metastazující melanom, možnosti léčby

METASTAZUJÍCÍ MELANOM, MOŽNOSTI LÉČBY
KRAJSOVÁ, I.
Dermatovenerologická klinika UK 1. LF a VFN v Praze
Incidence melanomu stále trvale stoupá.
V České republice se zvýšila ze 4/100 000
obyvatel koncem 70. let 20. století na více
než 15/100 000 počátkem 21. století. Jistým
příznivým ukazatelem je záchyt melanomu
v časnějších stádiích onemocnění, který je
způsoben zejména stoupající pozorností, která
se v současné době melanomu věnuje. I když
křivka incidence stále strmě stoupá, křivka
mortality se začíná v posledních letech mírně
narovnávat právě díky včasné diagnostice počínajících, prognosticky příznivých melanomů.
Přesto však stále více než 20 % pacientů s nově
diagnostikovaným onemocněním na tento nádor
umírá.
TYPY METASTÁZ A JEJICH LÉČBA
Metastázy melanomu se rozdělují na lokální,
lokoregionální a vzdálené. Nejedná se pouze
o popisné dělení, ale každý typ metastáz má
také odlišné biologické chování, a tím i různou
další prognózu onemocnění.
V současné době neexistuje standardní léčebný
přístup k jednotlivým typům metastáz, který by
bylo možné aplikovat za každých okolností. Existují pouze určité obecné návody považované za
nejvhodnější léčebné postupy.
LOKÁLNÍ METASTÁZY
Jedná se ve většině případů o satelitní kožní
a podkožní metastázy v oblasti původního nádoru, nebo o intranzitní metastázy v oblasti mezi
jizvou a regionální lymfatickou oblastí nádoru.
Za intranzitní metastázy jsou tedy považována
pouze ložiska ve vzdálenosti větší než 2 cm od
jizvy po excizi primárního nádoru, která ale
nepřekračují oblast regionálních lymfatických
uzlin. V případech výskytu kožních a podkožních
ložisek mimo uvedená místa, mimo lymfatickou
z dermatovenerologie
drenáž, se již většinou jedná o první projev hematogenního metastatického šíření nádoru s výrazně
horší prognózou onemocnění. Tyto kožní metastázy jsou již považovány za ukazatele blížící
se generalizace onemocnění.
Jako primární recidiva onemocnění se kožní
metastázy objevují asi u 10 % nemocných
a v jizvách jsou popisovány častěji po nedostatečně radikálních excizích primárního tumoru.
Mohou se vyskytovat jako solitární papulózní
eflorescence nebo jako hustý mnohočetný
výsev, bývají pigmentované i amelanotické
a v některých případech je obtížné je odlišit od
duplicitního primárního melanomu. Podkožní metastázy tvoří většinou na pohmat tuhé, modravě
prosvítající uzlíky často s neporušenou kůží na
povrchu. Amelanotické podkožní metastázy je
někdy obtížné odlišit od drobných flebitid nebo
podkožních fibromů.
Léčba lokálních metastáz
Podle počtu, charakteru a anatomické lokalizace
kožních a podkožních metastáz přicházejí v úvahu různé léčebné možnosti:
• chirurgie
• aktinoterapie
• intralezionální aplikace léků
• izolovaná končetinová cytostatická perfúze
• ablace C02 laserem, kryoterapie
• experimentální postupy
• celková (systémová) léčba
Nejbezpečnější a nejúčinnější léčebnou možností je jednoznačně chirurgické řešení, zejména
v případech solitárních nebo ojedinělých kožních
eflorescencí. Excize se mají provádět s 5–10mm
zajišťovacím lemem a je možné je opakovat. Teprve v případech rychle vznikajících mnohočetných
následných recidiv je vhodné přistoupit k dalším
léčebným postupům.
35
KRAJSOVÁ, I.
Aktinoterapie je doporučována zejména u mnohočetných kožních a podkožních neresekovatelných metastáz. Účinnější je v případech amelanotických recidiv melanomu. Doporučovaná
frakcionace se pohybuje od klasické 2 Gy na
ozařovanou plochu denně do hypofrakcionace
1–2krát týdně v dávce 4–8 Gy. Celková dosažená dávka záření se pohybuje, v závislosti na
zvyklostech a zkušenostech pracoviště, mezi
30–60 Gy.
V případech mnohočetných a rychle recidivujících kožních projevů bez přítomnosti vzdálených
orgánových metastáz lze jako léčebnou možnost
zvolit intralezionální aplikaci preparátů, u kterých
se předpokládá, že jsou schopné vyvolat nejen
lokální, ale i systémovou protinádorovou imunitní
odpověď. V případě jejich intralezionální aplikace
byly popisovány regrese zejména kožních metastáz. Hlavními představiteli jsou BCG vakcína (Bacillus Calmette-Guérin), DNCB (Dinitrochlorbenzen) a CP (Corynebacterium parvum). Z novějších
preparátů se v intralezionální aplikaci zkouší také
cytokiny interferon nebo interleukin 2.
Izolovaná končetinová cytostatická perfúze je nejvhodnějším léčebným postupem, pokud je onemocnění vázáno pouze na končetinu. Je možné provádět perfúze horních i dolních končetin, ale častěji
se provádějí při postižení dolních končetin. Jedná
se o chirurgickou metodu využívající mimotělního
oběhu, která umožňuje intravaskulární aplikaci
cytostatika co nejblíže nádorovým metastázám,
s minimální zátěží celého organizmu. Nejčastěji
používaným preparátem je melfalan, dále cisplatina, dacarbazin a nitrogen mustard. Z biologických
preparátů je využíván zejména TNF (Tumour necrosis factor), někdy v kombinaci s interferonem
nebo s melfalanem. Přidání hypertermie, zahřátí
perfundované končetiny na 40–42 °C, může zvyšovat účinnost podávaných cytostatik. V některých
případech však zvyšuje i celkovou toxicitu léčebné
modality. Přesto má tato metoda své opodstatnění při léčbě mnohočetných končetinových kožních
a podkožních metastáz.
Pokud kožní metastázy neodpovídají na léčbu
a dosáhnou větších rozměrů, lze provádět jako
paliativní léčbu, která dočasně zlepší kvalitu
života nemocných, ablaci ložisek C02 laserem
nebo chirurgické seříznutí hlavní masy nádoru
s následnou kryalizací spodiny.
Za stále ještě spíše experimentální postupy
v léčbě kožních metastáz lze v současné době
považovat fotodynamickou terapii, lokální aplikaci imiquimodu, hypertermii v kombinaci s aktinoterapií nebo využití protilátek proti specifickým
melanomovým antigenům jako nosičů cytostatik
nebo radionuklidů.
Z dalších experimentálních metod je nezbytné
se zmínit o intralezionální aplikaci plasmidové
DNA kódující lidský interleukin 12. U pacientů
s léčebnou odpovědí byla v kožních metastázách
popisována redukce angiogeneze a nemocní prokazovali výraznější antigen-specifickou imunitní
odpověď proti MAGE-1 a MART-1.
Elektrochemoterapie je experimentální léčba využívající krátkých elektrických pulzů s vysokou
intenzitou (EPT – electroporation therapy), které
usnadňují vstup cytostatika do nádorové buňky.
V případě melanomu se zkouší kombinace intralezionální aplikace bleomycinu a EPT.
Foto: Krajsová, I.
Kožní metastázy melanomu
36
Vznik izolovaných kožních satelitních a intranzitních metastáz bez orgánového postižení má
relativně příznivou prognózu s mediánem přežívání 23 měsíců. Pět let přežívá 20–30 % těchto
nemocných.
Referátový výběr
KRAJSOVÁ, I.
Systémová léčba kožních metastáz je indikována
zejména při jejich rozsevu mimo regionální lymfatickou drenáž, kdy již můžeme předpokládat
hematogenní šíření nádorových buněk. Prognóza onemocnění bývá v těchto případech velmi
závažná, a volíme proto většinou stejnou léčbu
jako u vzdálených orgánových metastáz.
LOKOREGIONÁLNÍ METASTÁZY
Při průkazu metastáz v regionálních lymfatických uzlinách hovoříme o lokoregionálním
onemocnění. V současnosti, při vyšetřování
sentinelových uzlin (dále SLN), vznikla nová
skupina nemocných s mikrometastázami v SLN.
Pacienti s postižením SLN mají již také lokoregionální metastázy, i když exenterace regionální
lymfatické oblasti postižení následných uzlin
neprokáže. Za léčbu mikrometastáz v SLN lze
tak považovat následně provedenou exenteraci a tito nemocní jsou indikováni k adjuvantní
léčbě melanomu.
První metastázy melanomu vůbec se nejčastěji objevují právě v regionálních lymfatických uzlinách.
Hlavním ukazatelem závažnosti situace a prediktivním faktorem pro další průběh onemocnění je
počet postižených uzlin. Toto hodnocení bere
v úvahu již také nová AJCC klasifikace melanomu.
Významným nepříznivým ukazatelem pro prognózu onemocnění je též velikost metastáz v jednotlivých uzlinách, a zejména průnik nádorových
buněk přes pouzdro uzliny do okolní tkáně.
Základní léčebnou metodou je exenterace postižené lymfatické oblasti, extirpace všech uzlin
včetně okolní tkáně. Patolog musí histologicky
vyšetřit všechny odstraněné uzliny, uvést počet
celkem vyšetřených uzlin a počet postižených
uzlin, včetně popisu charakteru uzlinových metastáz. Jedině na základě tohoto zhodnocení
je možné provést restaging onemocnění a rozhodnout o dalším léčebném postupu. Nikdy se
nesmí provádět pouhá extirpace postižené uzliny,
Foto: Krajsová, I.
Ulcerovaná metastáza melanomu
z dermatovenerologie
37
KRAJSOVÁ, I.
protože hrozí riziko ponechání uzlin, které sice
ještě nejsou makroskopicky zvětšené, ale jsou již
mikroskopicky postižené.
Nevýhodou exenterací je vysoká zátěž radikálního chirurgického zákroku pro pacienta a častý
vznik následného lymfedému končetiny.
V případech, kdy není možné provést radikální
chirurgickou disekci lymfatické oblasti vzhledem
k vysokému věku nebo interním komplikacím
pacienta, je nejvhodnějším léčebným postupem
aktinoterapie. Používá se opět řada ozařovacích
schémat s normofrakcionací nebo hypofrakcionací. Celková dávka se pohybuje mezi 40–50 Gy.
Jako časnou komplikaci aktinoterapie můžeme
pozorovat vznik radiační dermatitidy a pozdním
následkem této léčby bývá vznik fibrózy v ozařované oblasti a lymfedém odpovídající končetiny.
Systémová léčba uzlinového postižení je indikována pouze při současně vzniklých orgánových
metastázách nebo v případech opakovaných
recidiv po chirurgických zákrocích či aktinoterapii.
Prognóza onemocnění při vzniku regionálních
metastáz je závažná, medián přežívání se uvádí
asi 14 měsíců a 5 let přežívá pouze 12–25 %
nemocných.
VZDÁLENÉ ORGÁNOVÉ METASTÁZY
Pokročilý melanom, nádor s hodnotou Breslowa
> 4 mm, s ulcerací nebo s pozitivními SLN, má
velmi závažnou prognózu a vysoké riziko vzniku
vzdálených metastáz. Nejčastěji jsou, jako první
vnitřní orgán, postiženy plíce. V dalším průběhu
onemocnění se objevují metastázy v játrech, CNS,
kostech, GIT a dalších orgánech. S počtem postižených orgánů stoupá i závažnost onemocnění.
Zatímco při vzniku lokoregionálních metastáz
lze očekávat u 40 % nemocných přežití minimálně 1 rok, při jednoorgánovém postižení přežívá
1 rok pouze 11 % pacientů a při víceorgánových
metastázách dokonce pouze 8 %. Ukazatelem
agresivnějšího průběhu onemocnění je elevace
LDH v séru, parametr, který bere v úvahu také
nová AJCC klasifikace.
Základními léčebnými postupy u metastazujícího
melanomu jsou:
• chemoterapie
• chemoimunoterapie
• aktinoterapie
• chirurgie
• experimentální léčba
Foto: Krajsová, I.
Intranzitní metastázy melanomu
38
První dvě léčebné možnosti, chemoterapie
a chemoimunoterapie, jsou indikovány zejména
u plicních a jaterních metastáz. Využívají v současnosti dostupných cytostatik, jejich kombinací
navzájem a kombinací s některými cytokiny. Nejčastěji používanými cytostatickými preparáty jsou
dacarbazin, cisplatina, cykloplatina, vincristin,
vinblastin, bleomycin, fotemustin, temozolomid
a méně často taxany. Z cytokínů se v kombinované léčbě využívají zejména interferon a interleukin 2. Léčebné odpovědi bývají relativně
vysoké, pohybují se mezi 15–55 %, ale celková
Referátový výběr
KRAJSOVÁ, I.
doba přežití bohužel není žádnou z léčebných
kombinací prodloužena.
Aktinoterapie je využívána zejména v paliativní
léčbě metastáz do CNS a do kostí, kde přináší výraznou, ale pouze dočasnou úlevu od bolestí.
Chirurgická léčba je indikována u solitárních
mozkových metastáz nebo při život ohrožujícím
postižení GIT. Na rozhraní chirurgické léčby a aktinoterapie je léčba mozkových metastáz Gama
nožem. Je vhodná zejména při izolovaném postižení CNS, kdy dokáže v některých případech
navodit i několikaměsíční remisi onemocnění.
rezistenci nádorových buněk k podávané chemoterapii a současně zvýšit jejich schopnost
apoptózy.
I přes trvalý vývoj nových léků i léčebných
postupů zůstává prognóza metastazujícího
melanomu stále velmi závažná. Jakmile se
objeví vzdálené metastázy, klesá pětileté
přežívání těchto nemocných na pouhých 6 %
a medián přežití léčených i neléčených pacientů
se pohybuje okolo 7 měsíců. Proto zůstává stále
hlavní úspěšnou léčebnou metodou melanomu
jeho včasná diagnóza a včasné chirurgické
odstranění.
Z novější, zatím pouze experimentální léčby metastazujícího melanomu, je nutné zmínit kombinaci
interleukinu 2 a histamin dihydrochloridu. Ten je
silný inhibitor volných radikálů a jeho podání
chrání NK buňky a T-lymfocyty před apoptózou. Současně pomocí interleukinu 2 aktivuje
NK buňky a T-lymfocyty.
Další preparát, nově zkoušený v léčbě metastazujícího melanomu, je thalidomid. Kromě
jednoznačně prokázané antiangiogenní aktivity
má řadu dalších biologických účinků. Ovlivňuje
expresi cytokinů i funkci T-lymfocytů, moduluje
expresi adhezivních molekul a snižuje aktivitu
cyclooxygenázy 2. Výhodou je také jeho perorální aplikace.
Foto: Krajsová, I.
Podkožní metastáza melanomu
Heat shock proteiny jsou intrabuněčné bílkoviny
uvolňované do séra a lymfy teplem, hypoglykémií i jinými stresovými situacemi. Imunitní systém
tyto proteiny detekuje a snaží se najít jejich zdroj
a zlikvidovat umírající buňky. Podávání heat
shock proteinů například s vakcínami by mělo
nastimulovat imunitní systém tak, aby považoval
nádorové buňky za buňky umírající a snažil se
je odstranit.
Bcl-2 protein je bílkovina, která se účastní antiapoptotických procesů a snižuje odpověď na
apoptotické signály vyvolané protinádorovou
léčbou. Zvýšená hladina Bcl-2 většinou znamená horší průběh onemocnění a rezistenci
k chemoterapii. Podávání preparátu antisense
Bcl-2 (Oblimersen sodium) by mělo potlačit
z dermatovenerologie
Foto: Krajsová, I.
Amelanotická metastáza melanomu
39