Hemolytické anémie

Hemolytické anémie
rozdělení
fyziologické poznámky
Jan Haber, 2011
Hemolytické anémie
3/
A. dědičné
1. z poruchy membrány erytrocytů
a/ dědičná sférocytóza
b/ dědičná eliptocytóza
c/ akantocytóza
2. z poruchy metabolismu erytrocytů
a/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku G6PD
b/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku PK
c/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku jiných enzymů
3. z poruchy struktury Hb
a/ hemoglobinopatie S
b/ jiné hemoglobinopatie
c/ nestabilní hemoglobiny
d/ porucha syntézy globinu - talasemie , 
Hemolytické anémie
/4
B. získané
1. a/ Idiopatická autoimunní hemolytická anémie (AIHA)
b/ symptomatická autoimunní hemolytická anémie
2. a/ kryopatická hemolytická anémie
b/ paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH)
3. polékové a/ penicilinový typ
b/ stibofenový typ
c/ alfametyldopový typ
4. mikroangiopatická hemolytická anémie
5. z chemických a fyzikálních příčin
6. vyvolané mikroorganismy
7. methemoglobinémie a sulfhemoglobinémie
8. hypersplenismus
Anémie - vyšetřovací postup
Vyloučení krevní ztráty
počet retikulocytů
Zvýšený
Nízký
Vyšetření nátěru z periferní krve
Vyšetřovací postup
k vyloučení
hemolýzy nebo
hemoglobinopatie
Vyšetřovací postup
k vyloučení
hypoproliferativní
anémie
Hemolytické anémie
fyziologické poznámky
Extravaskulární a intravaskulární hemolýza
erytrofág
Hemolytické anémie 1/
hemolýza = předčasný zánik krvinek
zvýšenou destrukcí
- extravaskulární = fyziologický proces
(destrukce ery v makrofázích dřeně, sleziny, jater)
- intravaskulární
= patologický proces
základní charakteristika intravaskulární hemolýzy:
- normochromní, normo /makro/ cytární anémie
zkrácené přežívání ery
retikulocytóza
- nepřímý bilirubin
- vzestup LDH
- haptoglobin
Hemolýza a metabolismus bilirubinu
Intravaskulární
hemolýza
haptoglobin
v plasmě
Intravaskulární
hemolýza hemoglobinurie
Proteinový skelet membrány erytrocytu
- šestiúhelníková síť
- v rozích aktin, vázaný na spektrin pomocí proteinu 4,1.
- cytoskelet připojen k membráně ery vazbami mezi
spektrinem, ankyrinem, pásmem 3, proteinem 4,1,
glykoforinem A a C a současně přímou vazbou
spektrinu alfa a beta a proteinu 4,1 s negativně
nabitými lipidy vnitřní vrstvy lipidové dvojvrstvy
membrány ery
Diagram of red cell membrane/cytoskeleton. (For explanation see text.)
Hemolýza: fyziologické poznámky 2/
- 6 -10x kapacita kostní dřeně nahradit ztráty ery
- životnost ery v periferní krvi = 100-120 dní
- tvar ery + elastická membrána = průnik kapilárami 3 m
(= kapilární síť sleziny)
- udržení funkčního stavu membrány a Hb - ATP
- zdroj ATP = glukóza
- koncentrace Na+ v ery 10 mmol/l 
(vs plasma cca 140 mmol/l)
 Na+ K+ pumpa :
udržuje intracelulárně optimální koncentraci iontů
Hemolytické anémie
diagnostické možnosti
Hemolytické anémie - dg
Testy k průkazu hemolýzy, zvýšené syntézy Hb
a zvýšeného odpadu fragmentů hemoglobinu
Hb ()
rtc ()
morfologie ery
bilirubin, UBG v moči ()
volný hemoglobin v plazmě ()
hemoglobinurie ()
haptoglobin ()
hemopexin ()
hemosiderin v moč. sedimentu ()
LD (LD1)
Hemolytické anémie - dg
Testy ke zjištění osmotické rezistence, přežívání ery +
lokalizaci zániku ery
- osmotická rezistence ()
- glycerinový test (pink test) ()
- 51Cr značené ery (přežívání, lokalizace zániku)
- testy ke zjištění deficitů enzymů
(na specializovaných pracovištích)
G6FD test ()
pyruvát kinázový test ()
další enzymatické testy
Přímý antiglobulinový test (PAT):
- detekce navázané IgG nebo C3d
Ery pacienta s navázanou C3d či IgG + anti C3d nebo anti IgG –
spojí senzibilizované ery v mřížkovou strukturu = aglutinace
Nepřímý antiglobulinový test (NAT)
– detekce volných protilátek v séru
sérum pacienta + zdravé krvinky dárce = navázání Ab na ery
+ přidáme anti-IgG = hemaglutinace
Mechanism of antibody-mediated immune
destruction of red cells.
Hemolytické anémie
PAT
přímý antiglobulinový (Coombsův) test
1/ polyspecifické antiglobulinové sérum (AGH) =
směs anti-IgG + anti-C3d
pozitivní výsledek testu
2/ monospecifické AGH (anti-IgG, anti- C3d, anti-IgG1-4)
titrací (= postupné ředění AGH sér) kvantifikace senzibilizace
negativní výsledek testu
3/ další monospecifické AGH
(anti-IgA, anti-IgM, anti-C3c)
Hemolytické anémie
- krevní skupina kompatibilita (AB0, Rh …)
- průkaz volných autoprotilátek při 20 a 37° C
- průkaz volných chladových a tepelných
autoprotilátek
- určení třídy protilátek (IgG, IgM)
- expoziční testy- inkubace ery s léčivem podezřelým
z indukce (auto)hemolýzy
- aktivita komplementu
Různé
PNH: acidifikační Hamův test; Hartmannův test, CD59+
Testy na hemoglobinopatie a thalasémie
Vrozené hemolytické anémie
1. z poruchy membrány erytrocytů
a/ dědičná sférocytóza
b/ dědičná eliptocytóza
c/ akantocytóza
2. z poruchy metabolismu erytrocytů
a/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku G6PD
b/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku PK
c/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku jiných enzymů
3. z poruchy struktury Hb
a/ hemoglobinopatie S – srpkovitá anémie
b/ jiné hemoglobinopatie
c/ nestabilní hemoglobiny
d/ porucha syntézy globinu - thalasemie , 
Dědičná sférocytóza 1.
autozomálně dominantně dědičná
sférocyt = předčasně odbouráván ve slezině
četnost výskytu: 200 – 250 / 1000 000
Etiologie
defektní vazba spektrinu na ankyrin, nedostatek
proteinu 4.2, nedostatek pásma 3
British Journal of Haematology 2004; 126, 455–474
HEREDITÁRNÍ
SFÉROCYTÓZA
Dědičná sférocytóza
2.
Patogeneze:
zvýšená propustnost membrány pro sodík
- normálně Na v ery 10 mmol/l – sodíková pumpa
- vyšší práce pumpy = vyšší spotřeba ATP =
- vyšší anaerobní glykolýza – o 18% více ATP
- energetické vyčerpání – hromadění Na v buňce –
voda – sférocyt
- sférocyt uvízne ve slezině – méně glukózy- menší
zdroj energie - hemolýza
- slezina je jediným místem zániku ery =
extravaskulární hemolýza
Dědičná sférocytóza
4.
Klinický obraz:
bez obtíží – pouze subikterus z extravaskul. hemolýzy
anémie, hyperbilirubinémie
splenomegalie, hepatomegalie
vývojové anomálie: turicefalie
gotické patro
bércové vředy
brachydaktilie
cholelithiáza - již v dětství
Dědičná sférocytóza
5.
aplastická krize
= kombinace hemolýzy a zástavy erytropoézy
- po infektech
- ikterus
- splenomegalie
- hypoplázie červené řady
- retikulocy
- 0 !!
- prudký pokles Hb
- trvá 7-10 dní
- život ohrožující stav
Dědičná sférocytóza
6.
hemolytická krize
- masivní hemolýza, trvá kompenzační erytropoéza
- progrese žloutenky
- bolesti břicha (distenze pouzdra sleziny)
- zvracení
- únava, malátnost
- progrese splenomegalie
retikulocy
Dědičná sférocytóza 7.
Laboratorní nález (extravaskul. hemolýza)
anémie
vysoký nekonjugovaný bilirubin
v moči urobilinogen
KO: vyšší ( až 10%) rtc
MCV – norma nebo nižší
Krevní nátěr: sférocyty
osmotická rezistence snížena – zejména po 24 hod
Dg hereditární sférocytózy 8.
Klinika
splenomegalie
Labor
Hb , MCV , MCHC , RDW , rtc
nátěr perif. krve: morfol- sférocyty
PAT (Coombs)
negat
známky hemolýzy bilirubin, rtc
autohemolýza za 48 hodin 10-50% (N: 4%)
(sníží se po přidání glukózy)
kostní dřeň:
hypoplazie - aplazie červené řady
hyperplázie č. řady
haptoglobin
normál
Hereditární sférocytóza - křivka osmotické fragility
% Hemolysis
100
80
60
40
20
0
0,3
0,4
0,5
NaCl (% of normal saline)
Normal
HS
0,6
Hereditární sférocytóza - křivka osmotické fragility
tailed curve – druhá populace velmi fragilních ery končící ve slezině .
Tail (ocas) mizí po splenektomii
Diagonal curve - typické pro velmi těžkou HS
(podle: Dacie J: Hereditary spherocytosis 1985
Dědičná sférocytóza
9.
Léčba: splenektomie – indikace:
relativní - únava, retardace vývoje
absolutní: opakované hemolytické a aplastické krize
Prednison - nesmysl
selhání SPE: přehlédnutá akcesorní slezina
Krevní převody: Hb pod 80g/l
THALASÉMIE 1/
(Cooley’s anemia, Mediterranean anemia )
- vrozená (korpuskulární) hemolytická anémie
- porucha syntézy globinových řetězců na podkladě
různých defektů genů kódujících jejich strukturu
Alfa thalasémie – porucha syntézy α globinového řetězce
(chromozóm 16)
Beta thalasémie – porucha syntézy β globinového řetězce
(chromozóm 11)
THALASÉMIE 2/
(Cooley’s anemia, Mediterranean anemia )
Heterozygotní formy – většinou (tj. minor, event. intermedia)
- výrazná mikrocytóza (MCV<65 fl)
- výrazná hypochromie (MCH<20 pg/l)
- není anizocytóza
- normálním až vyšší počet ery
- drepanocyty a leptocyty (= codocyty, terčovité bb)
- v normě: Fe, TIBC, satTRF, feritin
Klasifikace anémií podle RDW a MCV
MCV nízké
MCV normální
MCV vysoké
RDW
normální
mikrocytární
homogenní
RDW
nízké
Mikrocytární
heterogenní
RDW
RDW
RDW
RDW
normální
vysoké
normální
vysoké
normocytární normocytární makrocytární makrocytární
homogenní
heterogenní homogenní Heterogenní
heterozygot.
Thalasemie
deficit
železa
normální stav časná fáze
deficitu Fe,
B12, folátu
aplastická
anémie
deficit B12
nebo folátu
Hb -patie
bez anemie
preleukémie
immuní
hemolytická
anémie
anemie
HbH,
chron. onem. thalasemia
(ACD)
intermedia
fragmentace enzymopatie
ery
bez anemie
ACD, CLL,
CML
akutní
krvácení
hemolýza
Hb-patie
s anemií
smíšené
deficity
chladové
aglutininy
Thalasémie 3/
terčovité buňky
target cells
synonyma:
codocyty, leptocyty
(jaterní onem, SPE, sideropenie..
Struktura hemoglobinu
Hem: (protoporfyrinový prstenec s centrálně uloženým Fe)
+
4 globinové řetězce (tetramer)
=
hemoglobin
Lokalizace genů pro globiny
BETA THALASÉMIE (1)
Autozomálně recesivní onemocnění s různou expresí
poruchy genů pro  globinové řetězce
Patogeneza:
Porucha tvorby  řetězce  zvýšená syntéza  a  řetězců;
nadbytek  řetězců – precipitace – tvorba agregátů –
poškození b. membrány = inefektivní erytropoéza (zánik již
ve dřeni) + periferní hemolýza
Hb (, ,  řetězce) - autooxidace – nestabilní Hb  uvolnění
Fe z hemu  poškození buňky peroxidativním štěpením lipidů
BETA THALASÉMIE
= autozomálně recesivní onemocnění
BETA THALASÉMIE (2)
β+ THALASEMIE:
částečně zachována tvorba  řetězce  lehčí průběh
βº THALASEMIE: zcela chybí  řetězec  těžší průběh
široká škála klinických projevů – podle stupně postižení
syntézy B globinových řetězců
hyperplazie erytropoezy  usurace kortikalis  deformity
kostí, fraktury, extramedulární hematopoéza.
při hyperplazii erytropoezy - fční sideropenie
+ současné přetížení železem
a/ z rozpadlých ery v MMS
b/ zvýšená resorpce Fe ze střeva
facies
thalassemica
BETA THALASÉMIE (3)
Dg - klinické podezření:
KO: hypochromní mikrocytární anémie, bez anizocytózy (!)
drepanocyty, leptocyty, basofilní tečkování.
hemolýza
kostní dřeň – výrazná hyperplazie erytropoézy.
Bioch:  přímý i nepřímý bilirubin,  Fe v séru,  feritin v séru.
 haptoglobin
ELFO Hb -  Hb A2 ,  Hb F
Molekul. genetika – analýza DNA
Klasifikace anémií podle RDW a MCV
MCV nízké
MCV normální
MCV vysoké
RDW
normální
mikrocytární
homogenní
RDW
nízké
Mikrocytární
heterogenní
RDW
RDW
RDW
RDW
normální
vysoké
normální
vysoké
normocytární normocytární makrocytární makrocytární
homogenní
heterogenní homogenní Heterogenní
heterozygot.
Thalasemie
deficit
železa
normální stav časná fáze
deficitu Fe,
B12, folátu
aplastická
anémie
deficit B12
nebo folátu
Hb -patie
bez anemie
preleukémie
immuní
hemolytická
anémie
anemie
HbH,
chron. onem. thalasemia
(ACD)
intermedia
fragmentace enzymopatie
ery
bez anemie
ACD, CLL,
CML
akutní
krvácení
hemolýza
Hb-patie
s anemií
smíšené
deficity
chladové
aglutininy
BETA THALASÉMIE (4)
Dif.dg.:
sideropenická anemie -  Fe,  feritin v séru
Hb A2, Hb F,  počet erytrocytů
Léčba:
transfuze erytrocytů, chelatační léčba
transplantace kmenových buněk krvetvorby
hydroxyurea - zvýšení produkce HbF
Ohrožená populace:
intrauterinní vyšetření - amniotická tekutina - DNA
ALFA TALASÉMIE (1)
defektní syntéza  řetězců
porucha na 1- 4 genech
na obou 16. chromozomech
- zvýšená tvorba  tetramerů
Formy:
heterozygotní
tj. s delecí
1 genu
- němý nosič
2 genů
- thalassemia minor (trait)
3 genů
- choroba hemoglobinu H - (HbH)
či s mutací genů (různé klinické formy projevu)
homozygotní
tj. s delecí
4 genů (Hb Bart`s) = 
ALFA TALASÉMIE (2)
Choroba hemoglobinu H - (HbH)
- postižení 3 genů pro  řetězce
(- , - / -, ) nebo (- , - / , T)
- středně těžká anémie
s hemol. složkou
- 5-30% Hb H + stopy Hb Barts
Hemoglobin Bart`s (Hb Barts)
postižení všech 4 genů
(- , - / -, -)
- neslučitelné se životem = hydrops fetalis

ALFA TALASÉMIE (3)
Diagnostika:
- KO : hypochromní mikrocytární anémie
není anizocytóza
ale: hemolýza =  přímý i nepřímý bili,  Fe  feritin
- drepanocyty, leptocyty, basofil. tečkování
- elfo hemoglobinu – průkaz Hb H
- molekulární biologie – DNA analýza
Léčba: transfuze, chelatační léčba, SCT, důležitá prevence
SRPKOVITÁ ANÉMIE /1
autosomálně dominantní onemocnění
homozygotní forma – postižena tvorba obou  řetězců
heterozygotní forma – postižena tvorba jednoho  řetězce
25-50% HbS – sickle cell trait ( = minor)
nahrazení kys.glutamové valinem v 6.zbytku  řetězce 
snížená rozpustnost Hb v redukovaném stavu 
polymerizace Hb  deformace ery + autooxidace Hb
+ peroxidace lipidů  srpkovité ery (drepanocyty)
hemolýza
- extravaskulární – ve slezině
- intravaskulární – obstrukce malých cév – hemol. krize
SRPKOVITÁ ANÉMIE /2
Klinický nález:
hemolýza - anémie (hemol. ev aplastické krize)
splenomegalie.. infarkty sleziny, deformity kostí,
kožní ulcerace, parézy…
spouštěcí mechanismus- infekce
Dg:
KO: anémie +  rtc + srpkovité ery
ELFO HB = Hb S
Ohrožená populace:
intrauterinní vyšetření - amniotická tekutina - DNA
Léčba:
výměnné transfuze
transplantace hematopoetické kmenové bb
Získané hemolytické anémie
1. a/ Idiopatická autoimunní hemolytická anémie (AIHA)
b/ symptomatická autoimunní hemolytická anémie
2. a/ kryopatická hemolytická anémie
b/ paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH)
3. polékové a/ penicilinový typ
b/ stibofenový typ
c/ alfametyldopový typ
4. mikroangiopatická hemolytická anémie
5. z chemických a fyzikálních příčin
6. vyvolané mikroorganismy
7. methemoglobinémie a sulfhemoglobinémie
8. hypersplenismus
AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE
1/ TEPELNÉ PROTILÁTKY = IgG
optimální vazba na ery při 370C
závažný klinický nález + závažný laboratorní nález
2/ CHLADOVÉ PROTILÁTKY = IgM
vazba při 40C, optimum 200C
normální klinický nález + závažný laboratorní nález
3/ SMÍŠENÉ
SEKUNDÁRNÍ AIHA
S TEPELNÝMI PROTILÁTKAMI
AUTOIMUNITNÍ, SYSTÉMOVÉ CHOROBY POJIVA
SLE, RA, sklerodermie, ulcerosní kolitida …,
MALIGNÍ LYMFOPROLIFERATIVNÍ CHOROBY
CLL, NHL, HL…
SOLIDNÍ NÁDORY
INFEKCE (virové)
IDIOPATICKÁ AUTOIMUNNÍ ZÍSKANÁ HEMOLYTICKÁ
ANÉMIE S TEPELNÝMI AUTOPROTILÁTKAMI
AIHA /1
nejčastější hemolytická. anémie
Charakteristika:
a/ zkrácené přežívání ery
b/ tvorba protilátek proti vlastním ery
incidence: 1/ 80 000 / rok
AIHA
/2
Patogeneza:
etiologie neznámá
- tepelné autoprotilátky - IgG
- monoklonální nebo polyklonální
(kappa i lambda, podtřídy IgG1 a IgG3)
- antigeny – bílkovinné povahy
a/ součástí membrány ery
b/ periferní – přichyceny k membráně ery
ery+auto Ab (PAT+)  RES sleziny = extravaskulární
hemolýza
vysoký titr autoAb (NAT+) = intravaskulární hemolýza
AIHA
/3
na povrchu ery u AIHA - 3 typy senzibilizace:
1. typ: IgG
2. typ: IgG + složky komplementu
3. typ: pouze komplement
- autoprotilátky na povrchu ery v dynamické
rovnováze s protilátkami v plazmě - průkaz
v nepřímém Coombsově testu
- menší koncentrace protilátek nebo komplementu
vyvolá hemolýzu in vivo, ale nepřímý Coombs je
negativní (vysycení) – potíže při Dg
AIHA
/4
Mechanismus zániku ery, hemolýzy:
1/ část protilátky reaguje s receptorem na membráně
efektorových bb. (MMS)
2/ efektorové bb. pokryjí celý povrch ery - pohltí
celou krvinku – holofygocytóza
3/ efektorové bb. pokryjí jen část povrchu eryporucha membrány- mikrosférocyt- následná
hemolýza ve slezině - ery fagocytován
- na hemolýze ery se podílí i cytotoxická vlastnost
makrofágů a lymfocytů nezávisle na fagocytóze
- komplement potencuje imunoadherenci = urychlí
destrukci započatou protilátkami
AIHA/5
Mechanismus extravaskularní hemolýzy
A: makrofág obklopí ery s navázanou IgG a přichytí se přes Fc receptory;
makrofág poškodí svými ektoenzymy membránu pohlceného ery, ten
ztrácí diskoidní tvar a stává se sférickým – sférocyt
B: ery s navázanou IgG (řídce) není schopen aktivovat komplement - SLEZINA
C: ery s navázanou IgG (hustě) aktivuje C3b - JÁTRA >> SLEZINA
AIHA
/6
Klinický obraz:
- akutní forma- děti
= žloutenka, bolesti břicha, zvracení,
= začátek často při horečnatém onemocnění (viróza)
= hemoglobinurie
- chronická forma - dospělí
= pozvolná hemolýza s postupnou anemizací
hepatosplenomegalie
ikterus
tachykardie
anemický syndrom …..
dušnost
AIHA /7 – laboratorní nález:
KO: anémie makrocytová +  rtc
Biochemie:  bili př. + nepř.,  UBG v moči
Imunohematol vyšetření
PAT, NAT (= př + nepř. Coombsův test)
základní charakteristika intravaskulární hemolýzy:
- normochromní, normo /makro/ cytární anémie
- zkrácené přežívání ery
-  retikulocytóza
-  nepřímý bili
-  LDH
-  haptoglobin
AIHA /7 - LÉČBA
PREDNISON 1-2 g i.v. denně 5 dní, pak při dobrém efektu
rychlý pokles na dávku 1 mg/kg.
CYKLOFOSFAMID
PLASMAFEREZA
i.v. IMUNOGLOBULINY 0,1-1,0 g /kg /den
RITUXIMAB (anti CD20 monoklonální protilátka)
Trf ery - vitální indikace - pečlivý monitoring vitálních
funkcí - zajištění kortikoidy ….
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 1.
Charakteristika:
- nemaligní klonální onemocnění (1-2 / 1000 000)
- jediná získaná korpuskulární hemolytická anémie
- somatická mutace pluripotentní kmenové buňky
(krátké raménko chromozomu X)
- mutace genu PIG-A (fosfatidylinositol glykan třídy A
porucha vazby specifických mebránových bílkovin -
= vyšší citlivost ke komplementu = hemolýza
Výskyt: mladší - do 40 let
- v perif. krvi i ve dřeni mozaika bb z GPI-AP+ a GPI-APbuněk
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 2.
Klinické formy - podle stupně mutace (fenotypu) PNH ery:
PNH I - bez mutace PIG-A
normální citlivost ke komplementu
PNH II - částečná inaktivace PIG-A
3-4x vyšší citlivost ke komplementu
PNH III - plná inaktivace PIG-A
15-20x vyšší citlivost ke komplementu (klinicky závažné)
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 3.
Klasifikace - podle kontextu kdy byla PNH diagnostikovaná:
1/ Klasická PNH
bez jiných známek dřeňové patologie
2/ PNH jako projev jiného postižení dřeně
po útlumu dřeně, po chemoterapii, aplast. anémie...
3/ subklinická PNH
pouze změny imunofenotypu, ale bez klinických
projevů hemolýzy
PNH - molekulární
podstata choroby:
4.
Mutace genu PIG-A
(fosfatidylinositol glykan třídy A).
- produkt genu PIG-A je nutný k
vytvoření glykosylfosfatidové
kotvy (GPI- Anchor), na kterou
se váží membránové bílkoviny,
zodpovědné za tlumení aktivace
komplementu.
Membránové bílkoviny:
MIRL (CD59) - membrane
inibibitor of reactive lysis
DAF (CD55) - decay
accelerating factor
C8B - C8 binding protein
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 5.
Klinika: 3 syndromy
1/ Hemolytická anemie s rysy intravaskulární hemolýzy
(rtc
LD , haptoglobin , Hb-urie, ale není lien ani hepar
2/ Trombózy neobvyklých žil jaterní
- Budd-Chiari sy (hepatomegalie, ascites)
abdominální
- NPB ( infarkt střeva)
mozkové
- iktus (edém papily,. pseudo tumor CNS)
kožní
- rudé bolestivé noduly na rozsáhlé ploše - záda
3/ Pancytopenie (= membránové defekty na všech krevních bb)
s projevy aplastické anémie
----------------------------------------------------------------------
První projevy - hemolýza s Hb-urií po spánku (nejen v noční dobu)
hemolýzu spouští: infekce, menses, operace, vakcinace, ??
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 6.
Průběh
- chronický, medián přežití 10,3 roku
- morbidita závisí na:
frekvenci hemolýz
stupni vyčerpání (selhání) kostní dřeně
riziku trombofilního stavu (časté trombózy u cca 40 %)
- spontánní remise
- leukemická transformace PNH klonu (vzácně)
Příčina úmrtí :
1/ žilní tromboembolie
2/ selhání kostní dřeně
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 7.
Diagnostika:
průkaz hemolýzy:
Hamův acidifikační test - aktivace komplementu acidifikací
Hartmannův test - aktivace komplementu klasickou cestou
KO: anémie normocytární normochromní, rtc , LAP
dřeň: hyperplazie (nejčastěji) vs. aplazie
FACS: ery leu - absence mebrán. proteinů CCD 59, CD55
moč: Hb-urie
Terapie: není kauzální; prednison, ATG, HSCT..
eculizumab
- MoAb proti C5 složce komplementu
- sníží frekvenci hemolýz
POLÉKOVÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE
hapténový typ
vazba léku na povrch erytrocytu jako haptén s následnou
tvorbou protilátek.
imunokomplexový typ
tvorba imunokomplexů s následnou adsorpcí na povrch
erytrocytů a tvorbou protilátek.
novotvorba antigenů
vazba léku na membránu erytrocytu vytvářející novou
antigenní strukturu vyvolávající tvorbu protilátek
ZÍSKANÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE NEIMUNNÍ
MECHANICKÉ A FYZIKÁLNÍ PŘÍČINY
vadná srdeční chlopeň
pochodová hemoglobinurie
mikroangiopatické hemolytické anémie
rozsáhlé popáleniny
METABOLICKÉ PŘÍČINY
jaterní choroby, alkoholismus
hypofosfatémie
hereditární abetalipoproteinemie
podvýživa
nadbytek mědi, Wilsonova choroba
CHEMICKÉ LÁTKY
oxidační činidla, hadí jedy
INFEKCE
přímá infekce erytrocytů: malárie aj.
sepse (clostridium perfringens aj. )
leptospiry, borelie.
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /1
MAHA = SKUPINA CHOROB:
1/ Hemolyticko uremický syndrom (HUS)
2/ Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
AdamTS 13 deficit = TTP vrozená vs. protilátky= získaná)
3/ HELLP sy (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low
Platelet Count), preeklampsie, eklampsie
4/ Katastrofický antifosfolipidový syndrom
5/Sekundární MAHA:
DIC, vaskulitidy, akutní GN, po SCT, diseminované
nádory, operace chlopní, AV malformace, sepse,
léky – ticlopidin, infekce – Shigatoxin.
cytostatika: Mitomycin, Cisplatina, Bleo..
děti: E coli O157:H7, GI infekce - shigella, salmonella
non-GI Infekce
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /2
Příčina TTP: deficit ADAMTS13
(A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats)
Role ADAMTS13: štěpí vWF = brání vzniku multimerů vWF = tím vzniku
destičkových agregátů…
Deficit ADAMTS13 = ultravelké multimery vWF s projevy klinicky
manifestní TTP
Formy deficitu ADAMTS13
: získaná (sporadická) forma = autoprotilátky
: vrozená forma.. hetero- homozygotní mutace genu ADAMTS13
Prognostický význam stanovení hladiny ADAMTS13 Ag
 ADAMTS13 Ag v akutní fázi onemocnění =  mortalita
 hladina ADAMTS13 Ag = klinické zlepšení
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /3
Mechanismus: poškození endotelu cévní stěny uvolnění multimerů vW f. do cirkulace + depozita
fibrinu v místě poškození + destičkové agregáty +
zúžení cévy- mechanické rozrušení ery - hemolýza
Patofyziologie: fragmentace krvinek – schistocyty –
zvýšený zánik ve slezině, při intravaskulární
hemolýze + současně aktivace koagulačního systému
– DIC s tvorbou mikrotrombů v cirkulaci.
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /4
klinický obraz :
kombinace hemolytická anémie
+ trombocytopénie
+ mikrotromby (CNS, ledviny )
HUS – hemolyticko uremický syndrom
hemol anémie + trombocytopenie + ak. renální
postižení
TTP – trombotická trombocytopenická purpura
(mikrovaskulární trombózy + trombocytopenie +
+ mikroangiopatická hemolyt. anémie + ischemie
orgánů)
HELLP v graviditě – hemolýza, poruchy jaterních funkcí,
trombocytopenie, DIC
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /5
Laboratorní nález:
- anémie + retikulocytóza, schistocyty, akantocyty, sférocyty,
- trombocytopenie se známkami DIC
- nález multimerů při elfo vWF při TTP
- molekul. genetické vyšetření (ADAMTS13 Ag deficit)
-  přímý i nepřímý bilirubin v séru,  LD,
 proteinurie,  Hb-urie,  volný Hb,  kreatinin, urea
Léčba:
léčba vyvolávající příčiny, u TTP/HUS substituce čerstvou
zmraženou plasmou + plasmaferéza, kortikoidy,
antikoagulancia, transfuze erytrocytů.
Patofyziologie HUS a diagnostika
toxin
aktivace endotelu
sekrece cytokinů
sekrece vWF
exprese adhezivních
molekul
adheze a invaze neutrofilů
aktivace neutrofilů
aktivace monocytů
zánik endotelií
sekrece cytokinů
deskvamace endotelií
aktivace trombocytů
adheze trombocytů
poškození endotelií
elastázy, proteázy, H2O2
trombocytopenie
okluze glomerulů
MAHA
renální selhání
hemolyticko
uremický sy