíjet z tukové, svalové
a nervové tkáně. Přestože je u mnoha pacientů standardem chirur‑
gická léčba, chemoterapie a radioterapie, začínají se vědci setkávat
s výsledky studií fáze II a III, které svědčí pro účinnost cílených
terapií u sarkomů z měkkých tkání. Výsledky těchto studií pomá‑
hají také při poznání specifických molekulárních faktorů u sarkomů,
a tyto výsledky společně umožňují vývoj lepších léčebných strate‑
gií včetně prognostických a předpovědních faktorů a možností pro
personalizované terapie konkrétních pacientů.
V r. 2011 bylo dosaženého významného pokroku při použití
léků, které jsou zaměřeny na různé biologické dráhy podmiňující
vývoj a progresi sarkomů. Jedna randomizovaná studie uspěla při
nalezení účinné léčby metastatického sarkomu z měkkých částí,
u něhož došlo v průběhu standardní terapie k progresi, a jiná stu‑
die prokázala, že lék, který blokuje aktivitu klíčových proteinů pod‑
porujících růst nádorů, zlepšil přežití bez progrese u různých typů
pokročilých sarkomů z měkkých tkání.
Pozoruhodný pokrok
Léčba druhé linie antiangiogenním lékem pazopanibem zlepšuje
přežití bez progrese u pacientů se sarkomem z měkkých tkání. Pazo‑
panib (Votrient; GlaxoSmithKline) je lék schválený FDA pro pokro‑
čilý karcinom ledvin, který blokuje dráhy nádorových buněk spo‑
jené s růstem nádoru a tvorbou krevních cév. Předběžné výsledky
ukázaly, že pazopanib je účinný u leiomyosarkomu, synoviálního
sarkomu a některých typů sarkomu z měkkých tkání.
Studie fáze III provedená v r. 2011 zjistila, že pazopanib byl
u pacientů, jejichž onemocnění progredovalo při předchozí léčbě,
spojen s významným prodloužením doby do progrese (tj. přežití
bez progrese) uvedených nádorů.40 Ve studii PALETTE (Pazopa‑
nib Explored in Soft‑Tissue Sarcoma) bylo 369 pacientů s meta‑
statickým sarkomem z měkkých tkání randomizováno k pazo‑
panibu (n = 246), nebo k placebu (n = 123). Autoři pozorovali
přežití s mediánem 15 měsíců. Medián přežití bez progrese byl
5 měsíců u pacientů léčených pazopanibem oproti 2 měsícům
u pacientů ve skupině placeba. Celkové přežití pacientů ve sku‑
pině pazopanibu bylo o něco delší, ale pozorovaný rozdíl nebyl
statisticky významný.
Zpomalení růstu nádoru dosažené při léčbě pazopanibem
svědčí pro možnost, že pazopanib blokuje jisté biologické dráhy,
které usnadňují progresi nádoru. Další snaha o přerušení moleku‑
lárních mechanismů těchto podtypů sarkomu z měkkých tkání by
mohla být vítanou pomocí lékařům při jejich rozhodování o tom,
u kterých pacientů bude léčba pazopanibem přínosem. Výsledky
předkládané studie jsou důležité, protože pazopanib je nepochybně
Vogelzang et al.
slibným lékem s klinickou účinností v léčbě druhé linie u obtížně
léčitelného metastatického onemocnění.
Antiangiogenní lék brivanib oddaluje progresi onemocnění
u pokročilého sarkomu z měkkých tkání. Mezinárodní randomizo‑
vaná studie s přerušením (discontinuation trial) fáze II prokázala,
že léčba jediným lékem (brivanib) vedla u pacientů s pokročilým
sarkomem z měkkých tkání, kteří podstoupili předchozí chemo
terapii, k významnému prodloužení přežití bez progrese oproti pla‑
cebu.41 Brivanib je nový lék, který blokuje namísto jediného, dříve
často používaného cíle dvě dráhy (VEGF a růstový faktor fibro‑
blastů). VEGF a růstový faktor fibroblastů jsou důležité pro růst
a vývoj krevních cév.
V této studii dostávali pacienti s neoperabilním sarkomem
z měkkých tkání, pro který nebyly použitelné žádné jiné léčebné
postupy, po dobu 12 týdnů brivanib. Byl použit typ studie s přeruše‑
ním: pacienti, kteří dosáhli částečné odpovědi, pokračovali v terapii
brivanibem; pacienti se stabilním onemocněním byli randomizo‑
váni k brivanibu, nebo k placebu; pacienti s progresí byli ze stu‑
die vyřazeni. Z 251 zařazených pacientů bylo 76 randomizováno
k pokračování léčby brivanibem po uplynutí původních 12 týdnů,
nebo do skupiny placeba. Autoři zjistili, že pacienti léčení briva‑
nibem i po uplynutí 12 týdnů žili bez progrese nádoru po dobu
s mediánem 3 měsíce, zatímco pacienti ve skupině placeba pouze
1 měsíc. U těchto 76 randomizovaných pacientů bylo dosaženo čet‑
nosti kontroly onemocnění (disease control rate, DCR), vypočtené
jako součet kompletních vymizení nádoru, částečného zmenšení
nádoru plus stabilní onemocnění), 30 %. Lék byl také dobře účinný
u leiomyosarkomu, liposarkomu, angiosarkomu a dalších typů sar‑
komu. Výsledky studie tak přidávají novou léčebnou alternativu pro
skupinu pacientů, kteří byli z historického hlediska obtížně léčitelní.
LÉČBA POKROČILÝCH ZHOUBNÝCH NÁDORŮ
Přes dosažení významného pokroku při zvýšení četnosti přežití
pacientů se zhoubným nádorem je i nadále každým rokem u tisíců
pacientů ve Spojených státech amerických diagnostikován meta‑
statický nádor. U nich je prioritou zahájení co nejúčinnější léčby
nádoru a současně s tím paliativních a dalších postupů k dosažení
maximální kvality života.
Paliativní a/nebo hospicová péče se specializuje na léčbu bolesti
a nežádoucích účinků a udržení dobré kvality života, výzkum však
opakovaně prokázal, že mnoho lékařů a pacientů těchto možností
nevyužívá. Začátkem roku publikovala ASCO prohlášení,41a v němž
doporučuje kroky, jejichž smyslem je dosáhnout stavu, kdy by pro
všechny lékaře bylo závazné vést s pacientem otevřený rozhovor
záhy po stanovení diagnózy, který se bude zabývat jeho onemocně‑
ním a prognózou, v němž budou pacientovi a jeho rodině poskyt‑
nuty dostatečné informace potřebné pro rozhodování o možných
léčebných postupech.
Několik studií provedených v r. 2011 kromě jiného přineslo
nové poznatky o klíčových oblastech, v nichž je možno onkolo‑
gickou péči o pacienty s pokročilými nádory zlepšit. Jedna stu‑
die zjistila, že péče o pacienty v terminálním stadiu (end‑of‑life
care) poskytovaná v hospici je pro pacienty i poskytovatele péče
výhodnější než v nemocnici. Touto problematikou se zabývalo
také významné sdělení, které zkoumalo využití hospicové péče
u pacientů pojištěných u Medicare a popsalo několik specifických
oblastí, které je třeba zlepšit. Provedený průzkum ukázal, že infor‑
movanost pacientů o jejich terminálním onemocnění nemá nepří‑
znivý vliv na přežití, a další studie potvrdila, že pacienti léčení v hos‑
pici jsou vystaveni agresivní terminální péči méně než pacienti
léčení mimo prostředí hospice.
Pozoruhodný pokrok
Místo (prostředí) úmrtí pacientů má vliv na pacienty i na osoby,
které o ně pečují. Studie provedená u pacientů s pokročilým zhoub‑
ným nádorem a jejich ošetřovatelů ukázala, že jedinci, kteří zemřeli
v hospici nebo na jednotce intenzivní péče (JIP), měli ke konci horší
kvalitu života než pacienti, kteří zemřeli doma a byly jim posky‑
továny hospicové služby.42 Kromě toho měli pečující osoby v prv‑
ním případě vyšší pravděpodobnost rozvoje psychických onemoc‑
nění souvisejících s úmrtím blízké osoby (grief‑related psychiatric
illness).
Studie hodnotila 342 pacientů s pokročilým onkologickým
onemocněním a osoby, které o ně pečovaly. Pacienti byli pozoro‑
váni od doby zařazení do studie až do úmrtí (medián sledování byl
5 let). Byla hodnocena kvalita života pacientů během posledních
dvou týdnů života a také duševní zdraví pečujících osob na začátku
účasti ve studii a šest měsíců po úmrtí pacienta.
Autoři zjistili, že typ péče, kterou pacienti na konci života
dostali, měl velký význam pro pacienty i pečující osoby. Pacienti,
kteří zemřeli v důsledku zhoubného nádoru na JIP nebo v nemoc‑
nici, popsali větší tělesné a emoční utrpení a horší kvalitu života
než pacienti, kteří zemřeli doma a byly jim poskytovány hos‑
picové služby. Dalším zjištěním studie bylo, že osoby pečující
o pacienty s nádorem, kteří zemřeli na JIP, měli pětkrát vyšší
riziko rozvoje posttraumatické stresové poruchy než osoby peču‑
jící o pacienty, kteří zemřeli doma a byly jim poskytovány hospi‑
cové služby. Posttraumatická stresová porucha byla pozorována
u 21 % (4 z 19) osob, které pečovaly o pacienty, kteří zemřeli
na JIP nebo v nemocnici, oproti 4 % (6 ze 137) osob, které pečo‑
valy o pacienty, již zemřeli doma a byly jim poskytovány hospi‑
cové služby.
Autoři očekávali rozdíly v kvalitě života pacientů podmíněné
místem jejich úmrtí, velmi je však překvapily nápadné rozdíly
v duševním zdraví pečujících osob v průběhu procesu truchlení.
Autoři také zdůraznili, že snahy o snížení procenta hospitalizací
na konci života nebo o zvýšené využívání hospicových služeb by
mohly mít značný vliv na zdraví pacientů a osob, které o ně pečují.
Jedna třetina pacientů se špatnou prognózou stráví konec života
v nemocnici, a mnoho je přijato do hospice pozdě. Projekt Dartmouth
Atlas Project publikoval zprávu o péči o pacienty s pojištěním Medi‑
care starší než 65 let, u nichž byl diagnostikován zhoubný nádor
se špatnou prognózou, v níž se uvádí, že terminální péče posky‑
tovaná v různých oblastech a univerzitních lékařských centrech
značně kolísá.43 Zpráva ukazuje, že mnoho pacientů s pokročilým
onkologickým onemocněním tráví významnou část na konci svého
života v nemocnici a je jim poskytována značně variabilní a neú‑
plná hospicová péče s cílem dosáhnout maximální kvality života.
Mezi zjištění publikovaná v této zprávě patří:
OO V mnoha oblastech a centrech v celých Spojených státech ame‑
rických probíhá péče o pacienty s pokročilým zhoubným nádo‑
rem na konci života v hospici nebo jiném prostředí poskytu‑
jícím paliativní péči. Celkově však tráví více než jedna třetina
pacientů se zhoubným nádorem se špatnou prognózou své
poslední dny v nemocnici nebo na JIP. Nejméně jednou v prů‑
běhu posledních měsíců života bylo hospitalizováno přibližně
60 % pacientů se zhoubným nádorem.
OO V nejméně 50 univerzitních lékařských centrech byly hospi‑
cové služby v průběhu posledních měsíců života poskytnuty
méně než polovině pacientů s pokročilým zhoubným nádorem.
Mnoho pacientů bylo přijato několik dnů před úmrtím, a tato
péče byla pro pacienty a jejich rodiny jen malým přínosem.
Autoři doporučují, aby rozhovory mezi poskytovateli zdravotní
péče a pacienty o preferencích pro péči na konci života probíhaly
systematičtěji a dříve, v mnoha případech nejlépe během několika
měsíců nebo týdnů po stanovení diagnózy, což může prodloužit
život a zlepšit jeho kvalitu.
Informovanost o terminálním onemocnění a nástup do hospice
nebo na JIP nevedou k tělesnému ani psychickému poškození pacientů.
Kliničtí lékaři mají při rozhovoru s pacienty často obavy z otevření
tématu špatné prognózy a alternativ paliativní/hospicové péče, pro‑
tože se obávají, že tím některým jedincům vezmou poslední naději,
což pak zhorší jejich přežití. Průzkum u terminálně nemocných
pacientů se zhoubným nádorem však prokázal, že vědomí pacienta
o vlastním umírání a otevření otázky péče v hospici nebo na JIP
nemají na přežití vliv.
Ve studii SURPRISE (Study to Understand Risks, Priority, and
Issues at End‑of‑Life)44 dostalo 619 pacientů krátce po stanovení
diagnózy zhoubného nádoru v terminálním stadiu od svých lékařů
dotazník a bylo následně pozorováno v průběhu léčení. Autoři
na základě sledování 483 těchto pacientů zjistili, že jejich infor‑
movanost o vlastním terminálním onemocnění ani použití slu‑
žeb paliativní péče neměly nepříznivý vliv na přežití. Zjistilo se, že
pacienti informovaní o svém terminálním onemocnění měli vyšší
pravděpodobnost následné paliativní péče (71 %) a nižší pravděpo‑
dobnost přijetí na JIP (50 %). Studie ukázala, že sdělení prognózy
nemělo na pacienty nepříznivý vliv a naopak jim spíše pomohlo
při rozhodování o budoucí péči.
Studie ukazuje, že pacienti s terminálním zhoubným nádorem
nezařazení do hospicové péče mají vyšší pravděpodobnost provedení
diagnostických a vyšetřovacích zákroků na konci života. Velká studie
u více než 14 000 mužů s terminálním karcinomem prostaty zjistila,
že muži, jimž byla poskytována hospicová péče, měli menší prav‑
děpodobnost, že budou na konci života vystaveni agresivní péči.45
Z více než 28 000 amerických mužů, kteří zemřou každým
rokem na karcinom prostaty, je hospicová péče poskytovaná pouze
jedné třetině. Autoři hodnotili propojené údaje programu SEER
(Surveillence, Epidemiology, and End Results) a Medicare s cílem
změřit využití hospicové péče a intenzitu poskytované zdravotní
péče u 14 521 mužů ve věku 66 let nebo starších, kteří v letech
1992–2005 zemřeli na karcinom prostaty. Cílem bylo popsat využití
hospicové péče u této populace pacientů a porovnat vysoce inten‑
zivní péči, včetně diagnostických a vyšetřovacích zákroků, v posled‑
ních 6 měsících života a nemocniční péči u pacientů, kteří nastou‑
pili do hospice, s pacienty, kteří tak neučinili.
Pacienti, kteří nenastoupili do hospice, měli v posledních
6 měsících života vyšší pravděpodobnost provedení diagnostic‑
kých a vyšetřovacích zákroků a také vyšší pravděpodobnost přijetí
na oddělení akutního příjmu, do nemocnice nebo na JIP. Bylo však
také zjištěno, že podíl pacientů využívajících hospicovou péči před
úmrtím se v průběhu času zvyšoval, stejně jako podíl pacientů, kteří
zemřeli v prvních 7 dnech po nástupu. Autoři dospěli k závěru, že
studie přináší další důkazy o tom, že včas vedený rozhovor o cílích
www.jco.org
péče a doporučení do hospice mohou pomoci při odvrácení zby‑
tečné léčby na konci života, která de facto zhoršuje kvalitu života.
ONKOLOGICKÉ DISPROPORCE, NEROVNOSTI A ROZDÍLY
V posledních dvaceti letech došlo díky zdokonalení screeningu,
detekce a léčby k nápadnému pokroku při snižování úmrtnosti
na zhoubné nádory. Z tohoto pokroku však neprofitovaly všechny
rasové a etnické skupiny ve Spojených státech amerických stejnou
měrou. Nové výzkumné práce provedené v posledních letech zjis‑
tily významné rozdíly v biologii nádorů a vnímavosti k nádorům
různých skupin, které by mohly podmiňovat nežádoucí rozdíly
ve výskytu zhoubných nádorů. Vědci se nadále věnují vlivu různých
faktorů, jako je úroveň příjmu a vzdělání a přístup ke zdravotní
péči, které významným způsobem ovlivňují výsledky onkologické
léčby. Je třeba prohloubit naše znalosti o příčinách nežádoucích
rozdílů ve výskytu zhoubných nádorů, což umožní vývoj specific‑
kých postupů k jejich omezení.
Jako odpověď na některé z těchto otázek a problémů publiko‑
vala ASCO46 nedávno zásadní prohlášení (policy statement) poža‑
dující zavedení postupů a vymezení specifických strategií k zajištění
přístupu k onkologické péči všem skupinám, jimž nejsou nabízeny
dostatečné služby, včetně reformy zdravotního pojištění, zmenšení
ekonomických překážek stojících v cestě k přístupu ke kvalitní zdra‑
votní péči, prevenci a zdraví obecně, a výzkum příčin nežádoucích
rozdílů ve výskytu zhoubných nádorů.
V r. 2011 byly získány nové poznatky o vlivu socioekonomic‑
kých rozdílů a rozdílů ve vzdělání na nežádoucí rozdíly v oblas‑
tech, jako je přístup k chirurgické a paliativní péči, a jejich dopad
na menšinové a etnické skupiny. Autoři velké populační studie zjis‑
tili rasové a socioekonomické rozdíly v poskytování hospicových
služeb starším pojištěným pacientům trpícím karcinomem plic
a studie v rámci systému veřejných nemocnic v New York City zjis‑
tila podobné rozdíly v přístupu k operační léčbě karcinomu ova‑
ria. Speciální část velké výroční zprávy popsala spojení mezi roz‑
díly v úrovni dosaženého vzdělání a přežitím u různých skupin.
V neposlední řadě poukázala jedna studie na rozdíly v prodlou‑
žení přežití mezi černochy a bělochy s mnohočetným myelomem.
Pozoruhodný pokrok
Využití hospicové péče u starších pacientů s karcinomem plic
se liší podle rasových a socioekonomických skupin. Hospicová péče
poskytuje jedincům v posledních fázích zhoubného nádoru „sou‑
citnou“ péči. Dříve provedené studie zjistily větší využívání hos‑
piců u bělochů, osob s vyšším vzděláním a osob žijících v měst‑
ských oblastech. Není však zřejmé, zda existují rasové nerovnosti
ve využívání hospicové péče etnickými skupinami mezi městskými
a venkovskými oblastmi a také uvnitř socioekonomických skupin.
Vědci zkoumali využití hospicové péče v posledních šesti
měsících života v letech 1991–2005 u 117 894 pacientů ve věku
66 let a starších s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
na základě údajů spojené databáze SEER a Medicare. Pacienti
s pokročilým karcinomem plic tvoří přibližně 34 % všech onko‑
logických pacientů v hospicích ve Spojených státech amerických.
Autoři zjistili, že černoši s karcinomem plic, jak v městských oblas‑
tech, tak celkově, měli v posledních šesti měsících života o 21 %
nižší pravděpodobnost, že jim budou poskytnuty služby hospicové
péče, než běloši; u Asiatů/obyvatel tichomořských ostrovů to bylo
Vogelzang et al.
o 58 % méně a u Hispánců o 19 % méně. Ve venkovských oblas‑
tech měli černoši o 21 % menší šanci na získání hospicových slu‑
žeb než běloši.47
Pacienti z chudších socioekonomických vrstev měli celkově
menší šanci na hospicovou péči. Při stratifikaci podle socioekono‑
mické úrovně získali černoši a Asiaté/obyvatelé tichomořských ost‑
rovů ve všech čtyřech skupinách podle socioekonomického statusu
méně hospicových služeb než běloši. V nejnižší socioekonomické
vrstvě měli nejmenší šanci na získání těchto služeb Asiaté/obyva‑
telé tichomořských ostrovů (o 70 % méně než běloši v této nej‑
chudší skupině). Uvedená zjištění ukazují na potřebu zjistit pře‑
kážky v přístupu k hospicovým službám i zvýšit podporu a zlepšit
informovanost pacientů v těchto populacích o přínosu hospicové
péče. Jde o jednu z prvních studií onkologické péče o Asiaty/obyva‑
tele tichomořských ostrovů, jejíž výsledky naznačují, že této popu‑
laci se nedostává odpovídajících výhod hospicové péče, která se
stala široce dostupnou díky hnutí za hospicovou péči, které začalo
před téměř 40 lety ve Velké Británii.
Rozdíly v léčbě karcinomu ovaria ve veřejných a soukromých
nemocnicích. U žen s karcinomem ovaria, z nichž má přibližně
75 % v době stanovení diagnózy pokročilé onemocnění, předsta‑
vuje pro pokročilost onemocnění a stanovení prognózy zásadní
význam řádně provedený chirurgický staging, jehož součástí je
odstranění ovarií, vejcovodů a dělohy, a vyšetření různých tkání
v břišní dutině. Bylo navíc prokázáno, že pro prodloužení přežití má
zásadní význam provedení zevrubné a důsledné operace k odstra‑
nění maximálně možného rozsahu karcinomu.
Přestože klinické studie prokázaly, že na provedení řádné ope‑
race a také delší přežití mají větší šanci pacientky léčené onkogyne‑
kologem než ženy, které jsou léčeny gynekologem nebo chirurgem,
léčí onkogynekologové pouze 40 % žen s karcinomem ovaria. Jiné
studie zjistily také lepší výsledky u žen léčených chirurgy, kteří jsou
považováni za „velmi vytížené“ – to znamená, že pravidelně prová‑
dějí větší počty operací karcinomu ovaria. Další studie prokázaly,
že černošky a Hispánky mají menší šanci na provedení standardní
operační léčby karcinomu ovaria.
V jedné z prvních studií, které popsaly chirurgickou léčbu
pacientek s karcinomem ovaria v nemocničním systému velko‑
města, porovnali autoři péči poskytnutou v letech 2001–2006
v systému veřejných newyorských nemocnic s péčí poskytnutou
v newyorských soukromých nemocnicích. Systém veřejných nemoc‑
nic léčí pacientky bez ohledu na status jejich zdravotního pojištění
a slouží z větší části pacientům z různých menšin a osobám, které
do země imigrovaly nedávno.
Nemocnice byly stratifikovány podle dostupnosti služeb onko‑
gynekologů, a chirurgové byli stratifikováni podle dílčí specializace
a počtu odoperovaných pacientek s karcinomem ovaria. Autoři
zjistili, že pacientky léčené ve veřejných nemocnicích měly menší
šanci, že je bude operovat chirurg se specializací v onkochirurgii,
než pacientky v soukromých nemocnicích (57 % vs. 74 %) a byly
méně často operovány „vytíženým chirurgem“ (21 % vs. 47 %).48
Vzhledem k tomu, že ve veřejných nemocnicích bylo pro‑
vedeno pouze 5 % všech operací karcinomu ovaria, je zřejmé,
že pro pacientky by mohlo být přínosem doporučení do nemoc‑
nic s nejvyšším počtem odoperovaných případů karcinomu ova‑
ria nebo zaměstnávajících „vytížené operatéry“, kteří praktikují
současně ve veřejných i soukromých nemocnicích. Lékař, který
provedl tento výzkumu, obdržel cenu Young Investigator Award
udělovanou nadací Conquer Cancer Foundation, která je sou‑
částí ASCO.
Nové poznatky o spojení mezi četnostmi úmrtí na nádory a dosa‑
ženým vzděláním. Podle speciální části „Cancer Disparities and Pre‑
mature Deaths zprávy Cancer Facts and Figures 2011“ publikované
American Cancer Society došlo v období let 1990–2007 k poklesu
celkové úmrtnosti na zhoubné nádory o 22 % u mužů a 14 % u žen,
ale u osob s nízkým socioekonomickým statusem (definovaným
podle vzdělání, zaměstnání a dalších faktorů) se četnosti úmrtí sní‑
žily jen málo nebo vůbec.49 Mnozí považují úroveň vzdělání, kterého
určitá osoba dosáhla, za ukazatel socioekonomického statusu a zmí‑
něná zpráva uvádí, že odstup mezi četnostmi úmrtí osob s vyso‑
kou, resp. nízkou úrovní se během období 17 let postupně zvyšo‑
val. U černochů i bělochů ve věku 25–64 let byla v r. 1993 úmrtnost
na zhoubné nádory u nejméně vzdělaných mužů dvakrát vyšší než
u mužů vzdělaných nejvíce. Do r. 2007 stoupl tento rozdíl na troj‑
násobek. Vůbec největší rozdíly v závislosti na dosaženém vzdě‑
lání byly pozorovány u karcinomu plic, kde byla úmrtnost u nej‑
méně vzdělaných mužů pětkrát vyšší než u těch nejvzdělanějších.
Autoři uvádějí, že mnoho rozdílů a nerovností pozorovaných
u zhoubných nádorů mezi rasovými a etnickými menšinami je pro‑
jevem nízké úrovně dosaženého vzdělání a nízkého příjmu, statusu
nedávno imigrované osoby a neplacení zdravotního pojištění, které
jsou na druhé straně spojeny s přístupem k zdravotnickým služ‑
bám a jejich využíváním. Úrovně dosaženého vzdělání jsou spo‑
jeny s určitými typy chování, které zvyšují riziko vzniku zhoubných
nádorů, např. kouření a obezita, a také nižšími četnostmi scree‑
ningu kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu.
K posouzení vlivu stupně vzdělání na rozdílný výskyt nádorů
vypočetli autoři počet potenciálních úmrtí na zhoubný nádor, kte‑
rým by bylo možno zabránit. V r. 2007 zemřelo na zhoubné nádory
přibližně 24 500 černochů ve věku 25–64 let. Přepočet (standar‑
dizace) na četnosti pozorované u černochů s nejvyšším stupněm
vzdělání ukázal, že „nejvyšším vzděláním by bylo možno zabrá‑
nit“ více než 10 000 potenciálním úmrtím (40 %). Pokud by však
všichni černoši měli stejné četnosti úmrtí jako jejich bílé protějšky
se stejnou úrovní dosaženého vzdělání, zabránilo by se tím pouze
zhruba 5 000 potenciálních úmrtí (20 %). Autoři tvrdí, že snížení
socioekonomických disproporcí mezi černochy navzájem by zabrá‑
nilo dvojnásobnému počtu úmrtí než odstranění rasových rozdílů
mezi černochy a bělochy. Ke snížení těchto onkologických dis‑
proporcí je proto naléhavě zapotřebí realizovat programy cílených
intervencí kladoucí důraz na podporu zdraví a včasnou prevenci.
Studie zjistila významné rasové rozdíly v 30letém přežití u mno‑
hočetného myelomu. Mnohočetný myelom je ve Spojených státech
amerických nejčastější hematologickou malignitou černochů, je
však k dispozici málo údajů o rasových disproporcích v incidenci
a přežití. Autoři první rozsáhlé populační studie, která podle nám
dostupných informací hodnotila rozdíly mezi černochy a bělochy
ve Spojených státech amerických v incidenci a přežití u mnoho‑
četného myelomu, zjistili, že incidence mnohočetného myelomu
hodnocená v průběhu třiceti let byla u černochů dvakrát vyšší než
u bělochů, ale černoši měli paradoxně delší přežití specifické pro
toto onemocnění než běloši.50
Na základě údajů z databáze SEER vedené NCI analyzovali
autoři této studie údaje 5 798 černochů a 28 939 bělochů, u nichž
byl v letech 1973–2005 diagnostikován mnohočetný myelom a byli
sledováni až do r. 2006. Zjistili, že onemocnění začíná u černo‑
chů v mladším věku (průměrný věk v době stanovení diagnózy
66 let) než u bělochů (průměrný věk při stanovení diagnózy 70
let). Přes delší specifické přežití a relativní přežití u černochů
po celé období studie bylo prodloužení relativního přežití malé
(relativní přežití měří zkrácení přežití spojené s diagnózou mye‑
lomu v poměru k očekávanému přežití celkové populace stej‑
ného věku). U bělochů však bylo v průběhu celého období stu‑
die (se zahrnutím doby před rokem 1994 a 1999 a následujících
časových období, kdy byly zavedeny nové úspěšné terapie, jako
transplantace kmenových buněk a medikamentózní léčba thali‑
domidem) pozorováno významné prodloužení 5letého relativ‑
ního přežití. Skutečnost, že u černochů je pozorována tendence
k rozvoji mnohočetného myelomu v mladším věku a jejich přežití
tohoto onemocnění je delší než u bělochů, mohou svědčit pro roz‑
díly v biologii zmíněnéno onemocnění a vnímavosti k jeho roz‑
voji. Menší prodloužení relativního přežití za celou dobu průběhu
studie však svědčí pro možnost v nerovném přístupu k novým
terapiím a/nebo odpovědích na ně.
VÝVOJ NOVÝCH LÉKŮ
Vývoj nových léků se soustředí na přechod od objevu v laboratoři
do doby klinického použití léků, které zlepšují kvalitu života a pře‑
žití pacientů. Prvním krokem v klinickém vývoji léku je klinická
studie fáze I, která hodnotí bezpečnost nových léků nebo kombi‑
nací protinádorových terapií. Klíčová studie, kterou provedli v r.
2011 vědci na The University of Texas MD Anderson Cancer Cen‑
ter, prokázala přínosy postupu spočívajícího v použití alterací genů
v nádorech k výběru specifických léků pro pacienty v klinických
studiích fáze I.
Pozoruhodný pokrok
Nový model ukazuje, že výběr cílených léků proti alteracím v nádoru
pacientů s pokročilým karcinomem může zlepšit výsledky již ve stu‑
diích fáze I. Jedním z obecně platných cílů moderní onkologie
je cílení protinádorových léků na nádor konkrétního pacienta
na základě přesně stanovené genetiky jejich nádoru.
V r. 2011 publikovali autoři z The University of Texas MD
Anderson Cancer Center sdělení, které dokládá praktickou pro‑
veditelnost postupu spočívajícího ve výběru (matching) pacientů
s pokročilým zhoubným nádorem zařazených do klinických stu‑
dií fáze I, u nichž bude použit cílený lék, na základě genetických
charakteristik (makeup) nádoru. Tento postup prodloužil pře‑
žití a vedl k většímu a déletrvajícímu přínosu léčby ve srovnání
s léčením bez tohoto výběru.51 Uvedené výsledky by mohly vést
k vytvoření nového modelu pro provedení klinických studií fáze
I, což by mohlo zrychlit vývoj terapií pro specifické podskupiny
pacientů se zhoubnými nádory prováděných na základě biomar‑
kerů jejich nádorů.
V této studii vyšetřili autoři nádory 1 144 pacientů s pokroči‑
lým karcinomem, kteří podstoupili mediánový počet čtyř předcho‑
zích terapií; vyšetření vedlo k identifikaci jedné nebo více alterací
genů u 460 pacientů. Tyto alterace zahrnovaly např. změny v genech
PIK3CA, mTOR, BRAF, MEK, KIT, EGFR a RET. Autoři zjistili, že
léčení pacientů, u nichž se podařilo najít cílené léky, které odpoví‑
daly jedné z alterací genů v jejich nádorech, vedlo k delšímu pře‑
žití než u pacientů, u nichž nebylo možné takovou vhodnou cíle‑
nou terapii najít.
www.jco.org
Medián přežití byl 13 měsíců u pacientů s konkrétní genetic‑
kou změnou, kteří byli léčeni odpovídající terapií, proti 9 měsí‑
cům u pacientů, kteří odpovídající terapii nedostali. Podařilo se
také prokázat, že u pacientů s jednou známou alterací genů, kteří
dostali odpovídající terapii, vedlo léčení k déletrvajícímu přínosu
než u pacientů, kteří dostali jinou terapii, která neodpovídala alte‑
raci genů v jejich nádorech: medián doby do ztráty účinnosti tera‑
pie byl 5 měsíců ve srovnání s 2 měsíci u jedinců bez vhodné, odpo‑
vídající terapie.
PÉČE O PACIENTY A PŘEŽÍVAJÍCÍ
Vědci dosáhli obrovského pokroku v poznání biologie zhoub‑
ných nádorů a využívají ho při vývoji rostoucího počtu persona‑
lizovaných postupů léčby maligních nádorů. Současně s tím vede
výzkum k novým způsobům zlepšení podpůrné péče a kvality života
pacientů s karcinomem. Důležitá studie provedená v r. 2011 se
soustředila na vyšetření markerů pro předpověď rizika významné
nežádoucí příhody spojené s některými léčebnými postupy malig‑
ních nádorů.
Pozoruhodný pokrok
Genetický biomarker předpovídá neuropatii indukovanou
taxany. Periferní neuropatie je potenciálně závažnou komplikací
spojenou s často používanou skupinou protinádorových che‑
moterapeutik nazývaných taxany (docetaxel a paclitaxel), která
postihuje přibližně jednu třetinu pacientů s nádory léčených
těmito léky. Periferní neuropatie je důsledkem poškození nervů
a způsobuje bolest a necitlivost rukou a nohou. Tento nežádoucí
účinek omezuje v některých případech velikost dávek chemo‑
terapie použitelných u určitého pacienta. V současné době je
znám pouze malý počet faktorů, které předpovídají, u kterých
pacientů se periferní neuropatie pravděpodobně rozvine. Vědci
nedávno určili první genetický biomarker pro periferní neuro‑
patii vyvolanou chemoterapií taxany, který by mohl vysvětlit,
proč se tento nežádoucí účinek objeví u některých pacientů,
zatímco jiní jím postiženi nejsou.52 Toto zjištění by mohlo vést
k vývoji laboratorního testu k určení, zda má určitý pacient
vysoké riziko neuropatie, což by lékařům umožnilo použít alter‑
nativní terapie nebo léčebná schémata, a také pacienty lépe
poučit o jejich riziku.
Autoři provedli celogenomovou asociační studii (genomewide
association study) u 2 204 pacientů, kteří byli v rámci klinické stu‑
die provedené Eastern Cooperative Oncology Group léčeni chemo‑
terapií založenou na taxanech. V tomto typu studie zkoumají vědci
genom (celý soubor genů určité osoby) a provádějí vyšetření ke zjiš‑
tění, zda obsahuje odchylky, které se u osob s určitým onemocně‑
ním vyskytují častěji než u osob bez tohoto onemocnění. Zmíněná
studie vyhledávala odchylky v DNA nazývané jednonukleotidové
polymorfismy (single nucleotide polymorphism, SNP). V době,
kdy byl medián sledování 15 měsíců, určila studie podskupinu
pacientů s jistými rozdíly v genech, které byly spojeny s výrazným
zvýšením pravděpodobnosti rozvoje periferní neuropatie. Pacienti,
kteří měli ve specifickém typu genu dva normální nukleotidy, měli
27% pravděpodobnost rozvoje neuropatie. Pacienti, kteří měli jeden
normální nukleotid a jeden SNP, měli 40% pravděpodobnost roz‑
voje neuropatie a pacienti s dvěma SNP měli 60 % pravděpodob‑
nost rozvoje neuropatie.
Vogelzang et al.
PEDIATRICKÉ ZHOUBNÉ NÁDORY
Značné snížení úmrtnosti dětí na zhoubné nádory během něko‑
lika posledních desetiletí patří k největším úspěchům v onkolo‑
gické léčbě. V období mezi rokem 1975 a 2006 se četnosti dlouho
dobého přežití pediatrických malignit zvýšily o 20 % a blíží se
celkové hodnotě 80 %. Pediatričtí onkologové se v poslední době
soustřeďují nejen na další zdokonalení postupů tradiční chemote‑
rapie, ale orientují se také na jiné léčebné modality. Byly vyvinuty
cílené terapie, které „vyhledávají“ specifické geny nebo enzymy
v nádorové buňce a nové postupy imunoterapie, které používají
nové systémy podání napadající pouze nádorové buňky. Jsou zkou‑
mány personalizované, „na míru ušité“ terapie, které vyžívají spe‑
cifické genetické odchylky přítomné v nádoru, na jejichž základě
jsou pak usmrcovány stále vyšší počty nádorových buněk. Sou‑
časně s tím usilují vědci o vývoj méně toxických terapií a zlepšení
kvality života dlouhodobě přežívajících dětí, které čelí zvýšenému
riziku vzniku nových malignit, srdečního selhání, poškození plic,
poruch učení a dalším zdravotním problémům.
V r. 2011 vedly výsledky dvou studií k radikální změně terapie
dvou forem pediatrických malignit. V jedné z nich vědci zjistili, že
nová kombinace protinádorových chemoterapeutik použitá před
transplantací kmenových buněk při léčbě vysoce agresivního neu‑
roblastomu významně zlepšila přežití dětí s tímto často velmi letál‑
ním onemocněním. Autoři druhé studie prokázali, že režim nové
vysokodávkované chemoterapie vedl k významnému zvýšení čet‑
nosti vyléčení u dětí s ALL, která již převýšila 80 %.
Významný pokrok
Nový režim vysokodávkované chemoterapie prodlužuje přežití
dětí s obtížně léčitelným neuroblastomem. Neuroblastom je nejčas‑
tější zhoubný nádor v prvním roce života a způsobuje přibližně
15 % všech úmrtí dětí v důsledku maligních nádorů. Přibližně 40 %
pacientů se řadí do skupiny vysokého rizika, což znamená, že u nich
navzdory terapii dojde k recidivě nebo progresi. V r. 2011 zjis‑
tila studie fáze III, že nová kombinovaná chemoterapie prodlu‑
žuje přežití dětí s vysoce rizikovým onemocněním, a tato terapie
se pak stala novým léčebným standardem.53 Součástí typické tera‑
pie dětí s vysoce rizikovým neuroblastomem je intenzivní chemo‑
terapie k navození remise, po níž následující operace, radioterapie
a myeloablativní terapie k usmrcení zbývajících nádorových buněk,
v kombinaci s transplantací kmenových buněk. Na tyto terapie může
navázat další léčba, jejíž součástí je imunoterapie k eliminaci všech
případně zbývajících nádorových buněk.
Studie HR‑NLB1 (High‑Risk Neuroblastoma‑1) srovnávala
účinnost dvou režimů vysokodávkované myeloablativní chemote‑
rapie, která chemoterapie spočívá v podání vysokých dávek chemo‑
terapie s cílem usmrtit nádorové buňky před transplantací kmeno‑
vých buněk nebo kostní dřeně. V této studii bylo randomizováno
563 dětí (medián věku 3 roky) s vysoce rizikovým onemocněním
stadia IV se vzdálenými metastázami nebo lokálním onemocněním,
buď do skupiny léčené kombinovanou chemoterapií busulfan plus
melfalan (n = 281), nebo do skupiny standardního režimu chemote‑
rapie kombinací tří léků (karboplatina, etoposid a melfalan [CEM];
n = 282). Po 3 letech bylo přežití bez příhod pacientů léčených kom‑
binací busulfan plus melfalan 49 % oproti 33 % ve skupině CEM.
Celkové přežití (overall survival, OS) po 3 letech bylo 60 % při léčbě
kombinací busulfan plus melfalan ve srovnání s 48 % ve skupině
CEM. Skupina léčby kombinací busulfan plus melfalan byla také
spojena s nižší četností relapsu (47 % vs. 60 %). Na základě těchto
přesvědčivých počátečních výsledků byla randomizace ukončena
a všichni pacienti zařazení do studie byli léčeni kombinací busul‑
fan plus melfalan.
Nový režim chemoterapie prodlužuje u dětí a mladých dospělých
s ALL přežití bez příhod. ALL je nejčastější leukémie dětí. Pacienti
jsou léčeni režimem chemoterapie s cílem dosáhnout remise,
s následnou sérií předběžné udržovací terapie k udržení remise one‑
mocnění Po mnoho let byla standardní udržovací terapií léčba běž‑
ným protinádorovým chemoterapeutikem methotrexatem v režimu
postupně zvyšovaných dávek s následnou chemoterapií asparaginá‑
zou. Nejúčinnější dávkování a léčebná schémata však nebyly pevně
zavedeny a nadále jsou problémem relapsy onemocnění.
Studie fáze III Children’s Oncology Group u téměř 2 500 dětí
a mladých dospělých s ALL prokázala, že podávání methotrexatu
ve velkých, neměnných dávkách, namísto postupně zvyšovaných
dávek je účinnější při prevenci relapsů a prodloužení přežití.54
Autoři rozdělili 2 426 pacientů ve věku 30 let a mladších s nově
diagnostikovanou ALL do dvou skupin. Po počáteční chemotera‑
pii k dosažení remise onemocnění byli pacienti v jedné skupině
léčeni standardně, tj. zvyšovanými dávkami methotrexatu a aspa‑
raginázou, zatímco druhá skupina dostávala vysokodávkovaný
methotrexat v dávkách, které byly 50krát vyšší než počáteční dávka
v režimu zvyšovaných dávek. V době plánované předběžné ana‑
lýzy bylo 5leté přežití bez příhod pacientů, kteří dostávali vysoko‑
dávkovaný methotrexat, 82 % proti 75 % u pacientů léčených reži‑
mem zvyšovaných dávek methotrexatu. Ve skupině vysokých dávek
bylo pozorováno významně méně relapsů v kostní dřeni a CNS.
Na základě těchto výsledků je dnes u pacientů s vysoce rizikovou
ALL v průběhu předběžné udržovací fáze terapie místo nízkodáv‑
kovaného methotrexatu léčebným standardem methotrexat vyso‑
kodávkovaný.
PREVENCE A SCREENING
U mnoha zhoubných nádorů se dosud nepodařilo zavést účinné
metody detekce onemocnění v časnějším, lépe léčitelném stadiu.
Screening některých malignit, především karcinomu prsu, tlus‑
tého střeva a děložního čípku, se ukázal jako mimořádně úspěšný
a vedl ke snížení úmrtnosti v důsledku nádoru. U jiných zhoub‑
ných nádorů, např. karcinomu plic, ovaria a pankreatu, se však
stále podobného pokroku nedaří dosáhnout. Vědci také hledají
nové způsoby, jak snížit riziko, že se maligní onemocnění vůbec
rozvine.
V r. 2011 se speciální federální panel vyslovil proti rutinnímu
používání vyšetření PSA v rámci screeningu karcinomu prostaty.
Dříve získané výsledky celonárodní studie zásadního významu
ukázaly, že rutinní screening pomocí CT vyšetření významně sní‑
žil riziko úmrtí na karcinom plic u současných a dřívějších kuřáků
(viz Významný pokrok v části Karcinom plic). Autoři jiné studie
popsali novou strategii vyšetření PSA, která umožňuje určit muže
s největším rizikem úmrtí v důsledku karcinomu prostaty, která by
u většiny mužů mohla minimalizovat vyšetřování PSA. Jiná velká
studie přinesla nové poznatky o používání metod vyšetření lidského
papilomaviru (human papillomavirus, HPV) a vyšetření PAP tes‑
tem (podle Papanicolaoua) při screeningu karcinomu děložního
čípku. Další významná studie prokázala, že by inhibitory aromatázy
mohly snížit riziko vzniku karcinomu prsu (viz Významný pokrok
v části Karcinomy prsu).
Speciální novinka
Americký panel nedoporučuje rutinní používání PSA pro scree‑
ning karcinomu prostaty. V říjnu 2011 vydala pracovní skupina US
Preventive Services Task Force prohlášení nedoporučující rutinní
screening karcinomu prostaty pomocí vyšetření PSA. V tomto
doporučení vydaném na základě výsledků pěti randomizovaných
klinických studií a několika dalších studií se uvádí, že u zdravých
mužů by již neměl být prováděn screening PSA, protože nejsou
žádné důkazy, že jeho použití celkově zachraňuje životy, přestože
některé studie zjistily snížení počtu úmrtí na karcinom prostaty,
a vyšetření PSA je navíc často spojeno s falešně (nesprávně) pozitiv‑
ními výsledky, které se stávají podnětem pro extenzivní vyšetřování,
vedou k stanovení nesprávně vysokého počtu diagnóz a ke zbyteč‑
nému léčení. Tato zpráva je nadále vnímána kontroverzně některými
představiteli urologické komunity, kteří poukazují na metodické
chyby v uspořádání studií a tvrdí, že je nesprávné zcela ignorovat
potenciál ke snížení úmrtí na karcinom prostaty.
Pracovní skupina US Preventive Services Task Force se již
vyslovila proti rutinnímu screeningu PSA u mužů starších než
75 let. V tomto hodnocení se také uvádí, že léčba karcinomu pro‑
staty, např. prostatektomie a radioterapie, je spojena s riziky něko‑
lika nežádoucích účinků, např. močovou inkontinencí, impotencí
a dysfunkcí střev.
Plné doporučení je k dispozici online na http://
www.annals.org/content/early/2011/10/07/0003‑4819‑155‑11‑201
112060‑00375.full.
Významný pokrok
Studie prokázala, že CT vyšetření s nízkou dávkou snižuje čet‑
nost úmrtí na karcinom plic. Dosavadní screening karcinomu plic
měl jen malý vliv na snížení rizika úmrtí v důsledku tohoto one‑
mocnění. Výsledky velké celonárodní studie screeningu u více než
50 000 současných nebo dřívějších silných kuřáků publikované v r.
2011 však ukazují, že tři roční screeningová vyšetření CT s nízkou
dávkou záření snížily ve srovnání se screeningem tří ročních rtg
hrudníku úmrtnost na karcinom plic o 20 %.
V letech 2002–2004 bylo do této studie v 33 centrech ve Spo‑
jených státech amerických zařazeno 53 454 osob ve věku 55–74 let
s vysokým rizikem karcinomu plic v souvislosti s kouřením odpo‑
vídajícím jednomu balíčku cigaret denně po dobu 30 let. Účastníci
byli randomizováni ke třem ročním (tj. jednou za rok) screenin‑
govým vyšetřením buď pomocí CT s nízkou dávkou (n = 26 722),
nebo rtg hrudníku s jednou projekcí (n = 26 732) a byli pozoro‑
váni po dobu s mediánem 6,5 roku. Studie byla při zjištění jasného
přínosu rutinního CT vyšetření po 8 letech předčasně ukončena.
Četnost pozitivního výsledku screeningu za celkem tři scree‑
ningová vyšetření byla 24 % ve skupině CT s nízkou dávkou a 7 %
ve skupině rtg hrudníku. Časté falešně pozitivní výsledky byly prav‑
děpodobně podmíněny chronickým zánětem v plicích spojeným
s kouřením, což zdůrazňuje důležitost pečlivého výběru pacientů
pro screening. Celkově bylo ve skupině CT vyšetření s nízkou dáv‑
kou diagnostikováno 1 060 karcinomů ve srovnání s 941 ve sku‑
pině rtg hrudníku a v těchto skupinách bylo pozorováno 356, resp.
443 úmrtí na karcinom plic, což odpovídá 20% snížení četnosti
úmrtí v souvislosti s karcinomem plic u populace, u níž byl scree‑
www.jco.org
ning prováděn pomocí CT vyšetření. Jde o první randomizovanou
studii, která podle nám dostupných informací zjistila jednoznačné
snížení úmrtí na karcinom plic v závislosti na režimu screeningu.
Na základě těchto výsledků pracuje ASCO společně s National
Comprehensive Cancer Network, American Cancer Society a Ame‑
rican College of Chest Physicians na doporučeních pro klinickou
praxi screeningu karcinomu plic.
Exemestan vede k významnému snížení rizika invazivního kar‑
cinomu prsu u žen po menopauze s vysokým rizikem. Třebaže FDA
schválila antiestrogenní látky tamoxifen a raloxifen pro prevenci
karcinomu prsu u žen s vysokým rizikem, užívají tamoxifen pouze
4 % z přibližně 2 milionů amerických žen s vysokým rizikem, pro
které by teoreticky měl být přínosem. Tato skutečnost souvisí s oba‑
vami ze zvýšeného rizika rozvoje karcinomu endometria a krev‑
ních sraženin u těchto dostupných léků.
Studie fáze III prokázala, že inhibitor aromatázy exemestan sni‑
žuje ve srovnání s placebem významným způsobem riziko vzniku
karcinomu prsu u žen po menopauze s vysokým rizikem tohoto kar‑
cinomu. Pokud je nám známo, jde o první důkaz o účinnosti inhi‑
bitoru aromatázy při snížení rizika vzniku prvního karcinomu prsu;
tento lék by se mohl stát novou alternativou pro ženy po meno‑
pauze s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu.
Bylo prokázáno, že inhibitory aromatázy, které zabraňují syn‑
téze estrogenů jiným mechanismem než tamoxifen, jsou při pre‑
venci recidiv u žen po menopauze, u nichž je diagnostikováno časné
stadium karcinomu prsu, účinnější než tamoxifen. Studie MAP.3
hodnotila 4 560 žen po menopauze věku ve 60 let nebo starších
s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu. Po sledování mediá‑
nové délky 3 roky došlo ve skupině léčené exemestanem k snížení
výskytu invazivních karcinomů o 65 %. Ve skupině, která dostá‑
vala exemestan, bylo také pozorováno 60% snížení výskytu inva‑
zivního karcinomu a preinvazivního duktálního karcinomu in situ
(tedy nejranější formy karcinomu prsu) a nižší výskyt prekanceróz.
Pozoruhodný pokrok
Nová metoda screeningu prokázala, že koncentrace PSA u mužů
ve věku 44–50 let mohou předpovídat dlouhodobé riziko metastatic‑
kého karcinomu prostaty nebo úmrtí. Lékaři a pacienti již dlouho
hledají účinný postup k odlišení mužů s vysokým rizikem karci‑
nomu prostaty, které je nutno sledovat intenzivním monitorová‑
ním, od mužů s nízkým rizikem. Hlavní sporné body, které vedly
k nedávnému prohlášení nedoporučujícímu použití PSA pro scree‑
ning, bylo zjištění, že screening PSA nesnížil úmrtnost pacientů
na karcinom prostaty a byl spojen s neodůvodněným nárůstem
terapie zhoubných nádorů, které pacienty neohrožují na životě.
Test zjišťuje onemocnění, která nejsou zhoubná, a nezjišťuje také
některé aktuálně přítomné karcinomy prostaty.
V r. 2011 ukázala velká retrospektivní studie případů a kontrol
u švédských mužů, kteří dosud nepodstoupili screening, že kon‑
centrace PSA zjištěné při počátečním screeningu u mužů ve věku
44–50 let mohou být použity k přesné predikci rizika, že určitý muž
zemře na karcinom prostaty nebo u něj dojde s odstupem až 30 let
k rozvoji metastatického karcinomu prostaty.55 Tato schopnost před‑
povídat pozdější karcinom prostaty se týkala mužů s nejvyššími kon‑
centracemi PSA, kteří měli nejvyšší riziko úmrtí po mnoha letech,
a také mužů, kteří měli nejnižší koncentrace PSA a měli nejnižší
riziko úmrtí po mnoha letech. Autoři jsou toho názoru, že počá‑
teční vyšetření PSA by mohlo umožnit přibližně 50 % mužů pod‑
Vogelzang et al.
stoupit pouze tři vyšetření PSA za celý život, ovšem za předpokladu,
že koncentrace jsou v této věkové skupině nízké.
V rámci Swedish Malmo Preventive Project vyšetřili autoři
koncentraci PSA v uskladněných vzorcích krve získaných v letech
1974–1986 od 12 090 mužů, a také koncentraci PSA u téměř 5 000
vzorků odebraných znovu o 6 let později. Pomocí těchto vzorků
vypočítali autoři mediánové koncentrace PSA mužů ve třech věko‑
vých skupinách: věk 44–50 let, věk 51–55 let a věk 60 let. Tyto medi‑
ánové koncentrace zjištěné při vstupu byly použity jako vstupní
hodnoty k odlišení mužů s vysokým nebo nízkým rizikem úmrtí
v důsledku karcinomu prostaty nebo metastatického karcinomu
prostaty. Pokud koncentrace PSA zůstala v průběhu stárnutí mužů
pod mediánem sledované populace v jejich věkové skupině, dochá‑
zelo k progresivnímu snižování rizika úmrtí v důsledku metasta‑
tického karcinomu prostaty. Autoři zjistili, že se 28 % metastáz
nebo úmrtí na karcinom prostaty v následujících 27 letech vyskytlo
u mužů ve věku 44–50 let, kteří měli koncentraci PSA pod mediá‑
nem v populaci (0,7 ng/ml). U mužů ve věku 51–55 let s PSA méně
než medián (0,8 ng/ml) bylo relativní riziko metastatického kar‑
cinomu prostaty nebo úmrtí dokonce ještě nižší − pouze 18 %.
Ve věku 60 let se u mužů s PSA méně než medián pro tento věk
(1,1 ng/ml) bylo toto riziko pouze 0,5 %..
Autoři předkládané studie dospěli k závěru, že muži s hodno‑
tou koncentrace PSA pod mediánem v populaci v každé věkové
skupině měli v průběhu stárnutí progresivně klesající riziko úmrtí
v důsledku karcinomu prostaty, a v této souvislosti se domnívají, že
u 50 % mužů by mohla stačit tři vyšetření po dovršení věku 44 let
až do věku 60 let. Tato zjištění by mohla mít významné důsledky
pro rozhodování, kdo by měl být zařazen do častěji prováděného
screeningu. Studie také zjistila, že 44 % úmrtí v důsledku karci‑
nomu prostaty se vyskytlo u mužů, kteří měli koncentrace PSA při
vyšetření mezi věkem 44 a 50 let v horních 10 %. Autoři uvádějí, že
jejich výsledky prokazují, že téměř polovině všech úmrtí na karci‑
nom prostaty by mohlo být zabráněno pomocí intenzivní surve‑
illance prováděné v této malé skupině mužů.
Velká studie zjistila, že u většiny žen je možno bezpečně prodlou‑
žit intervaly mezi vyšetřeními v rámci screeningu karcinomu dělož‑
ního čípku na 3 roky; vyšetření na HPV je navíc přesnější než PAP
test. Karcinom děložního čípku je způsoben infekcí HPV, což je
častá sexuálně přenosná infekce, jejíž přítomnost je možno proká‑
zat vyšetřením DNA ve vzorku buněk děložního čípku. Tělo se sice
HPV téměř vždy zbaví, pokud se to však nepodaří, může se rozvi‑
nout karcinom, v typických případech až desítky let po počáteční
infekci. Očkování mužů i žen může zabránit infekci HPV, čímž se
sníží riziko budoucího karcinomu čípku a dalších karcinomů. Přes‑
tože vyšetření PAP testem výrazně snížilo četnosti karcinomu dělož‑
ního čípku, podpořily doporučené postupy vydané zdravotnickými
organizacemi a odbornými společnostmi, např. American College of
Obstetricians and Gynecologists a American Cancer Society rutinní
vyšetřování HPV současně s PAP testem jako bezpečnou alternativu
k rutinnímu provádění samotného PAP testu u žen ve věku 30 let
a starších. Toto současné vyšetření je u žen s negativním výsled‑
kem vyšetření HPV a normálním PAP testem doporučeno jednou
za 3 roky. Lékaři a pacientky však toto současné vyšetřování zatím
příliš neakceptují, protože mnoho z nich nepovažuje prodloužení
intervalů mezi vyšetřením na déle než jeden rok za bezpečné.
V r. 2011 byla provedena první rozsáhlá studie současného
vyšetřování (cotesting) v rutinní klinické praxi, která ukázala, že
ženy je možno naprosto bezpečně vyšetřovat jednou za tři roky
místo každý rok.56 Studie také zjistila, že jediné vyšetření na přítom‑
nost HPV může být při určení rizika karcinomu děložního čípku
přesnější než konvenční PAP test.
Autoři pozorovali 331 818 žen věku 30 let a starších, které
se přihlásily do programu současného testování v rámci Kaiser
Permanente Northern California. Bylo zjištěno, že 5leté riziko
karcinomu žen, které měly normální PAP test a negativní nález
při vyšetření na přítomnost HPV, bylo nízké (3,2 na 100 000 žen
za 1 rok). Při individuálním (samostatném) posouzení testů měly
ženy s negativním HPV poloviční riziko karcinomu než ženy
s normálním PAP testem (3,8 na 100 000 žen za 1 rok ve srovnání
s 7,5 na 100 000 žen za 1 rok), což ukazuje, že samotné vyšetření
na přítomnost HPV je přesnější než samotný PAP test. Studie
také ukázala, že riziko karcinomu bylo při samotném negativním
vyšetření HPV podobně nízké jako při současném vyšetření HPV
testem a PAP testem (3,8 vs. 3,2 na 100 000 žen za 1 rok). Podle
autorů je možno tyto výsledky považovat za formální potvrzení
toho, že současné vyšetření jednou za 3 roky představuje pro vět‑
šinu žen starších než 30 let bezpečnou a vysoce účinnou strate‑
gii screeningu.
ROK V PŘEHLEDU: VÝVOJ ONKOLOGICKÉ POLITIKY V ROCE 2001
Pokračující pokrok se opírá o dostupnost klinických
studií a kvalitní zdravotní péči
Čtyřicet let po zavedení Národního onkologického programu
(National Cancer Act) v r. 1971 jsou pokroky popsané v této zprávě
výsledkem kontinuálního rozvíjení odkazu této průlomové legis‑
lativní změny, která vedla k významnému pokroku v péči o onko‑
logické pacienty. Četnost přežití pacientů se zhoubnými nádory
ve Spojených státech amerických se zvyšuje díky lepší detekci
a novým léčebným postupům a také pokroku v prevenci zhoubných
nádorů. Je však před námi ještě mnoho práce. Více než půl milionu
pacientů zemře v letošním roce na zhoubný nádory pouze ve Spo‑
jených státech amerických a očekává se, že maligní onemocnění
se v důsledku stárnutí populace stanou nejčastější příčinou úmrtí.
Pokračování vývoje vyžaduje zrychlení tempa onkologického
výzkumu při současném rozšiřování přístupu pacientů ke kvalitní
onkologické léčbě. V mnoha případech budou pro naše úspěchy
podstatné aktivity rozhodujících politických činitelů. Tato část
Pokroků v klinické onkologii popisuje zásadní politické změny a poli‑
tické iniciativy ASCO v průběhu uplynulého roku, které pravděpo‑
dobně ovlivní onkologickou léčbu v budoucích letech.
Nová zpráva ASCO doporučuje změny vedoucí
k transformaci onkologického výzkumu
Onkologický výzkum je hnací silou pokroku v boji proti onko‑
logickým onemocněním. Rychlé prohlubování našeho poznání bio‑
logie zhoubných nádorů je spojeno s rychlou transformací onko‑
logického výzkumu do současné genetické éry, v níž je možno
zhoubný nádor každého pacienta popsat a léčit na základě jeho
jedinečných molekulárních vlastností. Národnímu systému kli‑
nického výzkumu se však nepodařilo udržet krok s nejnovějším
vědeckým pokrokem.
Ve své komplexní zprávě popisuje ASCO svou vizi systému kli‑
nického výzkumu, který plně využívá možnosti dané dnešním sta‑
vem vědeckého a technologického pokroku. Zpráva obsahuje dopo‑
ručení týkající se tří oblastí:
OO Zavedení postupu vývoje nových léčebných algoritmů
na základě hlubšího poznání biologie zhoubných nádorů
OO Navrhování rychlejších a kvalitnějších klinických studií odpo‑
vídajících současné éře molekulárně cílených terapií
OO Vývoj aplikací informační technologie umožňující „bezešvé“
propojení klinického výzkumu a léčebné péče
ASCO bude v následujících 3 letech při uskutečnění vize
popsané v této zprávě spolupracovat se všemi zájmovými skupi‑
nami v onkologické komunitě.
Pokrok dosažený při znovuoživení federálně
financovaných klinických studií
V r. 2010 publikovala zpráva Institute of Medicine (IOM)57
doporučení pro modernizaci a posílení jedné klíčové kompo‑
nenty celonárodního systému onkologického výzkumu: Program
kooperativních skupin (Cooperative Group Program) při NCI.
Vzhledem k tomu, že systém federálně financovaných klinic‑
kých studií má zásadní význam pro pokrok v boji proti zhoub‑
ným nádorům, podporuje ASCO plnou implementaci doporučení
IOM. V loňském roce se IOM, ASCO a mnoho dalších podí‑
lely na uskutečnění snah NCI o implementaci klíčových prvků
této zprávy. Na spojeném semináři ASCO/IOM uspořádaném
v březnu 2011 se např. setkaly zájmové skupiny klinických stu‑
dií, členové ASCO a federálního úřadu a hovořili o potřebě zvý‑
šení efektivity a lepšího stanovení priorit studií a také o potřebě
udržitelnosti zdrojů pro pokračující federální podporu tohoto
systém v budoucnosti.
Analýza zkoumala potenciální dopad reformy
zdravotnictví na nerovnosti v onkologické léčbě
Přestože ve Spojených státech amerických dochází k trvalému
zlepšování četnosti přežití, nebyl tento nárůst u všech pacientů
stejný. V případě mnoha Američanů omezují rasová a ekonomická
nerovnost jejich přístup k nejlepší možné onkologické péči. S cílem
prozkoumat, jak by mohl tyto rozdíly zmírnit zákon Patient Protec‑
tion and Affordable Care Act (Zákon o ochraně pacientů a dostupné
péči), provedla ASCO důsledné hodnocení zákonů a vydala zásadní
prohlášení uvádějící specifická opatření, která by mohla k odstra‑
nění této nerovnosti přispět. Dalším krokem ze strany ASCO byla
formulace specifických doporučení, která mají zajistit efektivní pro‑
vedení těchto zákonných opatření, a zdůraznění naléhavosti dal‑
ších kroků k řešení okruhů systémových problémů:
OO Implementace iniciativ ke zlepšení kvality orientovaných
na pacienty
OO Zainteresování lékařů léčících minoritní skupiny obyvatelstva
a odborná příprava zdravotníků působících v onkologii zamě‑
řená na řešení potřeb rasově a etnicky různorodých pacientů
se zhoubnými nádory
OO Zlepšení sběru údajů o nerovnostech a rozdílech ve výskytu
a léčbě nádorů a vymezení kroků nezbytných pro smysluplné
lékařské vyšetření
OO Zajištění dostupnosti onkologů pro všechny pacienty, kteří
se obrátí na federálně schválená komunitní léčebná centra
s žádostí o léčbu
OO Dostupnost služeb soustředěných na léčbu zhoubných nádorů
pod vedením onkologů v komunitních léčebných centrech
www.jco.org
a lékařských domech, na které se mnozí obracejí s žádostí
o lékařskou péči
Závažný nedostatek protinádorových léků se stal
středem zájmů sdělovacích prostředků a Kongresu
Dostupnost onkologické léčby pro pacienty je v posledních
letech vážně narušena rostoucím problémem nedostatku léků pro
onkologii. Nepříznivě zasažené léčebné postupy tvoří hlavní opory
chemoterapie dospělých a dětí se zhoubnými nádory. Problémy
spojené s nedostatkem léků dosáhly v posledním roce značných
rozměrů, staly se častým jevem a dostalo se jim velmi potřebné
pozornosti ze strany sdělovacích prostředků a politiků. ASCO je
nejrozhodnější aktivní skupinou navrhující legislativní a zákonné
strategie podporující krátkodobá i dlouhodobá řešení této zdravot‑
nické krize. V listopadu 2010 se ASCO přidala k dalším společnos‑
tem a zájmovým skupinám organizujícím vrcholné setkání na téma
nedostatku léků, které vedlo k formulaci 21 doporučení pro krát‑
kodobá a dlouhodobá řešení. ASCO také spolupracovala s členy
Kongresu na legislativních úpravách, které byly s cílem vyřešit tento
nedostatek přijaty v Senátu i ve Sněmovně reprezentantů. Posled‑
ním krokem bylo místopřísežné prohlášení ASCO v rámci slyšení
před komisí Kongresu a na setkání svolaném FDA, které je v sou‑
časné době předmětem diskusí vedených s Department of Health
and Human Services s cílem prosazovat řešení na nejvyšší úrovni.
ASCO usiluje o zlepšení onkologické léčby pokročilých
nádorů
Součástí kvalitní léčby pacientů s pokročilým zhoubným nádo‑
rem je zvažování celého spektra dostupných léčebných postupů pro
léčbu nádorů a také alternativ paliativní léčby k dosažení maximální
kvality života. Výzkum Dartmouth Atlas Project, kterému se věnuje
i tato zpráva, však zjistil, že mnoho pacientů dostupné služby palia‑
tivní péče plně nevyužívá. K zlepšení kvality života pacientů vydala
ASCO ucelené prohlášení volající po novém postupu, při kterém by
měl být s pacientem co nejdříve po stanovení diagnózy pokročilého
zhoubného nádoru veden rozhovor o všech dostupných léčebných
alternativách, a potřeby i preference pacienta by měly být řešeny
v průběhu celého léčení. ASCO se obrátila také na politiky a zdra‑
votní pojišťovny s žádostí o zajištění pojistného krytí času věnova‑
ného těmto zásadním rozhovorům s pacienty a jejich nejbližšími.
Výzkum se zabýval potenciálními postupy řešení
nedostatku pracovníků v onkologii
Vzhledem k očekávanému růstu incidence zhoubných nádorů
v souvislosti se stárnutím americké populace a také v souvislosti
s rostoucím počtem pacientů přežívajících po léčbě nádoru se oče‑
kává, že poptávka po onkologických službách záhy překročí kapa‑
citu v současné době dostupných onkologů. Pokud nebudou nale‑
zena vhodná řešení, mohl by mít nedostatek onkologů v budoucích
letech významný dopad na dostupnost kvalitní onkologické péče.
V rámci snahy o řešení této kritické problematiky zadala ASCO
provedení studie podporované nadací Susan G. Komen Founda‑
tion for the Cure, která zjistila, že stávajícím praxím by při zvlá‑
dání rostoucí poptávky po léčebné péči mohly pomoci profese zdra‑
votních sester s vyšším vzděláním a asistentů lékařů, jejichž roli
v tomto smyslu je třeba podporovat. Tento celonárodní průzkum
provedený v 226 praxích, z nichž 33 poskytlo další podrobné údaje,
zjistil vysoký stupeň spokojenosti pacientů a vyšší účinnost v pra‑
Vogelzang et al.
xích, v nichž lékaři spolupracují se zdravotními sestrami s vyšším
vzděláním a asistenty lékařů, kteří vyšetří široké spektrum pacientů.
Vrcholné setkání Organizace spojených národů se
zabývalo krizí v rozvojových zemích
Předpokládá se, že přes významný pokrok v boji se zhoubnými
nádory dosažený v posledních desetiletích převýší počet osob umí‑
rajících na celém světě každým rokem na zhoubné nádory do r. 2030
počet 11 milionů. Úmrtnost na zhoubné nádory je nejvyšší v zemích
s nízkou a střední úrovní příjmů obyvatelstva, kde je dostupnost
moderní onkologické léčby omezená nebo zcela chybí. V září 2011
věnovalo této krizi v léčbě zhoubných nádorů v rozvojových zemích
dosud bezprecedentní pozornost vrcholné setkání Organizace spo‑
jených národů, které se zabývalo neinfekčními chorobami zahrnu‑
jícími zhoubné nádory, onemocnění srdce, diabetes a chronická
plicní onemocnění. V deklaraci vydané na konci tohoto setkání
souhlasili vedoucí přestavitelé z celého světa se schválením spe‑
cifických cílů pro období do konce r. 2012 pro boj s těmito nein‑
fekčními chorobami a dohodli se také na měření pokroku na cestě
k dosažení těchto cílů. ASCO a další lékařské společnosti přispěly
k vypracování zásadních rozhodnutí vyhlášených na tomto setkání
cennými radami.
PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ
Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční
nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku.
Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržena
žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány.
Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice
střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration
LITERATURA
1. FDA approves adcetris to treat two types of
lymphoma. US Food and Drug Administration, Silver
Spring, MD, August 19, 2011
2. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al: Bren‑
tuximab vedotin (SGN‑35) for relapsed CD30‑positive
lymphomas. N Engl J Med 363:1812‑1821, 2010
3. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al: Results
of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin
(SGN‑35) in patients with relapsed or refractory
Hodgkin lymphoma. Presented at the 52nd Annual
Meeting of the American Society of Hematology,
Orlando, FL, December 4‑7, 2010 (abstr 283)
4. Shustov AR, Advani R, Brice P, et al: Complete
remissions with brentuximab vedotin (SGN‑35)
in patients with relapsed or refractory systemic
anaplastic large cell lymphoma. Presented at the 52nd
Annual Meeting of the American Society of Hema‑
tology, Orlando, FL, December 4‑7, 2010 (abstr 961)
5. Harrison CN, Kiladjian J, Al‑Ali HK, et al:
Results of a randomized study of the JAK inhib‑
itor ruxolitinib INC424 compared with best available
therapy (BAT) in primary myelofibrosis (PMF), post‑
polycythemia vera‑myelofibrosis (PPV‑MF) or post‑
essential thrombocythemia‑myelofibrosis (PET‑MF).
J Clin Oncol 29:419s, 2011 (suppl; abstr LBA6501)
6. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib JR, et al:
Results of COMFORT‑I, a randomized double‑blind
phase III trial of JAK 1/2 inhibitor INCB18424 (424)
versus placebo (PB) for patients with myelofibrosis
(MF). J Clin Oncol 29:419s, 2011 (suppl; abstr 6500)
7. Goss PE, Ingle JN, Ales‑Martinez J, et
a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro
autory.
Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nicholas J. Vogelzang,
Comprehensive Cancer Centers of Nevada (C) Funkce konzultanta
nebo poradce: Nicholas J. Vogelzang, Bayer Pharmaceuticals (C),
Dendreon (C), Amgen (C), GlaxoSmithKline (C), Wilex (C), Pfizer
(C), Novartis (C), Celgene (U), Genentech (C), Medscape (C), Eisai
(C), AVEO Pharmaceuticals (C), GE Health Care (C), sanofi‑aventis
(C); Sylvia Adams, GlaxoSmithKline (C); Pasi A. Janne, Boehringer
Ingelheim (C), Syndax Pharmaceuticals (C), Pfizer (U), Quintiles
(C), AstraZeneca (U), Roche (C), Genentech (C); Olatoyosi Odenike,
Incyte (C); Jyoti D. Patel, Genentech (C); Wolfram E. Samlowski,
Bristol‑Myers Squibb (C), Nektar (U), Prometheus Labs (U); Andrew D.
Seidman, Enzon Pharmaceuticals (C), Wyeth (C); Jamie H. Von Roenn,
AstraZeneca (C), GTx (C); Mark G. Kris, GlaxoSmithKline (C), Celgene
(C), BIND Biosciences (C), Allos Therapeutics (C), Merrimack (C),
Daiichi‑Sankyo (C), ArQule (C), Clovis Oncology (C), Novartis (C),
Syndax Pharmaceuticals (C), McKesson (C), Covidien (C), Boehringer
Ingelheim (C), Pfizer (C), Chugai Pharmaceutical (C) Vlastnictví
akcií: Nikdo Honoráře: Nicholas J. Vogelzang, Cougar Biotechnology,
Medscape, Pfizer, Veridex, Bayer Pharmaceuticals, Clinical Care
Options, Imedex, Onyx Pharmaceuticals, Amgen, Genentech, TEVA
Pharmaceuticals Industries, Novartis, Eli Lilly; Wolfram E. Samlowski,
Bristol‑Myers Squibb; Andrew D. Seidman, Celgene, Genentech,
Genomic Health Financování výzkumu: Nicholas J. Vogelzang,
Pfizer, Tokai Pharmaceuticals, Algeta; Susan Marina Chang, Novartis,
Schering‑Plough; Jyoti D. Patel, Eli Lilly; Wolfram E. Samlowski,
Bristol‑Myers Squibb, Prometheus Labs Znalecký posudek: Nikdo Jiné
odměny: Pasi A. Janne, Genzyme
PODÍL AUTORŮ NA ČLÁNKU
Psaní rukopisu: Všichni autoři
Konečné schválení rukopisu: Všichni autoři
al: Exemestane for primary prevention of breast
cancer in postmenopausal women: NCIC CTG
MAP.3—A randomized, placebo‑controlled clinical
trial. J Clin Oncol 29:46s, 2011 (suppl; abstr LBA504)
8. Whelan TJ, Olivotto I, Ackerman I, et al:
NCIC‑CTG MA.20: An intergroup trial of regional nodal
irradiation in early breast cancer. J Clin Oncol 29:80s,
2011 (suppl; abstr LBA1003)
9. Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A, et al: Final
results of a phase II randomized trial of neoadjuvant
anthracycline‑taxane chemotherapy plus lapatinib,
trastuzumab, or both in HER2‑positive breast cancer
(CHER‑LOB trial). J Clin Oncol 29:46s, 2011 (suppl;
abstr 507)
10. Gianni L, Pienkowski T, Im Y‑H, et al: Neoad‑
juvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H): Anti‑
tumor and safety analysis of a randomized phase II
study (‘NeoSphere’). Presented at the 33rd Annual
San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio,
TX, December 8‑12, 2010 (abstr S3‑2)
11. O’Shaughnessy J, Schwartzberg LS, Danso
MA, et al: A randomized phase III study of iniparib
(BSI‑201) in combination with gemcitabine/carboplatin
(G/C) in metastatic triple‑negative breast cancer
(TNBC). J Clin Oncol 29:82s, 2011 (suppl; abstr 1007)
12. Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al: RTOG
0525: A randomized phase III trial comparing standard
adjuvant temozolomide (TMZ) with a dosedense (dd)
schedule in newly diagnosed glioblastoma (GBM). J
Clin Oncol 29:141s, 2011 (suppl; abstr 2006)
13. Aldape KD, Wang M, Sulman EP, et al: RTOG
0525: Molecular correlates from randomized phase
III trial of newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol
29:140s, 2011 (suppl; abstr LBA2000)
14. Bredel M, Scholtens DM, Yadav AK, et al:
NFKBIA deletion in glioblastomas. N Engl J Med
364:627‑637, 2011
15. Parsons DW, Li M, Zhang X, et al: The genetic
landscape of the childhood cancer medulloblastoma.
Science 331:435‑439, 2011
16. Joensuu H, Eriksson M, Hatrmann J, et al:
Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM)
as treatment of operable GIST with a high risk of
recurrence: Final results of a randomized trial (SSGX‑
VIII/AIO). J Clin Oncol 29:5s, 2011 (suppl; abstr LBA1)
17. FDA approves trastuzumab for treatment
of metastatic gastric or gastroesophageal junction
adenocarcinoma. US Food and Drug Administration,
Silver Spring, MD, October 20, 2010
17a. Bang Y‑J, Van Cutsem E, Feyereislova A,
et al: Trastuzumab in combination with chemo‑
therapy versus chemotherapy alone for treatment
of HER2‑positive advanced gastric or gastro‑oesopha
geal junction cancer (ToGA): A phase 3, open‑label,
randomised controlled trial. Lancet 376:687‑697,
2010
18. FDA approves new treatment for rare type of
pancreatic cancer. US Food and Drug Administration,
Silver Spring, MD, May 6, 2011
19. FDA approves sutent for rare type of pancre‑
atic cancer. US Food and Drug Administration, Silver
Spring, MD, May 20, 2011
20. FDA approves zytiga for late‑stage prostate
cancer. US Food and Drug Administration, Silver
Spring, MD, April 28, 2011
21. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al:
Abiraterone and increased survival in metastatic pros‑
tate cancer. N Engl J Med 364:1995‑2005, 2011
22. Hussain M, Smith MR, Sweeney C, et al:
Cabozantinib (XL184) in metastatic castrationresis‑
tant prostate cancer (mCRPC): Results from a phase
II randomized discontinuation trial. J Clin Oncol
29:293s, 2011 (suppl; abstr 4516)
23. Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al:
Activity of cabozantinib (XL184) in soft tissue and
bone: Results of a phase II randomized discontinua‑
tion trial (RDT) in patients (pts) with advanced solid
tumors. J Clin Oncol 29:196s, 2011 (suppl; abstr 3010)
24. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al: Axitinib
versus sorafenib as second‑line therapy for metastatic
renal cell carcinoma (mRCC): Results of phase III AXIS
trial. J Clin Oncol 29:289s, 2011 (suppl; abstr 4503)
25. FDA approves xgeva to help prevent cancer‑
related bone injury. US Food and Drug Administra‑
tion, Silver Spring, MD, November 19, 2010
26. Aghajanian C, Finkler NJ, Rutherford T, et al:
OCEANS: A randomized, double‑blinded, placebocon‑
trolled phase III trial of chemotherapy with or without
bevacizumab (BEV) in patients with platinum‑sensi‑
tive recurrent epithelial ovarian (EOC), primary peri‑
toneal (PPC), or fallopian tube cancer (FTC). J Clin
Oncol 29:333s, 2011 (auppl; abstr LBA5007)
27. Kristensen G, Perren T, Qian W, et al: Result
of interim analysis of overall survival in the GCIG
ICON7 phase III randomized trial of bevacizumab in
women with newly diagnosed ovarian cancer. J Clin
Oncol 29:333s, 2011 (suppl; abstr LBA5006)
28. Cancer Genome Atlas Research Network:
Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma.
Nature 474:609‑615, 2011
29. Ledermann JA, Harter P, Gourley C, et al:
Phase II randomized placebo‑controlled study of
olaparib (AZD2281) in patients with platinumsensi‑
tive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC). J
Clin Oncol 29:332s, 2011 (suppl; abstr 5003)
30. National Lung Screening Trial Research Team,
Aberle DR, Adams AM, et al: Reduced lung‑cancer
mortality with low‑dose computed tomographic
screening. N Engl J Med 365:395‑409, 2011
31. FDA approves xalkori with companion diagnostic
for a type of late‑stage lung cancer. US Food and Drug
Administration, Silver Spring, MD, August 26, 2011
32. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al: Impact
of crizotinib on survival in patients with advanced,
ALK‑positive NSCLC compared with historical controls.
J Clin Oncol 29:477s, 2011 (suppl; abstr 7507)
33. Kris MG, Johnson BE, Kwiatkowski DJ, et al:
Identification of driver mutations in tumor specimens
from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: The
NCI’s Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC).
J Clin Oncol 29:477s, 2011 (suppl; abstr CRA7506)
34. Paz‑Ares LG, De Marinis F, Dediu M, et al:
PARAMOUNT: Phase III study of maintenance peme‑
trexed (pem) plus best supportive care (BSC) versus
placebo plus BSC immediately following induction
treatment with pem plus cisplatin for advanced
nonsquamous non‑small cell lung cancer (NSCLC).
www.jco.org
35. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et
al: Phase III randomized, open‑label, multicenter
trial (BRIM3) comparing BRAF inhibitor vemu‑
rafenib with dacarbazine (DTIC) in patients with
V600EBRAF‑mutated melanoma. J Clin Oncol 29:
6s, 2011 (suppl; abstr LBA4)
36. FDA approves zelboraf and companion diag‑
nostic test for late‑stage skin cancer. US Food and Drug
Administration, Silver Spring, MD, August 17, 2011
37. FDA approves new treatment for a type of
late‑stage skin cancer. Press release, US Food and
Drug Administration, Silver Spring, MD, March 25, 2011
38. Wolchok JD, Thomas L, Bondarenko IN, et al:
Phase III randomized study of ipilimumab (IPI) plus
dacarbazine (DTIC) versus DTIC alone as first‑line treat‑
ment in patients with unresectable stage III or IV mela‑
noma. J Clin Oncol 29:528s, 2011 (suppl; abstr 8509)
39. Infante JR, Falchook GS, Lawrence DP, et
al: Phase I/II study to assess safety, pharmacoki‑
netics, and efficacy of the oral MEK 1/2 inhibitor
GSK1120212 (GSK212) dosed in combination with
the oral BRAF inhibitor GSK2118436 (GSK436). J Clin
Oncol 29:526s, 2011 (suppl; abstr CRA8503)
40. Van Der Graaf WT, Blay J, Chawla SP, et
al: PALETTE: A randomized, double‑blind, phase III
trial of pazopanib versus placebo in patients (pts)
with soft‑tissue sarcoma (STS) whose disease has
progressed during or following prior chemotherapy–An
EORTC STBSG Global Network Study (EORTC 62072).
J Clin Oncol 29:605s, 2011 (suppl; abstr LBA10002)
41. Schwartz GK, Maki RG, Ratain MJ, et al:
Brivanib (BMS‑582664) in advanced soft‑tissue
sarcoma (STS): Biomarker and subset results of
a phase II randomized discontinuation trial. J Clin
Oncol 29:605s, 2011 (suppl; abstr 10000)
41a. Peppercorn JM, Smith TJ, Helft PR, et al:
American Society of Clinical Oncology Statement:
Toward individualized care for patients with advanced
cancer. J Clin Oncol 29:755‑760, 2011
42. Wright AA, Keating NL, Balboni TA, et al: Place
of death: Correlations with quality of life of patients
with cancer and predictors of bereaved caregivers’
mental health. J Clin Oncol 28:4457‑4464, 2010
43. Goodman DC, Fisher ES, Chang C, et
al: Quality of end‑of‑life cancer care for Medi‑
care beneficiaries: Regional and hospital‑specific
analyses—A report of the Dartmouth Atlas
Project. http://www.dartmouthatlas.org/down‑
loads/reports/Cancer_report_11_16_10.pdf
44. Yun YH, Lee MK, Kim SY, et al: Impact of
awareness of terminal illness and use of palliative
care or intensive care unit on the survival of terminally
ill patients with cancer: Prospective cohort study.
J Clin Oncol 29:2474‑2480, 2011
45. Bergman J, Saigal CS, Lorenz KA, et al:
Hospice use and high‑intensity care in men dying of
prostate cancer. Arch Intern Med 171:204‑210, 2011
46. Moy B, Polite BN, Halpern MT, et al: Amer‑
ican Society of Clinical Oncology policy statement:
Opportunities in the Patient Protection and Afford‑
able Care Act to reduce cancer care disparities. J Clin
Oncol 29:3816‑3824, 2011
47. Hardy D, Chan W, Liu, CC, et al: Racial
disparities in the use of hospice services according
to geographic residence and socioeconomic status
in an elderly cohort with nonsmall cell lung cancer.
Cancer 117:1506‑1515, 2011
48. Boyd LR, Novetsky AP, Curtin JP: Ovarian
cancer care for the underserved: Are surgical patterns
of care different in a public hospital setting? Cancer
117:777‑783, 2011
49. American Cancer Society: Cancer Facts &
Figures 2011. American Cancer Society, Atlanta, GA,
2011. http://www.cancer.org/Research/Cancer Facts‑
Figures/CancerFactsFigures/cancer‑facts‑figures‑2011
50. Waxman AJ, Mink PJ, Devesa SS, et al: Racial
disparities in incidence and outcome in multiple
myeloma: A population‑based study. Blood 116:
5501‑5506, 2010
51. Tsimberidou AM, Iskander NG, Hong DS, et
al: Personalized medicine in a phase I clinical trials
program: The M. D. Anderson Cancer Center Initiative.
52. Schneider BP, Li L, Miller K, et al: Genetic
associations with taxane‑induced neuropathy by
a genome‑wide association study (GWAS) in E5103.
53. Ladenstein RL, Poetschger U, Luksch R, et
al: Busulphan‑melphalan as a myeloablative therapy
(MAT) for high‑risk neuroblastoma: Results from the
HR‑NBL1/SIOPEN trial. J Clin Oncol 29:5s, 2011
(suppl; abstr 2)
54. Larsen EC, Salzer WL, Devidas M, et al:
Comparison of high‑dose methotrexate (HD‑MTX)
with Capizzi methotrexate plus asparaginase
(C‑MTX/ASNase) in children and young adults with
high‑risk acute lymphoblastic leukemia (HR‑ALL):
A report from the Children’s Oncology Group
Study AALL0232. J Clin Oncol 29:6s, 2011 (suppl;
abstr 3)
55. Lilja H, Savage C, Gerdtsson A, et al: Toward
a rational strategy for prostate cancer screening
based on long‑term risk of prostate cancer metas‑
tases and death: Data from a large, unscreened,
population‑based cohort followed for up to 30 years.
56. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al:
Cervical cancer risk for 330,000 women undergoing
concurrent HPV testing and cervical cytology in
routine clinical practice. J Clin Oncol 29:116s, 2011
(suppl; abstr 1508)
57. A National Cancer Clinical Trials System for
the 21st Century: Reinvigorating the NCI Coop‑
erative Group Program. Washington, DC, Insti‑
tute of Medicine, 2010. http://www.iom.edu/_/
media/Files/Report%20Files/2010/A‑National‑Canc
er‑Clinical‑Trials‑System‑for‑the‑21st‑Century‑Rein‑
vigorating‑the‑NCICooperative/NCI%20Cancer%20
Clinical%20Trials%202010%20%20Report%20
Brief.pdf

Pokroky v klinické onkologii za rok 2011

Transkript

Podobné dokumenty

Říjen 2011

Seznam publikační činnosti

Prezentace aplikace PowerPoint

Microsoft Word Viewer 97 - 1_kapitola

Definice přínosů neoadjuvatní chemoterapie karcinomu prsu

2012/2 - dermanet.eu

Discount Price_2009 irregular

oddělení buněčné a molekulární biologie– 2000-2008

Nádorové vakcíny u gliomu: Jak vyvážit nástrahy malých studií

RENIS - Nexavar

Nové typy vrtných nástrojů, osazených prvky z PCD