OAc optici

Karbocyklické sloučeniny
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
a) Přehled
Karbocyklické sloučeniny
Aromatické sloučeniny
 Substituční reakce
 Transformace v postranním řetězci
Nasycené karbocykly
 Výstavba cyklu
 Selektivní substituce
Vybrané typy látek
 Oseltamivir
 Terutroban
 Prostaglandiny (Latanoprost)
b) Anilidy kyseliny octové
Acetanilid (A)
X
 První antipyretikum/analgetikum, 19. století
 Přestalo se používat kvůli vedlejším účinkům
Paracetamol (B)
NHAc
 Metabolit acetanilidu
 Lepší antipyretické účinky, nižší toxicita
A X=H
B X = OH
C X = OEt
Fenacetin (C)
 Již se nepužívá kvůli nefrotoxicitě
Cl
OH
NO2
1) Na2CO3
2 ) A c 2O
Fe, H3O+
NaOH
NO2
OH
OH
NH3+ X-
NHAc
b) Kyselina salicylová
COOH
X
Kyselina salicylová
 Antipyretikum s mírnými analgetickými a antipyretickými účinky
 Syntetický postup podle Kolbeho a Schmitta (1874)
Kyselina acetylsalicylová
X = OH
X = OAc
 Nejrozšířenější antipyretikum a analgetikum
CO2,
1 MPa, 125 °C
NaOH
OH
O-Na+
COO-Na+
H3O+
COOH
X
OH
A c2O
X = OH
X = OAc
b) Kyseliny 2-(arylamino)fenyloctové
X2
COOH
NH
X1
Cl
A X1 = Cl, X2 = H
B X1 = F, X2 = Me
Diklofenak (A)
 Silné protizánětlivé a analgetické účinky
 Může působit gastrointestinální potíže
Lumirakoxib (B)
 Inhibitor COX-2
 Nová generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným v
místě zánětu, vedlejší účinky?
COOH
Cl
1) ClCH2COCl,
base
2) AlCl3
F
1) ClCH2COCl,
base
2) AlCl3
NH
Cl
N
Cl
O
Cl
1) OH2) H3O+
NH
Cl
Cl
COOH
NH
Cl
N
Cl
O
F
1) OH2) H3O+
NH
Cl
F
c) Tamsulosin 1 – podle EP 257787
Tamsulosin
H2NO2S
 Benigní hyperplasie prostaty, hypotensivní účinky
 (R)-enantiomer
O
MeO
NH2 O
Cl-
H2NO2S
HSO3Cl, CH2Cl2,
then NH3 aq.
MeO
O
2
+
MeO
O
3
H2N
4
H2, PtO2, MeOH
H2NO2S
H2, 3% Pd/C,
HCl/AcOH
MeO
H2NO2S
MeO
NH
NH2
5
6
O
6 (excess) + 8, EtOH, rfl
then HCl/EtOH
Br
O
8
H2NO2S
O
MeO
NH2 O
Cl-
O
BrCH2CH2Br,
NaOH aq.
HO
7
c) Tamsulosin 1 – nový postup
Tamsulosin
H2NO2S
 Benigní hyperplasie prostaty, hypotensivní účinky
 (R)-enantiomer
 Problém – intermediát 11 – „taneční droga“/PMA
O
MeO
NH2 O
ClMeO
H2, PtO2,
MeOH, 12 h
+
2
O
H2N
MeO
4
NH
10
H2, 3% Pd/C,
HCl/AcOH
H2NO2S
MeO
HSO3Cl, CH2Cl2,
then NH3 aq.
Ac2O, 4-6 h
MeO
NHAc
MeO
NH2
NHAc
13
11
12
5% HCl aq.,
then K2CO3 aq.
O
H2NO2S
Br
MeO
NH2
6
O
8
Na2CO3, DMF,
then HCl/EtOH
H2NO2S
O
MeO
NH2 O
Cl-
c) Tamsulosin 1 – nový postup
Tamsulosin
H2NO2S
 Benigní hyperplasie prostaty, hypotensivní účinky
 (R)-enantiomer
O
MeO
NH2 O
Cl-
MeO
H2 (5 atm), PtO2,
MeOH, 60 °C, 20 h MeO
+
O
2
H2N
(Step 1)
4
Critical step
10
NH2
Cl
(Step 2) Ac2O, 65 °C, 5 h
H2NO2S
HSO3Cl, CH2Cl2, -5 °C 4 h
then NH3 aq., AcOEt, rt 8 h
MeO
N
15
(Step 4)
(Step 3)
Ac
H2 (20 atm), 3% Pd/C,
HCl aq./AcOH, 80 °C
H2NO2S
MeO
NHAc
13
MeO
N
14
Ac
c) Rivastigmin
O
O
Rivastigmin
 Cholinergikum
 Duální inhibitor AChE a BChE
 (S)-enantiomer
N
NMe2
OMe
OMe
OH
1) MeMgBr
2) HBr
1) Me2NH
2) 48% HBr
CHO
Br
NMe2
Et
N COCl
O
O
Me
O
N
O
N
Kyselina
(-)-O,O-di-p-toluylvinná
NMe2
NMe2
c) Rivastigmin – nová syntéza
OMe
OMe
1) Me2NH, Ti(Oi-Pr)4,
EtOH, -10 - 25 °C
2) NaBH4
OH
HBr vod., rfl 12 h
O
N
N
Kyselina (+)-(S)-kafrsulf onová,
EtOH, AcOEt, 3-4 rekrystalisace
O
O
O
N
O
O
N
Kyselina (+)-L-vinná,
EtOH, AcOEt
N
HOOC
COOH
OH
N
OH
THF, -15 - 25 °C
N
OH
Cl
N
d) Adrenergika
OH
NHR
Epinefrin/Adrenalin
 α-Adrenergikum
Isoprenalin
HO
OH
A R = Me
B R = i-Pr
 β2-Adrenergikum
 bronchodilatační účinky
O
NHMe
1) ClCH2COCl, AlCl3
2) MeNH2
HO
OH
NHMe
H2, Ra-Ni
HO
OH
HO
OH
OH
Kyselina (+)-vinná
[O]
OH
OH
NHMe
HO
NHMe
HO
OH
OH
(+)-(S)
(-)-(R)
d) Adrenergika
Klenbuterol
OH
Cl
NHt -Bu
H 2N
 β2-Adrenergikum
 bronchodilatační účinky
Cl
O
O
O
Br
Br2
O 2N
NHt-Bu
t-BuNH2
O2 N
O2 N
H2, Ra-Ni
OH
Cl
O
NHt-Bu
Cl
NHt -Bu
NaBH4
H2 N
NHt-Bu
Cl2, AcOH
H 2N
Cl
O
H2 N
Cl
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy
Metaraminol
OH
 α-Adrenergikum
NH 2
OBn
O
O
O
1) BnCl, K2CO3
2) BuON=O, H+
NOH
OH
OBn
1) HNO3, H2SO4
2) Fe, H+
3) NaNO2, H+
4) H2O, H+
1) H2, Ra-Ni
2) H2, Pd/C
3) Kyselina (+)-vinná
OH
OH
Fermentace
CH=O
glukosa
NH 2
O
OAc
OH
OBn
d) Psychostimulancia/arylaminoalkoholy
(-)-Efedrin
OH
 Převažující bronchodilatační účinek
NHMe
CH=O
Fermentace
glukosa
(sukrosa)
OH
Reduktivní aminace
OH
1) MeNH2
2) [H]
O
Diastereoselektivita
NHMe
Ketol (Neuberg)
Diastereoisomerní
čištění
1) HCl
2) Krystalisace
OH
HCl
NHMe
d) Psychostimulancia/arylaminoalkoholy
(-)-Efedrin
OH
 Převažující bronchodilatační účinek
NHMe
CH=O
Fermentace
glukosa
(sukrosa)
OH
Reduktivní aminace
OH
1) MeNH2
2) [H]
O
Diastereoselektivita
NHMe
Ketol (Neuberg)
Diastereoisomerní
čištění
1) HCl
2) Krystalisace
OH
HCl
NHMe
d) Antiparkinsonika
Selegilin
 Antiparkinsonikum
N
OH
HCl
Cl
1) HCl, AcOEt
2) SOCl2
NHMe
1) KOAc, EtOH
2) H2, Pd/C
3) K. (+)-vinná
NHMe
NHMe
OH
(-)-
(+)-efedrin
Optickým štěpením
(±)-efedrinu kyselinou A
COOH
HOOC
OH
OMe
NH2
OH
S
COOH
S
OAc
N
OMe
(-)-A
1) NaOH vod, CHCl3
2) HCCCH2Br, K2CO3
3) HCl, i-PrOH
Me2 N
O
Diltiazem
• (-)-A – odpadní enantiomer kyseliny ze syntézy diltiazemu
N
HCl
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy
Noradrenalin
OH
HO
NH 2
 α-Adrenergikum
HO
OH
O
MeO
MeO
NaCN, H+
MeO
MeO
CN
OH
1) H2, Pt
2) HBr vod
HO
NH 2
HO
Kyselina '+)-vinná
OH
HO
HO
NH 2
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy
OH
NHMe
(-)-(R)-fenylefrin
 α-Adrenergikum
OH
Schmidtovo odbourání
Reformackého reakce
O
OH
1) Zn, BrCH2COOEt,
PhH
2) H2NNh2, EtOH
OH
O
N
H
N
NH 2 NaNO2, AcOH vod,
potom zahřívat v PhH
C
75 % celkem
OBn
OBn
OBn
76 %
O
O
O
OH
NHMe
1) HBr vod nebo
40% HCl vod (65 %)
2) Optické štěpení
O
N
NH
MeI, NaH, nebo
Me2SO 4, NaOMe
80 %
OH
OBn
Bergmann E. D., Sulzbacher M.: J. Org. Chem. 1951, 16, 84.
OBn
O
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy
(-)-(R)-fenylefrin
 α-Adrenergikum
O
1) MEMCl, DIPEA,
DCM (95 %)
2) Me3S+=O I-, NaH
DMSO (75 %)
O
OMEM
OH
H
1) (R,R)-A (0,8 mol%),
H2O (0,55 ekv),
rt 60 h
OH
O
OH
+
OMEM
OMEM
45 %
(ep 97 %)
48 %
(ep 95 %)
1) MeNH2, MeOH (90 %)
2) HCl, MeOH, rfl (90 %)
OH
NHMe
HCl
OH
(R,R)-A
Gurjar M. K., et al.: Org. Proc. Res. Dev. 1998, 2, 422.
e) Tramadol
OMe
OH
NMe2
Tramadol
 Centrálně působící analgetikum
 Tlumí středně silné (částečně i velmi silné bolesti)
 Nízké riziko vzniku psychické a fyzické závislosti
OMe
O
OMe
O
CH2O, Me2NH
NMe2
MgBr
THF
OH
NMe2
e) Maprotilin
Maprotilin
NHMe
 Antidepresivum 2. generace
CN
CN
KOt -Bu
O
1) H3O+
2) Zn, NH4OH
COOH
O
1) LiAlH4
2) SOCl2
3) MeNH2
NHMe
NHMe
5 atm, 150 °C
e) Sertralin
Cl
Sertralin
Cl
 Antidepresivum 3. generace
NHMe
Cl
COOEt
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
COOEt
KOt -Bu
PhH, AlCl3
COCl
Cl
1) H3O+
2) H2, Pd/C
COOEt
O
COOEt
COOH
1) SOCl2
2) AlCl3
Cl
Cl
Cl
Cl
1) H2, Pd/C
2) Kyselina
D-mandlová
NHMe
Cl
Cl
MeNH2, TiCl4
NMe
O
e) Ketamin
(±)-Ketamin
MeHN
Cl
CN
Cl
O
 Intravenosní anestetikum
 Delirogenní vedlejší účinky
 (+)-(S)-dexketamin nežádoucí efekty nemá
MgBr
+
potom hydrolýza (H )
O
Br
NMe
1) Br2, CCl4
2) MeNH2
Cl
Cl
Hydrolýza (H+)
MeHN
Cl
O
OH
NMe
160-180 °C
Cl
e) Gabapentin
Gabapentin
NH2
 Původně syntetizován jako analog GABA
 Antiepileptikum
 Indikován i pro léčbu neuropatické bolesti
COOH
Knoevenagelova/
Michaelova reakce
O
NCCH2COOEt
1) NH3
2) H3O+
O
N-
O
NH4+
O
COOH
H2SO4,
H2O
O
COOH
A c 2O
O
NH2OH
NH2
COOH
Lossenovo odbourání
(modifikace)
NaOH, H2O, 100 °C
O
O
N
OSO2Ph
O
PhSO2Cl
N
OH
O
e) Amantadin
Amantadin
 Virostatikum
 Rovněž dopaminergní účinky na CNS
NH2
Br 2
AlCl3
Br
Ritterova
reakce
MeCN, H2SO4
OH-
NH2
NHAc
e) Memantin
Memantin
NH2
 Alzheimerova choroba
 Antiparkinsonikum
 Účinky antispastické a myorelaxační
NaBH4, CF3SO3H,
Freon 113, -30 °C
Br 2
Ritterova
reakce
OH-
NH2
MeCN, H2SO4
NHAc
Br
f) Oseltamivir
OH
H
HO
O
COOH
OH
AcHN
HN
NH2
O
COOEt
AcHN
NH2
NH
Zanamivir
Relenza
Biota, GSK, 1999
léčba/profylaxe chřipkových onemocnění
Oseltamivir
Tamiflu
orally active neuraminidase inhibitor
Gilead, Roche, 1999
f) Oseltamivir – Corey
Yeung Y.-Y., Hong S., Corey E. J.: JACS 2006, 128, 6310.
 Corey is said to come up with this synthesis after reading a New York
Times article on the shortage of Tamiflu supply
 Synthesis executed by his two associates in a mere two months
 Synthesis not patented
O
COOEt
AcHN
NH2
Synthesis key features




Inexpensive starting materials
Avoidance of azide-containing intermediates
Complete stereocontrol (regio-, diastereo- enantio-control)
Overall yield (30%)
f) Oseltamivir – Corey 1/2
Yeung Y.-Y., Hong S., Corey E. J.: JACS 2006, 128, 6310.
H Ph
Ph
O
NTf 2
COOCH2CF3
N B
H PhMe-2
COOCH2CF3
(10 mol%), neat
CONH2
NH3,
F3CCH2OH
23 °C 30 h
100%
97%
ee >97%
Knapp protocol 1) TMSOTf , Et3N
2 ) I2
O
96%
DBU, THF, rfl
O
I
N
Boc
99%
N
Boc
NBS, AIBN (cat), CCl4, rfl
COOEt
O
Br
95%
N
Boc
Cs2CO3, EtOH,
0 °C 25 min
quant
HN
Boc
Boc2O, DMAP,
Et3N
O
I
NH
84%
f) Oseltamivir – Corey 2/2
Yeung Y.-Y., Hong S., Corey E. J.: JACS 2006, 128, 6310.
AcHN
COOEt
NBA, SnBr4 (5 mol%),
MeCN, -40 °C 4 h
HN
Boc
complete regioand diastereocontrol
H
COOEt
+
r-
KHMDS, Bu4N B ,
DME, -20 °C 10 min
Br
HN
Ac N
H
regioselective
Boc
75%
COOEt
HN
Boc
82%
3-Pentanol,
Cu(OTf )2 (cat), 0 °C 12h
O
O
COOEt
H3PO4, EtOH
AcHN
NH3+
H2PO4-
COOEt
AcHN
HN
61%
Boc
g) Terutroban
COONa
O O
S
N
H
Cl
 CVS – thrombosis
 Servier
 as single (R)-enantiomer
 patent expiry 10/2014
 no patent in many countries (incl. CZ, SK, HU, TR, ...)
g) Terutroban – basic patent synthesis 1/2
OH
OH
O
a
NH 2 *HCl
O
NH
SO2 Ar
S
O
COOEt
O
OH
c
b
HN
O
d
NH
SO 2Ar
NH
SO2 Ar
Cl
e
O
O
a) ClPhSO2Cl,TEA, CHCl3 (95%, 75%);
b) CrO3, H2SO4, MeCOMe (70%, 49%), if PDC, THF (85%);
c) NaH, HCOOEt, THF (?%, crude 98%);
d) Ph3PCHCOOEt, CHCl3 (?%);
e) PTSA, PhMe, ∆ (?%, 28%).
NH
SO 2Ar
g) Terutroban – basic patent synthesis 2/2
EtO2 C
O
+
EtO2 C
O
HOH 2 C
a
NH
SO 2Ar
c
b
NH
SO2 Ar
EtO 2C
O
NH
SO2Ar
d
NH
SO2 Ar
NH
SO2Ar
e,f
a) neat, ∆ (?%, 33%);
b) LiAiH4, THF (?%);
c) PCC (?%);
d) Ph3PCHCOOEt, CHCl3 (?%);
e) SmI2 (?%);
f) NaOH, MeOH.
HOOC
Racemic
NH
SO2 Ar
g) Terutroban – new synthesis
Br
Br
Br
Br
a
Br
b
OH
c
CN
O
91
104
92
O
Br
O
105
Br
O
d
Br
Br
f
OH
e
O
107
108
106
g
O
Br
Br
OH
Br
OH
OH
h
i
O
O
109
111 O
110
j
Br
Br
Br
k
l
O
90
O
113
112
a) NBS, CHCl3, ∆ (80%);
b) NaCN, H2O, EtOH, ∆ (64%);
c) H2SO4, H2O, ∆ (93%);
d) LiAlH4, ether, ∆ (70%);
e) HBr, H2SO4, ∆ (79%);
f) diethyl-malonate, EtONa, EtOH, ∆
(68%);
g) KOH, EtOH, H2O, ∆ (98%);
h) 170 °C 0,5 h (94%);
i) SOCl2, CH2Cl2, ∆ 40 min, then AlCl3, 0 °C
to rt (65%);
j) NaBH4, EtOH, rt 2 h, then PTSA,
toluene, rfl (74%);
k) m-CPBA, CH2Cl2, NaHCO3 (100%);
l) aq. HCl, rfl or Dowex 50W,H2O rfl 30
min (~ 40%), or
PTSA, toluene, purification Na2S2O5, y~1520%, or
k) oxone, AcOEt,water, NaHCO3; l)
Montmorillonit K-10, toluene, purification
by chromatography yield ~65%, purity >
95%
g) Terutroban – new synthesis/final version
X
Br
Br
Br
Br
f, g
d, e
b, c
COOH
a X=H
X = Br
O
h, i
COOEt
COOEt
Br
l
Br
k
NH 2
N
H
j
Ph
N
H
Ph
O
m
COOH
COOEt
O O
S
N
H
n
O O
S
N
H
Cl
Cl
a) NBS, (PhCOO)2, CHCl3 (60%)
b) Zn, LiCl, CuCN, CH2=CHCOOEt, THF.
c) KOH, EtOH aq (69%).
d) SOCl2, PhMe. e) AlCl3, DCM (96%).
f) NaBH4, EtOH. g) TsOH, PhMe (80%).
h) oxone, NaHCO3, AcOEt aq.
i) Montmorillonit K-10, PhMe (65%, purity >95%).
j) (S)-MBA, TsOH, PhMe, then NaBH4, i-PrOH
(64% as mandelate). k) CH2=CHCOOEt,
Pd(OAc)2, PPh3, Et3N, DMF, 120 °C (quant).
l) H2, 10% Pd/C, AcOH, EtOH (64% as benzoate,
purity 99%). m) ClC6H4SO2Cl, DMAP, Et3N, DCM
(93%). n) NaOH, EtOH aq (77%).
g) Terutroban – Zentiva synthesis
COOEt
COOEt
ClC6 H 4SO2 Cl,
DMAP, Et 3N, DCM
NH 2
PhCOOH
O
N
H
PhCOOSO2 C6 H4 Cl
 original synthesis developed (2 patent applications)
 optical purity OK (mandelate 99:1 gives terutroban with er 100 : <0,05)
 chemical purity issue solved
h) Prostaglandiny (a prostacykliny/PGI2)
Reviews: Grée R. et al: Chem. Rev. 2007, 107, 3286; Collins P. W., Djuric S. W.: Ibid 1993, 93, 1533.
 Objeveny v 30. letech, isolace
a struktura až v 50. letech
 Hlavní problémy:
 Chemická nestabilita
 Rychlý metabolismus
 Mnoho vedlejších účinků
h) Prostaglandiny
Corey E. J., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3245, 3247; Ibid 1969, 91, 535, 5675; Ibid 1970, 92, 397,
2586, a mnoho dalších o optimalizaci syntéz.
From G Coulthard et al.: Nature 2012, 489, 278-281 (2012) doi:10.1038/nature11411
h) Prostaglandiny
Coulthard G., Erb W., Aggarwal V. K.: Nature 2012, 489, 278.
h) Prostaglandiny
Coulthard G., Erb W., Aggarwal V. K.: Nature 2012, 489, 278.
h) Prostaglandiny
Coulthard G., Erb W., Aggarwal V. K.: Nature 2012, 489, 278.
(i), H2O, 75 °C 4 h, then 115 °C to distil MeOH and H2O. (ii), (S)-proline (2 mol.%), THF (2 M), rt
20 h, then [Bn2NH2][OCOCF3] (2 mol.%), THF (1 M), rt 14 h. (iii), MeOH (2.0 eqs), amberlyst 15,
MgSO4, CH2Cl2, rt 14 h. (iv), 25 (1.1 eqs), THF, then Me3SiCl, Et3N. (v), O3, CH2Cl2/MeOH (3:1),
−78 °C, then NaBH4 (3 eqs), −78 °C to rt. (vi), 1.5% aq HCl/THF (3:2), rt 16 h. (vii), (4carboxybutyl)(triphenyl)phosphonium bromide (6 eqs), KOt-Bu (12 eqs), THF, 0 °C to rt.
h) Prostanoidy
Alprostadil
O
 Přírodní látka, PG E1
 Inhibitor cGMP fosfodiesterázy typu V
 Léčba erektilních poruch; u novorozenců k
udržení průchodnosti cév
COOH
HO
OH
Wittig-Horner-Emmons rxn
O
COOH
HO
OH
Wittig rxn
O
O
P
O
H
H
O
CH=O
O
OMe
OMe
X
P
O
h) Prostanoidy
Alprostadil
 Přírodní látka, PG E1
HO
 Totální syntéza z Coreyho aldehydu
O
O
O
n-C5H11
H
H
COOH
O
P(O)(OMe)2
O
O
+ diast.
O
H
n-BuLi
OH
H
Al(Oi -Pr3
H
H
n-C5H11
CH=O
PGO
PGO
n-C5H11
PGO
O
OH
1) NaOMe, MeOH
2) DHP, H+
OH
COOH
+
HO
[Ph3P (CH2)4COOH Br-],
KOt -Bu
O
O
O
H
Dibal-H
H
H
H
n-C5H11
THPO
THPO
OTHP
OTHP
n-C5H11
THPO
CrO3, H+
COOH
O
THPO
1) H2, [Rh(PPh)3Cl]
2) H3O+
OTHP
O
COOH
HO
OH
OTHP
i) Latanoprost
HO
O
O
HO
OH
1
 prostanoidní derivát z řady PGF2a
 snižuje nitrooční tlak, je využíván při terapii glaukomu
 2 varianty syntézy studovány ve VÚFB
i) Latanoprost – VÚFB syntetický přístup 1
HO
O
O
O
O
HO
OH
O
PGO
Cu
OPG
O
O
H
H
 dvoukomponentní kaplink s využitím opticky aktivního bicyklického laktonu 2 jako
výchozí látky
 klíčový stupeň - adice opticky aktivního kuprátu na pokročilý intermediát – opticky
aktivní cyklopentenon.
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 1
O
O
O
H
H
O
OsO4 (kat),
H
NaClO3
O
H
O
Me2C(OMe)2,
H
TsOH
OH
40 %
HO
OH
H
H
O
H
O
O
Dibal-H,
PhMe, -70 °C
H
kvant.
obsah 92 %
epimery 3:2
H
O
A1
H
H
O
B
O
O
- +
H
H
OH
HO
A2
COO K
PPh3
Ph3P+(CH2)4COOH Br-,
KHMDS, THF nebo
dimsyl-natrium, DMSO
HO
HO
OH
O
H
H
O
i -PrI, DBU
O
91 % z B
O
H
H
O
O
O
Dessova-Martinova oxidace
O
O
O
H
H
O
O
O
AcOH vod, nebo
TFA vod
O
O
85,5 %
RO
TBSCl, imidazol
Podle literatury stereochemie jako v A2, ve skutečnosti A1
C R = H (85 %)
D R = TBDMS (96 %)
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 1
H2 , kat.
COOMe
COOMe
15 OH
14 O
TBDMSCl
LiBH 4
OH
17
OTBDMS
16
COOMe
OTBDMS
MsCl
OMs
18
LiI
OTBDMS
I
19
OTBDMS
Schema 3: Synthesa opticky aktivního jodidu 19
asymetrická redukce vodíkem na chirálním katalysátoru připraveném in situ z ruthenium(II)[bis-(2methylallyl)cyklookta-1,5-dienu] a (-)-(S)-2,2‘-bis(difenylfosfino)-1,1‘-binaftylu
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 1 (Epi-Lat)
O
O
O
TBDMSO
5
I
OTBDMS
19
a) t-BuLi, b) 2-thienyl(CN)CuLi 2
HO
O
O
O
O
O
TBDMSO
L-selektrid
TBDMSO
TBDMSO
TBDMSO
21
20
TBAF
HO
HO
O
O
O
HO
OH
O
TBAF
23
TBDMSO
OH
22
Schema 4: Synthesa epi-latanoprostu ( 23 )
Identická syntéza v PCT WO 02/090324, Yonsung Fine Chemicals
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 2
HO
PGO
O
O
O
O
HO
PGO
MeOOC
OH
O
COOMe
O
O
PGO
O
O
H
LG
H
OH
PPBO
Z dostupného Coreyho alkoholu
PGO
O
A LG = I
B LG = OTs
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 2
O
O
O
O
H
O
O
TBDMSCl,
imidazol
H
H
H
kvant.
OH
H
73 %
OTBDMS
OTBDMS
HO
PPBO
PPBO
TBDMSCl,
imidazol
Dibal-H, PhMe
K2CO3, DCM, MeOH
OH
O
O
65 %
O
O
O
H
H
92 %
H
H
H
H
OTBDMS
OTBDMS
PPBO
H
K2CO3
OTBDMS
HO
80 %
TBDMSO
+
1) Ph3P (CH2)4COOH,
KOt -Bu
2) i -PrI, DBU
3 50 %
HO
O
OPG2
PG1O
Dibal-H, PhMe
TBAF
O
PG1=PG2=
OH
1) Ph3P+(CH2)4COOH,
KHMDS nebo LDA
2) i -PrI, DBU
2
TBDMS
1
2
3 PG =PG = H
1 PG1=TBDPS, PG2=TBDMS
O
H
H
OTBDMS
2 91 %
TBDMSO
97 %
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 2
R2 O
HO
O
O
OTBDMS
OTBDMS
O
O
R 1O
RO
4 R1 =R2 =TBDPS
5 R1 =R2 =TBDMS
1 R = TBDPS
2 R = TBDMS
3 R=H
68%
KHSO4, THF
HO
O
PhB(OH)2
OH
HO
O
B
O
95%
6
TsCl, Et3N
NaI, Me2CO
NaH, THF
O
O
B
O
O
MeOOC
10
O
O
O
OR
7 R=H
8 R = Ts 92%
9 R = I 61%
O