Současné možnosti a perspektivy sekundární prevence

Současné možnosti a perspektivy
sekundární prevence ischemických
cévních mozkových příhod
Jiří Neumann
Iktové centrum - Neurologické oddělení
Nemocnice Chomutov o.z., KZ a.s.
Seminář, září 2010, Ústí nad Labem
Vzdělávací síť iktových center
Proč prevence CMP ?
y
Recidivující CMP = 25-30% ischemických CMP/rok
- IM (15%) a „jiná“ vaskulární smrt (15%)
y
Riziko recidivy po ischemické CMP/TIA
- 4-10% v prvých 30 dnech (10% v prvém týdnu)
- 18% v prvých 3 měsících
- 5-15% v prvém roce
- 25-40% souhrnné riziko v období 5 let
(Feinberg, Stroke , 1994. Sacco, Neurology, l997. Populační studie
Oxfordshire, 2004)
Proč prevence CMP ?
y
Včasné zahájení adekvátní sekundární prevence po TIA /
„minor stroke“ sníží riziko časné recidivy iktu až o 80%
(EXPRESS II, 2007. SOS-TIA trial, 2007)
y
ASA do 48 hod. od počátku iktu snižuje absolutní
riziko smrti o 1.2%
y
50-80% of recurrent strokes can be prevented
(Hankey G. et all., Lancet l999)
y
Riziko recidivy – subtyp iktu, věk, rizikové faktory,
stupeň stenózy magistrálních tepen
Riziko iktu po TIA / „minor stroke“
Coull et al, 2004
Probability of Survival Free
From Stroke and Adverse
Events
Prognóza a rizika po tranzitorní ischemické
atace
1.0
1707 patients with TIA identified by
emergency department physicians
Stroke 10.5%
0.9
0.8
Adverse events 25.1%
(stroke, cardiovascular
hospitalization, death,
or recurrent TIA)
0.7
0.6
0
7
30
Days After TIA
Number of Patients at Risk
Stroke
1001 1577
Adverse events 1001 1462
1527
1361
Johnston SC, et al. JAMA. 2000;284:2901-06.
60
90
1480
1293
1451
1248
Riziko iktu po TIA : ABCD2 Score
y
Age
◦ >60 = 1 bod
y
Blood Pressure
◦ sTK>140 nebo dTK>90 =1 bod
y
Clinical Features
◦ Unilateral weakness = 2 body
◦ Speech disturbance without weakness =1 bod
y
Duration
◦ >60 minut =2 body
◦ 10-59 minut =1 bod
y
Diabetes mellitus =1 bod
Johnston SC et al: Lancet 369:283, 2007
ABCD2 Score
y
Časné riziko ischemického iktu po TIA
◦ Skóre 6-7: 8.1 % (vysoké riziko)
◦ Skóre 4-5: 4.1 % (střední riziko)
◦ Skóre 0-3: 1.0 % (nízké riziko)
Johnston SC et al: Lancet, 2007
Helsingborgská deklarace z r. 1995: odpovídající
sekundární prevence všem osobám po mozkovém
infarktu/TIA s perspektivou přiměřené kvality života
Modifiable Stroke Risk Factors
y
y
y
y
y
y
y
y
Medical Conditions
Hypertension
Cardiac disease
Atrial fibrillation
Hyperlipidemia
Diabetes mellitus
Carotid stenosis
Elevated
homocysteine
Prior TIA or stroke
Behaviors
„ Cigarette smoking
„ Heavy alcohol use
„ Physical inactivity
Hypertenze a ischemický iktus
y
Nejvýznamnější rizikový faktor – adekvátní léčba HN je
nevýznamnější a nejúčinnější prevence iktu
y
Správná léčba HN snižuje výskyt CMP až o 47% a snižuje mortalitu
na CMP podstatně více než mortalitu koronární
y
Systolický TK je významnějším prediktorem CMP (i ICHS,
srdečního selhání) než diastolický TK
y
Riziko CMP se zvyšuje již od hodnot 115/75 mmHg
y
Snížení TK o 2-3 mmHg se sníží RR vzniku CMP o 6-12%
y
Správná léčba HN a redukce TK u seniorů - významná redukce
incidence CMP (SHEP o 40%, SYST-EUR o 42%)
- 2x účinnější ovlivnění mortality na CMP než ve středním věku
ACE-I, ABR (sartany) ev. v kombinaci (Ca-blokátor, thiazidové
diuretikum)
Hypertension and stroke
6 mm Hg decrease in
diastolic blood pressure
40% reduction in
incidence of stroke
Antihypertensive
stepped-care drug
treatment of isolated
systolic hypertension
36% reduction in
incidence of stroke
Blood pressure
reduction in the elderly
47% reduction in
incidence of stroke
Adapted from: MacMahon S. Clin Exp Hyperten[A]. 1989;A11.
Adapted from: SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265.
Hypertenze a ischemický iktus
HOPE (NEJM 2000)
9297 pacientů s s kardiovaskulárním rizikem, 1013 CMP nebo TIA
Ramipril 10 mg/d nebo placebo
33% relativní redukce rizika iktu a 25% redukce kombinace
IM/CMP/vaskulární smrt (follow-up 5 let)
PROGRESS (Lancet 2001)
6105 pacientů s iktem nebo TIA
Perindopril +/- Indapamid nebo placebo
28% redukce rizika iktu (follow-up 4 r.)
LIFE (Lancet 2002)
9193 pacientů
Losartan 50-100 mg/d nebo atenolol (+ Hydrochlorothiazid)
21.2 % redukce rizika iktu, 24.5 % redukce vaskulárních příhod
ALLHAT, PATS, ASCOT, ACESS, SCOPE, MOSES, PRoFESS,
ACEI- HOPE STUDY
Outcome
ARR %
Relative Risk [RRR %]
(95% CI)
Combined outcome:
MI, stroke, CV death
3.8
0.78 [22%] (0.70-0.86)
All stroke
1.5
0.68 [32%] (0.56-0.84)
Fatal stroke
0.5
0.39 [61%] (0.22-0.67)
Non-fatal stroke
0.9
0.76 [24%] (0.61-0.94)
Ischemic stroke
1.2
0.64 [36%] (0.50-0.82)
N Engl J Med 2000;342:145-53
PROGRESS
Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41
Stroke 2005;36:2164-9
DM a ischemický iktus
y
y
y
y
y
U osob s DM je prevalence iCMP a mortalita
na iCMP 3x vyšší oproti nediabetické populaci
DM : dlouhodobé zvýšení glykémie o 1 mmol/l nad
normu zvyšuje riziko fatální iCMP až o 17%
DM : samostatný rizikový faktor iCMP u obou
pohlaví
DM : 2-6x vyšší riziko prvé i recidivující iCMP oproti
nediabetické populaci
DM : diabetici do 55 let -10x vyšší riziko vzniku iCMP
- 13% diabetiků starších 65 let prodělá iktus
Vzestup rizika iCMP u diabetiků 2.
typu (7-leté sledování)
25%
20%
DM+IM
DM - IM
nonDM+IM
nonDM-IM
15%
10%
5%
0%
Haffner et al., N Engl. J Med., 1998
DM 2. typ
Diabetes mellitus
Intenzivní léčba
redukce rizika vaskulárních příhod o 42%
redukce rizika IM/CMP/vaskulární smrti o 57%
Každé snížení Hb A1C o 1% snižuje o 21% riziko smrti, IM
a vaskulárních komplikací (p < 0.0001), včetně
statisticky signifikantního 12% Ð rizika iktu (p = 0.035)
Hb A1C < 7.0
BMJ 2000;321:405
Stroke 2006;37:577
Hyperlipidémie a iktus - statiny
Kontroverze
y Aterotrombotický a kardioembolizační iktus
y Jen 4 statiny Ð vaskulární rizika asociovaná s
hyperlipidémií (atorvastatin, simvastatin, pravastatin,
rosuvastatin)
statiny Ð vaskulární riziko nezávisle na LDL
(„pleiotropní efekt)
y ASCOTT-LLA (atorvastatin), CARDS (atorvastatin),
HPS (simvastatin), 4S (simvastatin), JUPITER
(rosuvastatin), SPARCL (atorvastatin)
Ð 26-48%
y
The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)
Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559
Srdeční onemocnění
y
Srdeční onemocnění = významný, nezávislý rizikový
faktor ischemického iktu/TIA (až u 60% pacientů se srdečním
onemocněním je potenciální riziko mozkového infarktu)
y
y
y
y
Kardioembolizační příčina = 20-30% ze všech iktů/TIA
Hlavní zdroje embolizace : srdeční dutiny – levá předsíň a
její ouško, levá komora
Hlavní příčiny : poškození myokardu a/nebo chlopní
asociované zejména s fibrilací síní nebo snížením
kontraktility myokardu
Embolizace : samotný embolus nebo trombotizovaný
fragment exulcerací srdečních chlopní
I. Fibrilace síní
2. Kardioembolický iktus (bez FS)
◦ Trombus (levá komora, levá síň)
Akinetický segment levé komory
◦ Chlopenní náhrada
◦ Endokarditida. Myxom
◦ ? Dilatační kardiomyopatie (EF<30-35). AIM
(aneurysma)
◦ ? PFO + aneurysma septa síní
3. Arteriální disekce
4. Trombofilní stav
5. Mozková žilní trombóza
Fibrilace síní
Fibrilace síní (FS) - nejčastější typ klinicky významné
arytmie, (0.5-l%), až 50% kardioembolických iktů
1/ Nonvalvulární (nerevmatická) fibrilace síní (70%) 5x
2/ Fibrilace síní asociovaná s revmatickou chlopenní
vadou (20%) 18x
3/ „Lone“ fibrilace síní (10%) 2-4x
Antikoagulační léčba
y
Podkladem pro stratifikaci a prognózu rizika kardioembolizace (FS) jsou podstatné tyto nezávislé prediktory :
hypertenze, městnavá srdeční slabost (dysfce levé
komory), DM, věk (nad 65 l.) a TIA/iktus
- žádný faktor
: 1-2 % / rok
- 1 faktor
: 6-8% / rok
- 2-3 faktory
: 18-20% / rok
* Předchozí iktus / TIA jsou nejvýznamnějšími nezávislými
rizikovými faktory mozkového infarktu a stupeň rizika je
12% / rok
Hart RG ,Halperin JL : AF and stroke, Stroke,
2001
Kalita Zb. a kol. : Akutní CMP,
Maxdorf, 2007
Mattle HP : Long-term afterm stroke due to
AF,Cerebrovasc.Dis.2003
JAMA, 2001
CHADS2
0 bodů = ASA 50-325 mg/d
1 bod = ASA 50-325 mg/d nebo
warfarin (INR 2-3)
≥ 2 body = warfarin (INR 2-3)
Warfarin a fibrilace síní – redukce rizika
iktu
Warfarin
Better
Control
Better
AFASAK
SPAF
BAATAF
CAFA
SPINAF
EAFT
All trials
100%
50%
Hart et al. Ann Intern Med. 1999
0
-50%
-100%
Antikoagulační léčba – sekundární
prevence
y
Antikoagulační léčba (INR 2.0 – 3.0) je doporučena po
ischemickém iktu asociovaném s FS (I/A).
Antikoagulační léčba není doporučena u pacientů s
významnými komorbiditami : zvýšené riziko pádů, nízká
compliance, nekontrolovaná epilepsie, krvácivé stavy
včetně krvácení do GIT (I/A). Samotný vyšší věk není
kontraindikací antikoagulační léčby (I/A).
y
Je doporučeno podávat antikoagulancia (INR 2.0 – 3.0)
pacientům s kardioembolickým iktem bez spojitosti s
FS, pokud je vysoké riziko recidivy iktu (III/C).
Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack, ESO 2008
Antikoagulační léčba - perspektivy
y
Vysoce účinná ( CMP/FS o 68%). Vysoce riziková (krvácivé
komplikace). Úzké terapeutické okno. Monitorace. Interakce.
y
Nová antikoagulancia
- Inhibice FXa (rivaroxaban - Xarelto, studie ROCKET-AF)
(idraparinux, studie BOREALIS)
- Inhibice trombinu FIIa (dagibatran – Pradaxa, studie RE-LY, není
nutná monitorace, minimální interakce, 110 mg/d – srovnatelný
výskyt systémové embolizace a nižší výskyt krvácivých komplikací
nebo 150 mg/d – nižší výskyt příhod a srovnatelný výskyt
krvácivých komplikací, v obou skupinách 3x nižší výskyt ICH)
N Engl J Med. 2009; 361
Antiagregační léčba
y
Protidestičkové léky jsou hlavní skupinou
medikamentózní sekundární prevence
ischemických iktů
y
Pacientům nevyžadujícím antikoagulační léčbu
podávat protidestičkovou léčbu (Class I, Level A)
Antiagregační léčba
Clopidogrel
ASA
Block
ADP
receptors
Inhibits
cyclooxygenase
and thromboxane
A2
Dipyridamol
Increases
plasma
adenosine
Inhibition of platelet
activation and aggregation
Inhibits
platelet
phosphodiesterase
Antiagregační léčba
y
Kyselina acetylsalicylová (ASA) 50-325 mg/d, rutinní
klinická praxe 100-200 mg/d
- účinnější u pacientů s manifestní aterosklerózou a se zvýšenou
hladinou CRP
- redukce výskytu zejména nefatálních příhod x výskyt fatálních
iktů a vaskulární smrti signifikantně neovlivňuje
- shodná redukce RR vzniku IM a iCMP/TIA
- rizika CMP+IM+vaskulární smrt o 22-25% (OR)
- průměrná RRR iCMP o 13% (25%)
- Žádný signifikantní rozdíl mezi nízkými, střední a vysokými
dávkami
- Nízký benefit u pacientů s DM
Antiplatelet Trialists´ Collaboration (ATC)
Antiagregační léčba
y
Kombinace kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu
(ASA+ER-DP) 2x25 mg + 2x200 mg/d
- Studie : ESPS 1
ESPS 2, ESPRIT, PRoFESS
- Signifikantně snižuje riziko iCMP, IM a vaskulární smrti ve
srovnání se samotnou ASA o 18% (RR 0.82, 95% Cl 0.74-0.91)
- Relativní redukce rizika iCMP o 37% vs. placebo a o 23.1% vs.
ASA (ESPS 2)
VERRO (2008) - metaanalýza studií ASA vs. ASA+ER-DP
- RRR ischemické CMP pro kombinovanou léčbu je
0.77
Antiagregační léčba
y
Clopidogrel (CLOP) 75 mg/d
- Studie CAPRIE, CURE,MATCH, CHARISMA, PLUTO, FASTER,
ACTIVE, CARESS, SPS-3, PRoFESS
- Mírně, ale signifikantně účinnější než samotná ASA v prevenci
vaskulárních příhod u pacientů po iCMP a IM (RRR 8.7%, AAR 0.5%)
- U pacientů s nekardioembolickým iktem léčených ASA + ER-DP
vs. CLOP je podobné riziko recidivy iktu, stejně jako kombinované
riziko CMP+IM+úmrtí z vaskulární příčiny (PRoFESS) - recidiva
iCMP 9.0% ASA+DP vs.8.8% CLOP
y
CASTIA - ASA + CLOP vs. ASA
- TIA + „minor stroke“
- randomizace během 24 hod.
ESPS 2
40.0%
ASA + ER-DP
37.0%
P < 0.001
35.0%
30.0%
25.0%
20.0%
16.3%
P = 0.039
18.1%
P = 0.013
23.1%
P = 0.006
ASA/ER-DP vs. Placebo
ER-DP vs. Placebo
15.0%
ASA vs. Placebo
10.0%
ASA/ER-DP vs. ASA
5.0%
0.0%
Relative Risk Reduction
ESPS 2 Group. J Neurol Sci. 1997; 151(suppl):S1-S77.
ASA + ER-DP
Halkes P et al.: Lancet (2006) 367:1665-1673
CAPRIE
Clopidogrel
Relative Risk Reduction
Endpoint
Stroke
Patients
8.0%
Stroke
Stroke, MI, or
vascular death
7.3%
MI
Patients
PAD
Patients
Total
–1.0%
1.2%
6.1%
–3.7%
23.8%
8.7%
* Clopidogrel (75 mg/d) vs ASA (325 mg/d).
CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329.
CAPRIE
Cumulative Event Rate
(Myocardial Infarction, Ischemic Stroke or Vascular Death)
Cumulative risk (%)
16
12
ASA
Clopidogrel
8
4
p=0.043
0
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Months of follow-up
The Lancet. 1996;348:1329-
1339)
CAPRIE : Subpopulace
Relative Risk Reduction (%)
Stroke 7.3
MI -3.7
PAD 23.8
All 8.7
-40
Aspirin better
40
Clopidogrel better
The Lancet. 1996
PRoFESS
PPPror
ASA+ER-DP
Clopidogrel
Antiagregační léčba - doporučení
y
Pokud možno, podávat kombinaci kyseliny acetylsalicylové (2x25
mg) a dipyridamolu (2x200 mg) nebo samotný clopidogrel (75 mg).
Alternativně možno použít samotnou kyselinu acetylsalicylovou nebo
triflusal (Class I, Level A)
y
Kombinace ASA a clopidogrelu (75 mg) není po nedávném iktu
doporučena, s výjimkou pacientů se specifickými indikacemi (např.
nestabilní angina pectoris nebo non-Q IM nebo nedávný stenting);
léčba má být podávána po dobu až 9 měsíců po příhodě (Class I,
LevelA)
y
U pacientů s recidivou iktu na antiagregační terapii je doporučeno
znovu posouzení etiologie a rizikových faktorů
Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack, ESO
2008
Doporučený postup sekundární prevence recidivy po akutní CMP, 2008
Antiagregační léčba - perspektivy
y
Cangrelol
y
Ticagrelol
(studie PLATO, vyšší účinost než CLOP,
reverzibilní antagonista P2Y12,)
y
Prasugrel
y
Terutroban (studie PERFORM, 30 mg/d,
není účinnější než
samotná ASA, - studie ukončena, antagonista receptorů TXA2 a
PGG2-PGH2 )
y
SCH 530348 (studie TRA 20P-TIMI 50 )
(inhibice obou základních typů ADP receptorů,
reverzibilní, rychle působící)
(10 mg/d, vyšší spolehlivost a účinnost než CLOP
/RRR o 19%, AAR o 2.2%/, koronární angioplastika, ireverzibilní
blokátor receptoru P2Y12)
PRIMARY & SECONDARY STROKE
PREVENTION: CAROTID STENOSIS
y
Carotid Endarterectomy (CEA)
◦ Symptomatic pts:
x Clear benefit 70-99% stenosis
x Likely benefit 50-69% stenosis
x Accept complication rate < 6%
◦ Asymptomatic pts:
x Benefit 60-99% stenosis if
complication rate < 3%
x If surgical risk > 3%, only consider if
stenosis > 70%
y
Carotid Angioplasty/Stenting (CAS)
◦ For both symptomatic and
asymptomatic pts, CAS > CEA in highrisk pts
x
x
x
x
Restenosis after CEA
Radiation-induced stenosis
Increased medical risk for CEA
Contralateral carotid occlusion
◦ Cerebral protection devices improving,
trials continue
NEJM 2004;351:1493
Note issues regarding methods
for determining carotid stenosis
Karotická endarteretomie (CEA)
1/ CEA signifikantně snižuje riziko recidivy invalidizujicího
iktu nebo smrti (RR 0,52, RRR 65%, ARR 3.8%) u
pacientů s těžkou (70–99%) ipsilaterální stenózou ACI
2/Pacienti s “méně závažnou“ ipsilaterální karotickou
stenózou (50–69%) mají také benefit z CEA - zejména
muži (RRR 29%, ARR 1.3%)
3/ Stenóza ACI pod 50% není indikována k CEA – žádný
benefit, potenciálně škodlivá
Benefit karotické endarterectomie
Timing CEA
Karotická endarteretomie (CEA)
y
CEA je indikována zejména po aterotrombotickém
iktu/TIA u pacientů se stenózou nad 50% bez těžkého
neurologického deficitu a nejpozději do 6m. (optimálně
do 14 dnů) od vzniku příhody.
Operace má být provedena v centrech s perioperační
MM (CMP+smrt) pod 6% (stenóza ACI 70-99%) a/nebo
pod 3% (stenóza ACI 50-69%).
Pacient má pokračovat v antiagregační léčbě před a po
CEA.
Počet léčených pacientů nutných k zabránění jednoho ischemického iktu za
rok (NNT) u pacientů, kteří podstoupí karotickou endarterektomii
Stenóza vnitřní karotidy
NNT (1 iktus / rok)
Symptomatická stenóza 70 – 99%
27
Symptomatická stenóza 50 – 69 %
75
Symptomatická stenóza > 50% – muži
45
Symptomatická stenóza > 50% – ženy
180
Symptomatická stenóza > 50% – > 75 let
25
Symptomatická stenóza > 50% – < 65 let
90
Symptomatická stenóza > 50% – < 2 týdny
po příhodě
Symptomatická stenóza > 50% – > 12
týdnů po příhodě
25
Stupeň
Timing
Pohlaví
625
NASCET,
ECST
Karotická angioplastika a stenting
Iktus nebo úmrtí za 30
dní
Studie
CAS
Iktus s těžkou
invalidizací nebo
úmrtí za 30 dní
Ipsilaterální iktus za 30
dní
CEA
CAS
CEA
CAS
CEA
CAVATAS 25 (10,0 %)
25 (9,9 %)
16 (6,4 %)
15 (5,9 %)
61
101
SAPPHIR
E
8 (4,8 %)
9 (5,4 %)
N/A
N/A
N/A
N/A
SPACE
46 (7,7 %)
38 (6,5 %)
29 (4,8 %)
23 (3,9 %)
4 (0,7 %)2
1 (0,2 %)2
EVA3S
25 (9,6 %)
10 (3,9 %)
9 (3,4 %)
4 (1,5 %)
2 (0,6 %)2
1 (0,3 %)2
Karotická angioplastika a stenting
y
Karotická PTA a/nebo stenting (CAS) jsou doporučeny jen u
vybraných pacientů . Jejich použití má být omezeno jen na
následující podskupiny pacientů s významnou symptomatickou
stenózou karotidy: pacienti s kontraindikací CEA, lokalizace
stenózy v chirurgicky nepřístupné oblasti, restenóza po předchozí
CEA a poradiační stenóza. Pacientům má být podávána kombinace
klopidogrelu a ASA ihned před a nejméně měsíc po stentingu.
ESO Guidelines, 2008
y
Studie CAVATAS, SAPPHIRE, SPACE, EVA3S
- Aktualizovaná metaanalýza těchto studií ukázala signifikantně vyšší
riziko iktu nebo smrti do 30 dnů po CAS ve srovnání s CEA (OR
1,41; 95% CI 1,07– 1,87; p = 0,016)
- design ?, nižší zkušenost v PTA ?, heterogenita
y
Nové studie : CREST, ICSS
CMP - následné stavy
y
Rehabilitace, resocializace
- komplexní (ucelená) rehabilitace – soubor opatření
vedoucí k optimální resocializaci nemocného –
začlenění do života i práce, co nejnižší možná míra
závislosti, kvalita života
- významný vliv na závislost a výsledný handicap (stejně
důležitá jako léčba akutního stádia a preventivní
opatření)
- co nejčasnější zahájení (od prvého dne)
- dlouhododě – maximální možná míra sebeobsluhy a co
nejlepší kvalita života
Postiktová deprese (PSD)
y
prevalence 30-60% (20-30% mírná depresivní porucha,
30-40% střední až těžká depresivní porucha)
y
správná diagnostika PSD u cca 20% pacientů a
adekvátní léčba u cca 1/2 poloviny z nich !!!
y
vyšší riziko pro vznik depresivní poruchy po CMP - v
období 2 let po CMP (pasivita, snížená spolupráce
včetně rehabilitace)
y
Antidepresíva (SSRI, SNRI, DNR, venlafaxin, mirzaten)
CMP - následné stavy
y
Kognitivní deficit. Vaskulární demence
(druhá nejčastější příčina demence)
Epilepsie
y Spasticita (botulotoxin,
y
myorelaxancia - baclofen,
tizanidin)
Centrální postiktová bolest
y Inkontinence
y
„Apparition of a Face and Fruit Dish on a Beach“ (1938)
Dali Delirium