ultra-LABA

nové trendy ve farmakoterapii ❙
Indacaterol
– první inhalační β2-agonista
s ultra-dlouhodobým
účinkem (ultra-LABA) pro
léčbu CHOPN
MUDr. Viktor Kašák ❙
Úvod
Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je definována jako léčitelné onemocnění, kterému lze předcházet
a které má významné mimoplicní účinky, jež mohou přispívat k jeho závažnosti u jednotlivých nemocných. Postižení
plic je charakterizováno bronchiální obstrukcí s omezeným
průtokem vzduchu v průduškách, která není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny. Celosvětově je nejčastějším rizikovým faktorem
kouření tabáku. Podle GOLD (Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease) se CHOPN dělí na čtyři stadia:
I – lehké, II – středně těžké, III – těžké, IV – velmi těžké.1
Celosvětová prevalence CHOPN je odhadována na
600 milionů osob a předpokládá se, že dále poroste – se
všemi negativními následky, především v důsledku tabákové epidemie. Dnes je CHOPN, kterou trpí 4–10 % světové
populace, jednou z hlavních příčin chronické morbidity
i mortality na světě. Prevalence CHOPN se dále zvyšuje s věkem a vzhledem k nárůstu kouření žen se v mnoha zemích
zvyšuje i prevalence CHOPN v ženské populaci. Bylo prokázáno, že 50 % kuřáků ve věku nad 45 let splňuje kritéria
pro stanovení diagnózy CHOPN; 50 % pacientů s CHOPN
má věk pod 50 let a 48 % pacientů s CHOPN je v produktivním věku. S věkem roste i morbidita a invalidita způsobená CHOPN, přičemž u mužů je ještě vyšší než u žen. Průběh CHOPN komplikují komorbidity, a naopak CHOPN
komplikuje léčbu a průběh jiných nemocí. Mortalita na
CHOPN celosvětově rovněž vzrůstá – předpokládá se, že
CHOPN se ze 6. místa v roce 1990 posune v roce 2020 na
3. místo mezi příčinami úmrtí ve světě. V České republice
40
LERYMED spol. s r.o., Oddělení respiračních nemocí, Praha
(ČR) je odhadovaná prevalence CHOPN kolem 8 % celé populace. Na ambulantních pneumoftizeologických odděleních
bylo v roce 2008 dispenzarizováno celkem 197 782 osob
s diagnózou CHOPN, z toho 59 639 (30 %) pacientů pro
lehkou CHOPN (stadium I), 76 937 (40 %) pro středně těžkou CHOPN (stadium II), 44 238 (22 %) pro těžkou CHOPN
(stadium III) a 16 968 (8 %) pro velmi těžkou CHOPN (stadium IV).2 Tyto údaje korespondují s údaji ve světě, kde má
většina pacientů CHOPN stadia I nebo II.3 Data publikovaná
v roce 2009 uvádějí, že úmrtnost na CHOPN se v ČR v letech
1996 (relativní úmrtnost 10,4; absolutní úmrtnost 1 062) až
2007 (relativní úmrtnost 20,3; absolutní úmrtnost 2 059)
zdvojnásobila. Ekonomická i sociální zátěž CHOPN je obrovská, neboť CHOPN patří mezi finančně velmi nákladné
nemoci. Existuje lineární vztah mezi tíží CHOPN a náklady
na péči. Ukazatel sociální zátěže DALY (disability-adjusted
life years – ztracená léta života pro předčasná úmrtí či roky
života strávené v invaliditě) výhledově posouvá CHOPN
z 12. místa celosvětového žebříčku v roce 1990 na 5. místo v roce 2020 – hned za ICHS, deprese, dopravní nehody
a cerebrovaskulární onemocnění. Průběh CHOPN akcelerují její exacerbace, což je spojeno s negativními dopady na
celkový zdravotní stav nemocného, na prognózu a kvalitu
života. Exacerbace CHOPN výrazným způsobem ovlivňují
i mortalitu na CHOPN a mají značné negativní ekonomické
důsledky, neboť 50–75 % ročních přímých nákladů na léčbu CHOPN jde na vrub léčby exacerbací. Celkové náklady,
tj. přímé plus nepřímé, na léčbu exacerbace rostou s tíží
CHOPN. Recentně zveřejněné výsledky farmakoekonomické studie provedené v ČR prokázaly, že průměrné celkové
finanční náklady za 6 měsíců na jednoho pacienta s exacerbací CHOPN jsou 3 796 €, kdežto bez exacerbace 1 540 €
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
tabulka 1 Komplexní léčba stabilizované CHOPN
(Podle 1)
Stadium
I – lehké
II – střední
III – těžké
IV – velmi těžké
Vyhnutí se rizikovým faktorům (zanechání kouření)
Očkování proti chřipce
X
X
X
X
Přidat bronchodilatancia s krátkodobým účinkem podle potřeby
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Přidat jedno nebo více bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem (LAMA, LABA)
Přidat rehabilitaci
Přidat IKS
Přidat DDOT
Zvážit chirurgickou léčbu
X
Vysvětlivky
LAMA – inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem; LABA – inhalační β2-agonisté s dlouhodobým účinkem; IKS – inhalační kortikosteroidy;
DDOT – dlouhodobá domácí oxygenoterapie; X – pro tento stav platí daná léčba
(1 € = 26 CZK).4 I z těchto údajů je zřejmé, že léčba, která
zabrání vzniku exacerbací, sníží jejich četnost a tíži, zpomalí progresi CHOPN (rozhodující je přechod ze stadia II do
stadia III) a zredukuje finanční náklady na léčbu, je pro pacienty i pro celý zdravotně sociální systém přínosná.
Současná farmakoterapie CHOPN
a její perspektivy
Hlavními cíli léčby CHOPN jsou zmírnění příznaků, zabránění progresi nemoci, zvýšení tělesné zdatnosti, resp.
zvýšení tolerance fyzické zátěže, zlepšení celkového zdravotního stavu, zabránění komplikacím a jejich léčba, prevence exacerbací a snížení úmrtnosti.1
Součástí komplexní léčby CHOPN je absolutní zanechání kouření, farmakoterapie, rehabilitace, očkování protichřipkovou vakcínou, dlouhodobá domácí oxygenoterapie
(DDOT), chirurgická léčba (bulektomie, volumredukční operace, transplantace plic) a v neposlední řadě trvalá edukace
pacientů a jejich rodin. Komplexní léčba stabilizované
CHOPN je uvedena v tabulce 1.
Farmakoterapie CHOPN je stále pouze symptomatická.
Intenzita farmakoterapie stabilizované CHOPN, tj. její složení a dávkování, se oproti farmakoterapii astmatu nesnižuje.
Základním stavebním kamenem farmakoterapie stabilizované CHOPN všech stadií jsou bronchodilatancia, preferenčně
podávaná v inhalační formě.1,3,5 Česká a anglická terminologie inhalačních bronchodilatancií včetně jejich anglických
zkratek (pro zkratky bronchodilatancií nemáme, resp. nepoužíváme české ekvivalenty) je uvedena v tabulce 2.
tabulka 2 Terminologie inhalačních bronchodilatancií
Lékem první volby ve farmakoterapii CHOPN jsou inhalační bronchodilatancia s krátkodobým účinkem
(SABA – inhalační β2-agonisté s krátkodobým účinkem, tj. fenoterol, salbutamol a terbutalin, či SAMA –
inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem,
tj. ipratropium bromid, nebo kombinace SABA plus
SAMA). Od středně těžké CHOPN (stadium II), pokud jsou
u pacienta patrny příznaky onemocnění, jsou již indikována
inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem
(LABA – inhalační β2-agonisté s dlouhodobým účinkem,
tj. formoterol a salmeterol, LAMA – inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem, tj. tiotropium bromid), a je pravděpodobné, že zde přibudou i inhalační
β2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem (U-LABA).
Prvním lékem ze skupiny U-LABA je indacaterol, který je
registrován v Evropské unii od prosince 2009 a je dostupný
již v několika zemích EU. Na českém trhu by se mohl objevit v průběhu roku 2010. Od inhalačních bronchodilatancií
s dlouhodobým účinkem podávaných 1–2x denně se očekává zlepšení obstrukce dýchacích cest a snížení statické
i dynamické plicní hyperinflace, což přinese zmenšení frekvence příznaků CHOPN a zmírnění jejich závažnosti, zlepšení tolerance fyzické zátěže a snížení počtu exacerbací.1,3,5
V roce 2008 byly poprvé publikovány výsledky čtyřleté
studie s tiotropiem UPLIFT (Understanding the Potential
Long-term Impact on Function of Tiotropium), která hodnotila dlouhodobý účinek léčby tiotropiem na průběh
CHOPN.6 Studie UPLIFT prokázala, že dlouhodobá léčba
tiotropiem přináší pacientům s CHOPN přetrvávající zlepšení,
snižuje počet exacerbací, zlepšuje kvalitu života a snižuje
(Podle 1)
Zkratka (anglická)
Český název
Anglický název
SABA
Inhalační β2-agonisté s krátkodobým účinkem
Short-acting beta2-agonists
RABA
Inhalační β2-agonisté s rychlým nástupem účinku
Rapid onset beta2-agonists
LABA
Inhalační β2-agonisté s dlouhodobým účinkem
Long-acting beta2-agonists
U-LABA
Inhalační β2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem
Ultra-long-acting beta2-agonists
SAMA/SAAC
Inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem
Short-acting muscarinic antagonists/Short-acting anticholinergics
LAMA/LAAC
Inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem
Long-acting muscarinic antagonists/Long-acting anticholinergics
MABA
Inhalační dvojfunkční muskarinoví antagonisté
a β2-agonisté
Bifunctional muscarinic antagonists and beta2-agonists
2010;6(1):1–112
41
nové trendy ve farmakoterapii ❙
tabulka 3 Přehled inhalačních léků pro léčbu CHOPN a astmatu
Bronchodilatancia
(Podle 1)
Zkratka
Molekula
Obchodní název
SABA
Fenoterol
Berotec
Salbutamol sulfát
Ventolin, Salamol, Ecosal, ProAir,
Proventil etc.
Levosalbutamol tartarát
Xopenex
Terbutalin
Bricanyl
SABA k nebulizaci
Salbutamol sulfát
Ventolin
Levosalbutamol tartarát (R-albuterol)
Xopenex
LABA
Formoterol fumarát
Oxis, Foradil, Atimos etc.
Salmeterol xinafoát
Serevent
Formoterol fumarát
Perforomist
Arformoterol tartarát
Brovana
LABA k nebulizaci
U-LABA
Carmoterol
CHF 4226
Indacaterol maleát
Onbrez (QAB149)
Není známo
642444
SAMA
Ipratropium bromid
Atrovent
SAMA k nebulizaci
Ipratropium bromid
Atrovent
LAMA
Tiotropium bromid
Spiriva
Aclinidium bromid
LAS 34273
MABA
Glycopyrrolát
NVA237
Daratropium
233705
M3 antagonista plus β2-agonista
Inhalační
BDP
Beclomethason
Becotide, Beclazone, Ecobec etc.
kortikosteroidy
BUD
Budesonid
Pulmicort, Miflonid, Budiair etc.
BUD k nebulizaci
Budesonid
Pulmicort Respules
FP
Fluticason propionát
Flixotide, Flovent
CIC
Ciclesonid
Alvesco
MF
Mometason furoát
Asmanex
Fixní kombinace
TA
Triamcinolon acetonid
Azmacort
SABA/SAMA
Ipratropium/fenoterol
Berodual
Ipratropium/salbutamol
Combivent
SABA/SAMA k nebulizaci
Ipratropium/fenoterol
Berodual
Ipratropium/salbutamol
Duoneb
LABA/LAMA
Formoterol/tiotropium
U-LABA/LAMA
Indacaterol/glycopyrrolát
Salmeterol/tiotropium
QVA149
Carmoterol/tiotropium
IKS/LABA
IKS/U-LABA
Fluticason propionát/salmeterol
Seretide, Advair
Budesonid/formoterol
Symbicort
Beclomethason/formoterol
Combair, Foster
Fluticason propionát/formoterol
Flutiform
Mometason/formoterol
MFF258
Ciclesonid/formoterol
Alvesco combo
Mometason/indacaterol
QMF149
Carmoterol/budesonid
Fluticason furoát/642444
respirační i kardiální mortalitu. Studie dále prokázala, že
nejúčinnější je léčba tiotropiem v časných stadiích CHOPN,
tj. ve stadiu II (středně těžká CHOPN), kde je dnes možno
tiotropium považovat za přídatný lék první volby.7 Pravidelné podávání inhalačních kortikosteroidů (IKS) je indikováno pro léčbu nemocných s těžkou až velmi těžkou
CHOPN (stadium III–IV), a největší prospěch z léčby IKS mají
42
Beyond Advair
pacienti s poklesem FEV1 pod 50 % náležité hodnoty
a s četnými exacerbacemi. V léčbě CHOPN se podávají
střední až vysoké dávky IKS. Od postavení IKS v léčbě
CHOPN se odvíjí i postavení fixních kombinací (IKS plus
LABA v jednom inhalačním systému, tj. salmeterol/fluticason 50/500 µg 1 dávka 2x denně, budesonid/formoterol 200/6 µg 2 dávky 2x denně či budesonid/formoterol
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
400/12 µg 1 dávka 2x denně). Tříletá studie s fixní kombinací salmeterol/fluticason s názvem TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) prokázala příznivý účinek léčby na
pokles výskytu exacerbací, klinicky významné zpomalení
zhoršování funkce plic, zlepšení kvality života i snížení mortality.8 Z výsledků dlouhodobých studií UPLIFT a TORCH je
však patrné, že žádná současná farmakoterapie není
schopna příznivě ovlivnit dlouholetý průběh CHOPN, zvláště pokud se s její léčbou nezačne včas.
I z těchto důvodů farmaceutické společnosti ve světě
hledají nové léky, resp. nové účinnější a bezpečnější molekuly, nové kombinace molekul, jsou vylepšovány inhalační
systémy a hledají se nové léčebné režimy, které by zlepšily
compliance pacientů a jejich adherenci k léčbě. Tabulka 3
uvádí přehled inhalačně podávaných léků používaných v terapii CHOPN a astmatu, neboť v mnoha případech se indikace pro léčbu obou nejčastěji se vyskytujících chronických
nemocí respiračního ústrojí překrývá. Řada nových molekul
i nových kombinací je v různých fázích preklinického nebo
klinického zkoušení (I.–III. fáze), některé molekuly jsou těsně před registrací, u jiných již probíhá registrační řízení
a bude následovat jejich uvedení na trh. Některé léky jsou
již na trhu pouze v USA nebo v Japonsku a s jejich uvedením na trh v Evropě se nepočítá, a naopak na japonském či
americkém trhu nejsou některé léky dostupné. Molekuly,
které jsou na trhu již mnoho let a mají i svá generika, se vyskytují v různých regionech pod různými obchodními názvy,
proto byly do tabulky 3 zařazeny jen některé příklady komerčních názvů (mnohé nové molekuly nebo jejich kombinace naopak ještě nemají svůj obchodní název). Zcela novou skupinu mezi inhalačními bronchodilatancii představují
MABA (muscarinic antagonists/beta2-agonists) – dvojfunkční kombinace muskarinových antagonistů receptorů M3
a β2-agonistů, která je ve II. fázi klinického zkoušení a která může být mj. součástí „superkombinace“, tj. inhalační
inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4) tiflomilast plus MABA.3
Strategii farmakoterapie CHOPN nepochybně ovlivní i první perorální inhibitor PDE4 roflumilast, který bude uveden na trh v roce 2011.9,10 Inhibitory PDE4 představují
novou třídu protizánětlivých léků pro léčbu CHOPN a astmatu.11 Nově vyvíjené léky pro léčbu astmatu a CHOPN
mají přinést vedle vyšší účinnosti a bezpečnosti i maximální
zjednodušení režimu léčby chronických onemocnění respiračního systému, což reprezentuje podávání 1x denně, které je pacienty lépe přijímáno.3,12,13
Indacaterol
Farmakologie a preklinická data
Indacaterol maleát (indacateroli maleas) je inhalační vysoce účinný parciální β2-agonista s ultra-dlouhodobým
účinkem trvajícím 24 hodin (U-LABA) a s rychlým nástupem
účinku – do 5 minut po inhalaci.5,1315 Farmakologické účinky β2-agonistů se připisují stimulaci, která se uskutečňuje
prostřednictvím G-stimulačního proteinu (GS), nitrobuněčné adenylcyklázy, tj. enzymu, který katalyzuje konverzi adenosintrifosfátu (ATP) na cyklický 3’, 5’-adenosinmonofosfát
2010;6(1):1–112
(cAMP). Zvýšené hladiny cAMP působí relaxaci bronchiální
hladké svaloviny. Studie in vitro ukázaly, že indacaterol
vykazuje více než 24krát větší agonistickou aktivitu vůči
β2-receptorům než vůči β1-receptorům a 20krát větší agonistickou aktivitu než vůči β3-receptorům. Indacaterol je
tedy selektivní β2-agonista.
Pokud je indacaterol inhalován, působí jako bronchodilatátor. Rychlost nástupu bronchodilatace (do 5 minut po
inhalaci) je u indacaterolu srovnatelná s rychlostí nástupu
účinku formoterolu a je rychlejší než u salmeterolu, který
má nástup účinku detekovatelný až za 15–20 minut po inhalaci. Rychlý nástup účinku, který pacienti vnímají subjektivně pozitivně, je pro klinickou praxi velmi výhodný, neboť
u pacientů zlepšuje compliance a adherenci k léčbě.14 Formoterol a indacaterol mají dvakrát větší afinitu k lipidové
dvojvrstevné membráně, která tvoří okolní prostředí β2-receptorů, než salbutamol a salmeterol. Dále bylo prokázáno,
že salmeterol a indacaterol, obě vysoce lipofilní látky, prokazují rozdíly v kinetické interakci i v interakci během ustáleného stavu s lipidovou membránou buněk hladkých svalů,
z čehož vyplývají rozdíly v jejich účinnosti. Díky své ethylové skupině indacaterol rychle proniká do lipidové membrány a rozruší mikrookolí β-receptorů, což způsobuje jeho
rychlý nástup účinku. Indacaterol dlouhodobě setrvává
v těsném kontaktu s β2-receptory na raftové mikrodoméně
buněčné membrány, což má za následek jeho téměř plný
β2-agonistický a 24hodinový, ultra-dlouhodobý účinek. Salmeterol však po průniku lipidovou membránou buněk způsobí její výraznou destabilizaci, což má negativní dopad na
funkci β-receptorů, projevující se snížením jejich vnitřní aktivity. Proto salmeterol působí jako slabý parciální agonista
β2-receptorů s 12hodinovým působením, ale s omezeným
klinickým účinkem15 (obrázek 1).
Farmakokinetická data získaná ze 14denní studie u pacientů s lehkým astmatem, kterým byla jednou denně
inhalačně podávána mnohonásobná dávka indacaterolu
400 µg nebo 800 µg, prokázala jeho rychlou absorpci a poločas eliminace > 30 hodin.16 Rovněž studie se zvyšující se
jednorázovou denní dávkou indacaterolu 600–2 000 µg prokázala jeho rychlou absorpci s maximální sérovou koncentrací dosaženou během 15 minut.17 Všechny dávky indacaterolu byly dobře snášeny a jeho podávání nebylo spojeno
s žádnými klinicky relevantními nežádoucími účinky, jaké se
mohou vyskytnout při léčbě β-agonisty.13 Doporučené dávkování je 150 µg jednou denně. Dávka 300 µg jednou denně vede k příznivému ovlivnění dušnosti, zejména u pacientů s těžkou CHOPN. Dávka 300 µg jednou denně je
současně dávkou maximální.
Klinická data
Indacaterol v léčbě astmatu
První studie s indacaterolem ověřovaly jeho ultra-dlouhodobý bronchodilatační účinek u pacientů s astmatem –
bylo prokázáno, že jedna dávka indacaterolu o síle 200 µg
nebo 400 µg aplikovaná pomocí aerosolového dávkovače
(MDI – metered-dose inhaler) je schopna zabezpečit 24hodinovou bronchodilataci, která je signifikantně výraznější
43
nové trendy ve farmakoterapii ❙
obrázek 1 Rozdílné působení salmeterolu a indacaterolu (Podle 45, 46)
Vodní bifáze
Salmeterol
Indacaterol
Lipofilní (v tucích rozpustný)
Zadržován v lipidové membráně
Pomalé uvolňování z buněčné membrány
12hodinové působení
Lipofilní (v tucích rozpustný)
Zadržování v raftové doméně lipidové membrány
Ultra-pomalé uvolňování z buněčné membrány
24hodinové působení
Lipofilie je spojená s 12hodinovým trváním účinku; interakce s raftem lipidové membrány způsobuje 24hodinový účinek.
než po podání placeba. Sledovaným parametrem byla hodnota usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu před
opakovaným podáním zkoumané látky (trough FEV1 – forced expiratory volume) a hodnota usilovně vydechnuté vitální kapacity před opakovaným podáním zkoumané látky
(trough FVC – forced vital capacity). Komparativní studie
srovnávající bronchodilatační účinky indacaterolu podávaného pacientům s perzistujícím astmatem v dávce 200 µg
cestou jednodávkového inhalačního systému pro práškovou formu léku (single-dose dry powder inhaler – SDDPI)
s účinností salbutamolu 200 µg nebo salmeterolu 50 µg
podávaných v jedné denní dávce prokázala superioritu indacaterolu; vrchol bronchodilatačního účinku byl pozorován mezi 2. a 4. hodinou po inhalaci dávky.18 V krátkodobých 28denních placebem kontrolovaných studiích byla též
sledována a prokázána dobrá snášenlivost a bezpečnost
podávání indacaterolu v jednorázových denních dávkách
200, 400, 600 a 800 µg pacientům s astmatem.19,20 Dlouhodobé klinické studie s indacaterolem u pacientů s astmatem nebyly provedeny, neboť v současné době se striktně
doporučuje nepodávat LABA v monoterapii, ale obligatorně s IKS.13,21 Z tohoto pohledu se pro léčbu astmatu indacaterol jeví jako perspektivní lék ve fixní kombinaci s IKS,
který lze podávat jen jedenkrát denně (mometason/indacaterol – QMF 149).13 Recentně publikovaná farmakologická
studie zkoumala i možné protizánětlivé účinky indacaterolu.22 Bylo prokázáno, že indacaterol má stejnou schopnost inhibovat IgE mediované uvolnění histaminu z plicních žírných
44
buněk jako plný agonista isoprenalin. Studie dále potvrdila,
že indacaterol, formoterol a salmeterol vedle histaminu inhibují i IgE mediované uvolnění cysteinylových leukotrienů
a prostaglandinu D2 z plicních žírných buněk. Indacaterol má
navíc ve srovnání s oběma komparátory ze skupiny LABA nejmenší tendenci k funkční desenzibilizaci, je tedy pravděpodobně schopen dlouhodobě stabilizovat plicní žírné buňky.22
Indacaterol v léčbě stabilizované CHOPN
V současné době je indacaterol registrován k udržovací
bronchodilatační léčbě obstrukce dýchacích cest u dospělých pacientů s CHOPN. Publikovaná data prokázala, že indacaterol v jedné inhalační dávce přináší rychlý a dlouhotrvající účinek pacientům se středně těžkou až těžkou
CHOPN.13 V sedmidenní placebem kontrolované studii
zkoumající vztah mezi jednorázovou dávkou a klinickou odpovědí byl indacaterol v dávce 50, 100, 200 a 400 µg podáván 635 pacientům se středně těžkou až těžkou CHOPN
(hodnota FEV1 před podáním bronchodilatátoru ≥ 40 %
náležité hodnoty).23 Bylo prokázáno, že indacaterol přináší
ve srovnání s placebem signifikantní zlepšení hodnoty
trough FEV1 o 160–230 ml (minimální klinicky významný
rozdíl je 120 ml), větší bronchodilatace bylo dosaženo dávkami 200 µg, resp. 400 µg.
Podobný průkaz závislosti účinku na dávce přinesla
i další placebem kontrolovaná 28denní studie, v níž byl podáván indacaterol pacientům se středně těžkou až těžkou
CHOPN v denních dávkách 400 nebo 800 µg.24 Studiemi
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
tabulka 4 Klíčové placebem kontrolované studie s indacaterolem
Název studie
Dávka indacaterolu
(Podle 1)
Komparátor
Trvání
Počet zařazených
pacientů
INLIGHT-1
150 µg 1x denně
Placebo
12 týdnů
416
INHANCE
150 µg 1x denně
Placebo
26 týdnů
1 683
52 týdnů
1 732
300 µg 1x denně
Tiotropium 18 µg 1x denně (otevřená studie)
300 µg 1x denně
Placebo
600 µg 1x denně
Formoterol 12 µg 2x denně
INSIST
150 µg 1x denně
Salmeterol 50 µg 2x denně
12 týdnů
1 084
INTENSITY
150 µg 1x denně
Tiotropium 18 µg 1x denně
12 týdnů
1 568
INTRUST 1
150 plus tiotropium 18 µg 1x denně Tiotropium 18 µg 1x denně plus placebo
12 týdnů
1 126
INTRUST 2
150 plus tiotropium 18 µg 1x denně Tiotropium 18 µg 1x denně plus placebo
12 týdnů
1 126
INVIROGATE
150 µg 1x denně
52 týdnů
3 500
Tiotropium 18 µg 1x denně
bylo navíc prokázáno, že podávání indacaterolu v denních
dávkách 50–800 µg po dobu 28 dní pacientům s astmatem
a CHOPN19,20,23,24 nenavozuje vývoj bronchodilatační tachyfylaxe.13 Komparativní studie indacaterolu s bronchodilatačními látkami s dlouhodobým účinkem (formoterol, tiotropium) sledovaly klinické parametry přímo zaměřené na
pacienty s CHOPN. Mezi tyto parametry patřily četnost příznaků, kvalita života nebo dynamická a statická hyperinflace plic, které korespondují s dušností, resp. s tolerancí fyzické zátěže. Krátkodobé 28denní placebem kontrolované
zkřížené studie porovnávaly účinek indacaterolu v jedné
denní dávce 300 µg, resp. v dávkách 150, 300 a 600 µg,
podávaného pomocí SDDPI, s působením formoterolu
v dávce 12 µg podávaného 2x denně pomocí stejného inhalačního systému na hodnotu trough FEV1 a na klidovou
inspirační kapacitu (IC – inspiratory capacity), jejíž hodnota
negativně koreluje s plicní hyperinflací.25,26 Ve srovnání
s placebem a formoterolem měl indacaterol ve všech použitých dávkách statisticky signifikantně větší účinek na
všechny sledované parametry. Další 14denní placebem
kontrolovaná studie sledovala vliv indacaterolu v jedné denní dávce 300 µg aplikovaného pomocí SDDPI na dynamickou plicní hyperinflaci.27 Bylo prokázáno, že indacaterol ve
srovnání s placebem statisticky signifikantně zlepšuje IC
v klidu i během fyzické zátěže, tj. redukuje statickou i dynamickou plicní hyperinflaci. Toto zlepšení bylo patrné již
po první dávce 300 µg indacaterolu a přetrvávalo po celou
dobu 14denní léčby, s čímž korespondovalo zlepšení dušnosti a tolerance fyzické zátěže kvantifikované na desetibodové Borgově škále dušnosti a i na indexu změny dušnosti (TDI – transition dyspnoea index).27
Pro klinické studie s indacaterolem fáze IIIb byl vytvořen
klinický program s názvem INERGIZE, který má určit účinnost a bezpečnost léčby indacaterolem ve srovnání s placebem a ostatními inhalačními bronchodilatačními léky
s dlouhodobým účinkem (formoterol, salmeterol, tiotropium) u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. Do
randomizovaných klinických studií bylo zařazeno více než
8 300 pacientů. Výsledky některých klinických studií již byly
zveřejněny ve formě posterů, resp. abstrakt, na kongresech
Americké hrudní společnosti (ATS – American Thoracic
Society) či Evropské respirační společnosti (ERS – European
2010;6(1):1–112
Respiratory Society), které se konaly v San Diegu a ve Vídni
v roce 2009. Ukončené či probíhající klinické studie jsou
uvedeny v tabulce 4.
Ve 12týdenní placebem kontrolované studii INLIGHT-1
(INdacaterol: efficacy evaLuation using 150 µg doses witH
COPD paTients 1), do které bylo zařazeno 416 pacientů se
středně těžkou až těžkou CHOPN, byl podáván indacaterol
v dávce 150 µg 1x denně.28 Na konci studie měli pacienti
v indacaterolové větvi průměrnou hodnotu trough FEV1
o 130 ml větší než pacienti v placebové větvi (p < 0,001).
V této studii byl poprvé použit nový sledovaný parametr –
„den se špatnou kontrolou“–, definovaný jako den s výskytem nejméně dvou příznaků z pěti možných, kterými
jsou kašel, pískoty na hrudníku, produkce sputa, zabarvení
sputa a dušnost. Indacaterol v jedné denní dávce 150 µg
přinesl ve srovnání s placebem 9% snížení počtu dnů se
špatnou kontrolou.28
Další 26týdenní dvoufázová studie INHANCE (INdacaterol
vs tiotropium to Help Achieve New COPD treatment Excellence), do jejíž II. fáze bylo zařazeno 1 683 pacientů se
obrázek 2 Studie INHANCE – hodnoty FEV1 ve 12. týdnu
studie, měřené 24 hodin po aplikaci léku
1,50
1,45
+180 ml
+50 ml
1,46
p < 0,001
p ≤ 0,01
n = 389
150 µg
1,40
FEV1 (l)
INVOLVE
1,35
1,30
1,25
1,28
1,42
n = 376
n = 393
Placebo
1,30 l
Tiotropium
1,24 l
0
Vstupní hodnoty
Indacaterol
1,33 l
45
nové trendy ve farmakoterapii ❙
studie, měřené 24 hodin po aplikaci léku
1,50
1,45
+170 ml
+100 ml
1,48
p < 0,001
p < 0,001
n = 300
300 µg
FEV1 (l)
1,40
1,35
1,30
1,25
1,31
1,38
n = 371
n = 379
Placebo
1,32 l
Formoterol
1,30 l
0
Vstupní hodnoty
Indacaterol
1,27 l
středně těžkou až těžkou CHOPN (studii kompletně dokončilo 1 291 osob, tj. 77 %), porovnávala bronchodilatační účinek indacaterolu podávaného v jedné denní dávce
150 µg (416 pacientů) nebo 300 µg (416 pacientů) s placebem (418 pacientů) a s tiotropiem (otevřená větev)
podávaným v jedné denní dávce 18 µg (415 pacientů).29
Primárním sledovaným parametrem byla hodnota trough
FEV1, sekundárními sledovanými parametry byly FEV1, FVC,
kvalita života vztažená ke zdraví zjišťovaná dotazníkem
SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire), dušnost
kvantifikovaná indexem TDI, počet denních a nočních příznaků CHOPN, snášenlivost a bezpečnost léčby.13,29–32 Dalšími sledovanými parametry byly čas do první exacerbace
a celkový počet exacerbací, tyto výsledky však dosud nebyly
oficiálně zveřejněny. Průměrná hodnota trough FEV1 byla ve
12. týdnu studie signifikantně vyšší v obou indacaterolových
ramenech ve srovnání s placebem (rozdíl 180 ml) i ve srovnání s tiotropiem (rozdíl 50 ml, resp. 40 ml) (obrázek 2).
Signifikantně vyšší bronchodilatace byla patrná již za 24 hodin po první dávce indacaterolu (≥ 110 ml vs placebo)
a přetrvávala po celou dobu studie (≥ 160 ml vs placebo).
Indacaterol prokázal signifikantně větší bronchodilatační
účinek ve srovnání s tiotropiem po celou dobu trvání studie.
Nástup bronchodilatačního účinku indacaterolu, vyjádřený
hodnotou FEV1 za 5 minut po podání dávky, je rychlejší ve
srovnání s placebem či tiotropiem. Subanalýza pro věkové
skupiny < 65 let a > 65 let prokázala stejný účinek indacaterolu i u seniorů.29 Pacienti léčení indacaterolem měli signifikantně lepší kvalitu života po celou dobu studie vyjádřenou celkovým skórem SGRQ ve srovnání s pacienty, kterým
bylo podáváno placebo nebo tiotropium, a rovněž signifikantně více pacientů s indacaterolem dosahovalo klinicky
významného rozdílu (≥ 4 jednotky) v celkovém skóre SGRQ
ve srovnání s placebem.30 Léčba indacaterolem přinesla též
46
signifikantní zlepšení denních i nočních příznaků CHOPN
a snížení počtu užití úlevové léčby ve srovnání s placebem
i tiotropiem.31 Snášenlivost a bezpečnost indacaterolu
(tj. incidence nežádoucích příhod) byla po celou dobu trvání studie stejná jako u placeba či tiotropia.32 Počet případů
přerušení studie v důsledku nežádoucích příhod byl nižší
u indacaterolu než u placeba; indacaterol měl malý vliv na
známé systémové účinky působené β2-agonisty (snížení kalemie, zvýšení glykemie) a byl prokázán jeho nízký arytmogenní potenciál (hodnocený dle prodloužení intervalu QTc
o 30–60 ms nebo o > 60 ms).32
Roční placebem kontrolovaná klinická studie INVOLVE
(INdacaterol: Value in COPD pulmOnary disease: Longer-term
Validation of Efficacy and safety) si kladla za cíl porovnat
dlouhodobé klinické účinky indacaterolu podávaného
v jedné denní dávce 300 µg (437 pacientů) nebo 600 µg
(425 pacientů) a formoterolu podávaného v dávce 12 µg
2x denně (434 pacientů) celkem 1 732 pacientům (studii
kompletně dokončilo 1 282 osob, tj. 74 %) se středně těžkou až těžkou CHOPN.13,33–38 Primárním sledovaným parametrem byla hodnota trough FEV1 po 12 týdnech léčby
indacaterolem v porovnání s placebem, sekundárními sledovanými parametry byly hodnoty trough FEV1 po 2 a 52 týdnech léčby, FEV1, FVC a FEV1 AUC (plocha pod křivkou) po
12 týdnech léčby. Dále byla sledována kvalita života vztažená ke zdraví zjišťovaná dotazníkem SGRQ ve 4., 8., 12.,
24., 44. a 52. týdnu studie, počet denních a nočních příznaků CHOPN, ranní hodnoty vrcholového výdechového
průtoku (PEF – peak expiratory flow), index TDI a multikomponentní index prognózy úmrtí na CHOPN (BODE index
– body mass index, airflow obstruction, dyspnoea, and
exercise capacity), čas do první exacerbace, počet exacerbací, snášenlivost a bezpečnost léčby. Výsledná data zaměřená na bronchodilatační účinek prokázala, že obě dávky
indacaterolu přinášejí ve srovnání s placebem ve 12. týdnu
obrázek 4 Studie INSIST – hodnoty FEV1 ve 12. týdnu studie,
měřené 24 hodin po aplikaci léku
1,50
1,45
+170 ml
+60 ml
1,45
p < 0,001
p < 0,001
n = 320
1,40
FEV1 (l)
obrázek 3 Studie INVOLVE – hodnoty FEV1 ve 12. týdnu
150 µg
1,35
1,30
1,25
1,28
1,39
n = 316
n = 317
Placebo
1,31 l
Salmeterol
1,31 l
0
Vstupní hodnoty
Indacaterol
1,31 l
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
léčby signifikantně větší bronchodilataci, neboť průměrná
hodnota trough FEV1 byla v ramenech aktivní léčby o 170 ml
větší (obrázek 3). Tento bronchodilatační účinek přetrvával
i po roce léčby, kdy bylo prokázáno zlepšení hodnoty
trough FEV1 o 160 ml (indacaterol 300 µg vs placebo), resp.
o 150 ml (indacaterol 600 µg vs placebo), kdežto u formoterolu došlo ve srovnání s placebem po roce léčby ke zlepšení jen o 50 ml.33 Výraznější bronchodilatační účinek indacaterolu ve srovnání s formoterolem dokládá také
signifikantní zvětšení AUC FEV1 zjištěné 12hodinovou spirometrií po 12 týdnech léčby.33 Kvalita života vztažená ke
zdraví byla po celou dobu studie signifikantně vyšší v obou
indacaterolových větvích studie než ve větvi formoterolové.34
Kontrola příznaků CHOPN byla v indacaterolových větvích
studie srovnatelná jako ve formoterolové větvi, ale léčba indacaterolem vedla ke snížení užití záchranné léčby a zvýšení hodnoty ranního PEF.35 Léčba indacaterolem ve srovnání
s léčbou formoterolem dále přinesla signifikantní a klinicky
relevantní zmírnění dušnosti, tj. zlepšení skóre TDI. Hodnoty BODE indexu měřeného na začátku studie, po 12 a 52
týdnech léčby byly ve všech třech větvích aktivní léčby lepší
než ve větvi s placebem.36 Léčba indacaterolem ve srovnání
s placebem signifikantně oddalovala čas do první exacerbace (rizikový poměr pro dávku 300 µg byl 0,77; p = 0,029;
pro dávku 600 µg byl 0,69; p = 0,003) a snižovala počet
exacerbací během jednoho roku (0,52 exacerbace na 1 pacienta/rok pro dávku 300 µg, resp. 0,48 exacerbace na
1 pacienta/rok pro dávku 600 µg).37 Tyto výsledky jsou srovnatelné s léčbou formoterolem, při jehož použití je stejná
hodnota rizikového poměru pro exacerbaci (0,77; p =
0,034) a počet exacerbací činí 0,46 na 1 pacienta/rok. Počet exacerbací na 1 pacienta za rok byl nižší ve všech třech
větvích studie s aktivní léčbou oproti placebové větvi, kde
byl počet exacerbací na 1 pacienta/rok 0,58.13 Bezpečnostní profil obou dávek indacaterolu podávaného po dobu
52 týdnů byl zcela srovnatelný s bezpečnostním profilem
formoterolu či placeba.38 Incidence prodloužení intervalu
QTc byla v obou indacaterolových větvích studie nízká a nebyla závislá na dávce.38
V krátkodobé 14denní placebem kontrolované studii
INPUT (INdacaterol: aPpraising Uniterrrupted efficacy for
Twenty-four hours), do které bylo zařazeno 96 pacientů
(studii dokončilo 83 pacientů, tj. 86,5 %) se středně těžkou
až těžkou CHOPN, bylo zkoumáno, zda podávání indacaterolu v jedné denní dávce 300 µg ráno či večer má rozdílný
bronchodilatační účinek. Primárním sledovaným ukazatelem
byla hodnota trough FEV1. Vedle placeba byl dalším komparátorem salmeterol podávaný v dávce 50 µg 2x denně.39
Bylo prokázáno, že indacaterol má konzistentní bronchodilatační účinek bez ohledu na to, zda je podáván ráno, či večer, kdežto bronchodilatační účinek salmeterolu je menší
a variabilnější.39
Snášenlivost a bezpečnost indacaterolu
Studie hodnotící bezpečnost indacaterolu byly primárně
zaměřeny na výskyt předvídatelných nežádoucích účinků
typických pro β-agonisty způsobených jejich systémovou
2010;6(1):1–112
obrázek 5 Inhalační systém Breezhaler
absorpcí, tedy tremor kosterního svalstva, hypokalemii,
hyperglykemii a bolesti hlavy. Zvláštní pozornost byla věnována kardiálním nežádoucím účinkům, které se projevují tachykardií, palpitacemi a prodloužením intervalu QTc na
elektrokardiogramu, což může vyústit až ve fatální ventrikulární arytmie včetně torsade de pointes. Krátkodobé studie primárně zaměřené na bezpečnost indacaterolu podávaného pacientům s astmatem či CHOPN v dávkách 200,
400, 600 a 800 µg prokázaly jeho dobrý bezpečnostní profil.18–20 Recentně zveřejněné výsledky studie, v níž byl indacaterol podáván zdravým dobrovolníkům ve věku 18–55 let
v terapeutických dávkách (150 µg a 300 µg) nebo supraterapeutické dávce (600 µg) po dobu 14 dnů, prokázaly, že
indacaterol v žádné ze zkoumaných dávek nemá klinicky
relevantní účinek na prodloužení intervalu QTc,40 což se
ukázalo i u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN,
kterým byl indacaterol podáván po dobu 12, 26 nebo
52 týdnů.28,32,38 Ve studiích s placebem i s aktivními komparátory bylo prokázáno, že výskyt nežádoucích účinků je
stejný a není závislý na dávce.13 Nejčastějším nežádoucím
účinkem, který je dáván do souvislosti s indacaterolem, je
suchý kašel objevující se po inhalaci do 15 s, typicky do 5 s,
resp. do 10 s, u kuřáků (17–20 % pacientů).13,14 Kašel byl
pacienty obecně dobře snášen a ani jednou nevedl k přerušení studie. Výskyt kašle není spojen s průkazem bronchospasmu, s vývojem exacerbace ani se ztrátou účinnosti
léčby indacaterolem. Pro běžnou klinickou praxi je také důležité, že na bronchodilatační účinky indacaterolu nevzniká
ani při jeho dlouhodobém podávání tachyfylaxe26,29,33 a že
indacaterol, jako U-LABA, neantagonizuje bronchodilatační
účinky současně podávaných inhalačních β2-agonistů
s krátkodobým účinkem (SABA). To bylo experimentálně
prokázáno i na izolovaných lidských průduškách.14,41
Inhalační systém pro indacaterol – Breezhaler
V klinických studiích byl indacaterol zprvu podáván pomocí MDI, později byl aplikován pomocí SDDPI s komerčním
názvem Breezhaler, pod kterým se objeví i na trhu v České
republice (obrázek 5). Breezhaler je generickým inhalačním systémem, jehož předchůdci jsou Cyklohaler a Aerolizer a prapředkem Spinhaler, což byl inhalační systém pro
kromoglykát (Intal). Proti Aerolizeru je Breezhaler robustnější, a tím i více ergonomický. Tabulka 5 znázorňuje cha-
47
nové trendy ve farmakoterapii ❙
tabulka 5 Přehled charakteristik inhalačních systémů
Inhalační systém
Vnitřní odpor – RD
(cm H2O1/2/l/min)
MDI-HFA
MDI-HFA-Modulite
Doporučený
PIF (l/min)
(Podle 1)
Konzistence dávek
(% nominální dávky)
při optimálním PIF
20–60
0,0153
20–60
Respirabilní frakce
(% nominální dávky)
MMAD
(µm)
Plicní depozice
(% nominální dávky)
44–59
0,9–1,1
50–60
96
1,1–4,7*
SMI
20–60
66–81
Aerolizer
0,0598
Breezhaler
0,07
91–100
0,0828
30–90
Easyhaler
0,1363
> 28
Turbuhaler
28
≥ 60
Diskus
HandiHaler
89–98
16–32
60
4,3
16
32–45
> 15
0,1228
39–45
24–29
20–25
91–100
4–22
2,4
32–36
Vysvětlivky
MDI-HFA – aerosolový dávkovač používající jako hnací plyn norfluran; *HFA-Modulite technologií lze nastavit požadovanou velikost MMAD,
která je pak pro daný lék konstantní; SMI – aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu; PIF – vrcholový nádechový průtok
rakteristiky inhalačního systému Breezhaler a uvádí přehled
inhalačních systémů, které jsou v současné době dostupné
na trhu v České republice.42 Breezhaler má nízký vnitřní odpor (0,07 cm H2O1/2/l/min) a doporučený nádechový průtok
(PIF – peak inspiratory flow), který zabezpečí optimální plicní depozici, je ≥ 60 l/min. Je prokázáno, že doporučeného
PIF ≥ 60 l/min jsou schopni dosáhnout všichni pacienti
s CHOPN všech stupňů závažnosti a že vyvinutý inhalační
objem, který se průměrně pohybuje kolem 2 l (rozmezí
0,9–3,3 l), rovněž není ovlivněn stadiem CHOPN.43 Kapsle
s indacaterolem určená k inhalaci obsahuje jako plnidlo
laktózu, která přináší pacientům chuťový vjem po inhalaci,
ale způsobuje problémy pacientům s intolerancí laktózy,
což je však poměrně řídký jev. Tradiční výhodou inhalačních systémů SDDPI je, že správnou inhalační techniku lze
verifikovat našimi smysly – je ji možno slyšet (kapsle při
správné inhalaci vydává vrčivý zvuk), cítit (díky laktóze)
a vidět (bezprostředně po inhalaci lze zkontrolovat, zda
veškerý obsah propíchnuté kapsle byl inhalován). Obecnou
nevýhodou inhalačních systémů SDDPI je nutnost opakované manipulace s inhalačním systémem, což některým
Literatura
1 Global strategy for diagnosis, management and prevention of
chronic obstructive pulmonary disease. GOLD Updated 2009,
dostupný na www.goldcopd.org.
2 Činnost oboru tuberkulózy a respiračních nemocí v roce 2008.
ÚZIS 2009, dostupné na www.uzis.cz.
3 Restrepo RD. A stepwise approach to management of stable
COPD with inhaled pharmacotherapy: A review. Respir Care
2009;54:1058–1080.
4 Skoupá J, Bláhová M, Kašák V, et al. The Czech BURDEN study:
Burden and Quality of Life in Chronic Obstructive Pulmonary
Disease Exacerbation. ISPOR 2009; PRS12.
5 Beier J, Beeh KM, Brookmen L, et al. Bronchodilatator effect
of indacaterol and formoterol in patients with COPD. Pulm
Pharmacol Ther 2009;22:492–6.
6 Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium
in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;
359:1543–54.
7 Kašák V. Čtyřletá klinická studie zkoumající vliv tiotropia na chronickou obstrukční plicní nemoc. Farmakoterapie 2009;5:4–10.
8 Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic
obstructive pulmonary disease: results from TORCH study.
Am J Respir Crit Care Med 2008;178:332–8.
48
pacientům činí obtíže, a nedostatečný výdech mimo inhalační systém před nádechem.44
Závěr
Indacaterol je první lék ze skupiny inhalačních β2-agonistů s ultra-dlouhodobým účinkem (U-LABA), který by se
měl objevit v roce 2010 i na českém trhu pod komerčním
názvem Onbrez Breezhaler. V České republice budou
registrovány obě terapeutické dávky indacaterolu, tj. 150
i 300 µg, obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) indacaterolu je 150 µg. Bylo prokázáno, že indacaterol je účinný
a bezpečný lék pro léčbu pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN (stadium II–III). Klinickými studiemi byla prokázána větší účinnost indacaterolu ve srovnání se současně
dostupnými monokomponentními inhalačními bronchodilatačními léky s dlouhodobým účinkem (formoterol, salmeterol, tiotropium). Indacaterol navíc představuje atraktivní
molekulu pro budoucí fixní kombinace s IKS (indacaterol/
mometason – QMF149) nebo s LAMA (indacaterol/glycopyrrolát – QVA149).3,13,14
9 Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in
symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two
randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685–94.
10 Fabri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast
in moderate-to-severe obstructive pulmonary disease treated
with longacting bronchodilatators: two randomized clinical
trials. Lancet 2009;374:694–703.
11 Lipwort BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and
chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005;365:
167–75.
12 Claxton AJ, Cramer J, Pierce CA. A systematic review of
the associations between dose regiments and medication
compliance. Clin Ther 2001;23:1296–1310.
13 Beeh KM, Beier J. Indacaterol, a novel inhaled, once-daily,
long-acting beta2-agonist for the treatment of obstructive
airways diseases. Adv Ther 2009;26:691–9.
14 Roig J, Hernando R, Mora R. Indacaterol, a novel once daily
inhaled β2-adrenoreceptor agonist. Open Respir Med J
2009;3:27–30.
15 Lombardi D, Cuenoud B, Krämer SD. Lipid membrane
interactions of indacaterol and salmeterol: Do they influence
their pharmacological properties? Eur J Pharm Sci 2009;38:
533–47.
16 Tarral A, Fauchouxs N, Knight H, el al. Safety and tolerability
of multiple-dose of indacaterol, a novel 24-hour β2-agonist
17
18
19
20
21
22
23
in patients with mild asthma. Eur Respir J 2005;26
(suppl. 49):253s.
Duvauchelle T, Elharrat B, Knight H, et al. Single-dose indacaterol, a novel 24-hour β2-agonist is well tolerated in patients
with mild asthma. Eur Respir J 2005;26(suppl. 49):253s.
Brookman L, Knowles LJ, Barier K, et al. Safety and tolerability
of single therapeutic and supratherapeutic doses of indacaterol
versus salmeterol and salbutamol in patients with asthma.
Curr Med Res Opin 2007;23:3113–22.
Yang WH, Martinot JB, Pohunek P, et al. Tolerability of indacaterol, a novel once-daily β2-agonist in patients with asthma:
a randomized, placebo-controlled, 28 day safety study. Ann
Allergy Asthma Immunol 2007;99:555–61.
Chuchalin A, Tsoi AN, Richter K, et al. Safety and tolerability
of indacaterol in asthma: a randomized, placebo-controlled
28-day study. Respir Med 2007;101:2065–75.
GINA Workshop Report – Revised 2009; dostupný na
www.ginasthma.org.
Scola A-M, Loxham M, Charlton SJ, et al. The long-acting
β-adrenoreceptor agonist, indacaterol, inhibits IgE-dependent
response of human lung mast cells. Br J Pharmacol 2009;
158:267–76.
Rennard S, Bantje T, Centanni S, et al. A dose ranging study
of indacaterol in obstructive airways disease, with a tiotropium
comparison. Respir Med 2008;102:1033–44.
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
24 Beier J, Chanez P, Martinot JB, et al. Safety, tolerability and
efficacy of indacaterol, a novel once-daily β2-agonist, in
patients with COPD: 28-day randomized, placebo-controlled
clinical trial. Pulm Pharmacol Ther 2007;20:740–9.
25 Beier J, Beeh KM, Brookman L, et al. Bronhodilatator effects
on indacaterol and formoterol in patients with COPD. Pulm
Pharmacol Ther 2009;22:492–6.
26 Bauwens O, Nonane V, van de Maele B, et al. 24-hour
bronchodilatator efficacy of single doses of indacaterol in
subjects with COPN: comparison with placebo and formoterol.
Curr Med Res Opin 2009;25:463–70.
27 Beeh KM, Khindri S, Drollman A-F. Effect of indacaterol maleate on dynamic lung hyperinflation in patients with COPD.
ERS Annual Congress 2009; Abstract 4357.
28 Feldman G, Siler T, Prasad N, et al. Efficacy and safety of
Indacaterol 150 µg once-daily in COPD: a 12-week study.
Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4548. Abstract.
29 Fogarty C, Hébert J, Iqbal A, et al. Indacaterol once-daily
provides effective 24-h bronchodilatation in COPD patients:
a 26-week evaluation versus placebo and tiotropium. ERS
Annual Congress 2009; Poster 2025.
30 Yorgancioǧlu A, Mahler DA, Iqbal A, et al. Indacaterol
once-daily improves health-related quality of life in COPD
patients: a 26-week evaluation versus placebo and tiotropium.
ERS Annual Congress 2009; Poster 2028.
31 Lötvall J, Cosio GB, Iqbal A, et al. Indacaterol once-daily
improves day and night-symptom control in COPD patients:
2010;6(1):1–112
32
33
34
35
36
37
38
a 26-week evaluation versus placebo and tiotropium. ERS
Annual Congress 2009; Poster 2029.
Worth H, Kleerup E, Iqbal A, et al. Safety and tolerability of
indacaterol once-daily in COPD patients versus placebo and
tiotropium: a 26 week study. ERS Annual Congress 2009;
Poster 2030.
Dahl R, Kolman P, Jack D, et al. Bronchodilatator therapy
with indacaterol once-daily in COPD: a 52-week comparison
with formoterol. ERS Annual Congress 2009; Poster 4350.
Magnussen H, Paggiaro P, Jack D, et al. Indacaterol once-daily improves health-related quality of life (HRQoL) in COPD
patients: a 52-week study versus placebo and formoterol. ERS
Annual Congress 2009; Poster 2019
Nonikov V, Verkindre C, Jack D, et al. Indacaterol once-daily
improves symptom control in COPD patients: a 52-week
evaluation versus placebo end formoterol. ERS Annual
Congress 2009; Poster 2024.
Buhl R, Pieters W, Jack D, et al. Indacaterol once-daily improves dyspnoea and BODE index in COPD patients: a 52-week
study versus twice-daily formoterol. ERS Annual Congress
2009; Poster 2026
Buhl R, Pieters W, Jack D, et al. Indacaterol once-daily reduces
COPD exacerbations over 52 weeks of treatment. Am J Respir
Crit Care Med 2009;179:A6185. Abstract.
Chung KF, Kornmann O, Jack D, et al. Safety and tolerability
of indacaterol over 52 weeks of treatment in COPD. Am J
Respir Crit Care Med 2009;179:A4546. Abstract.
39 Magnussen H, Verkindre C, Jack D, et al. Indacaterol once-daily is equally effective dosed either in the evening or
morning in COPD patients: a placebo-controlled comparison
with placebo. ERS Annual Congress 2009; Poster 3461.
40 Khindri S, Sabo R, Harris S et al. Cardiac safety of indacaterol
– no clinical effect on QT interval in healthy subject. ERS
Annual Congress 2009; Poster 2031.
41 Naline E, Triffilief A, Fairhurst RA, et al. Effect of indacaterol
a novel long-acting β2-agonist, on isolated human bronchi.
Eur Respir J 2007;29:575–81.
42 Kašák V. Nové inhalační systémy užívané v léčbě chronických
nemocí dýchacího ústrojí s obstrukcí dýchacích cest. Remedia
2007;17:26–38.
43 Pavkov R et al. Concept1 (a new single dose dry powder
inhaler) Peak inspiratory flow rate study with COPD patients.
RDD 2008; 3:683–6.
44 Kašák V, Feketeová E, Macháčková M, et al.. Analýza průzkumu
chybovosti v užívání inhalačních systémů k aplikaci kontrolujících
antiastmatik v léčbě pacientů s perzistujícím astmatem.
Alergie 2008; 9(Suppl 1/08):98–118.
45 Anderson GP. Formoterol: pharmacology, molecular basis of
agonism, and mechanism of long duration of a highly potent
and selective beta 2-adrenoceptor agonist bronchodilator. Life
Sci 1993;52):2145–60. Review.
46 Cuenoud B et al. Indacaterol: Design and Properties of an
Efficacious Once-a-Day Beta-2 Agonist. Med Chem (submitted).
49