Chronická_lymfocytární_P_Obrtlíková

Chronická lymfocytární
leukemie
Petra Obrtlíková
I. Interní klinika VFN a 1. LFUK
Chronická lymfocytární leukemie
• nejčastější leukemie dospělých v Evropě a Sev. Americe
• 25- 30% všech leukemií
• Incidence 5/ 100 000/ rok ( > 70 let 50/100 000/rok)
• Muži : ženy 2:1, nejčastěji se vyskytuje mezi 60-80 lety,
medián při dg. 72 let
• Incidence klesá s věkem, u osob pod 30 let je již extrémně
vzácná
Chronická lymfocytární leukemie
18
16
Podíl dle věkových
kategorií (%)
nově diagnostikovaní pacienti
v letech 2004-2008 (N = 2697)
Věk:
70 let
Průměr
71 let
Medián
podíl osob do 60 let 18,1 %
14
12
10
8
žijící pacienti k 31.12.2008 (N = 3184)
Věk:
70 let
Průměr
70 let
Medián
podíl osob do 60 let 15,6 %
6
4
2
04
510 9
-1
15 4
-1
20 9
-2
25 4
-2
30 9
-3
35 4
-3
40 9
-4
45 4
-4
50 9
-5
55 4
-5
60 9
-6
65 4
-6
70 9
-7
75 4
-7
80 9
-8
4
85
+
0
Věk
M Trneny et al, ASH 2011
Incidence a mortalita v ČR
6,0
V letech 2004-2008:
539 onemocnění ročně
5,2
4,0
onemocnění na 100 000 osob
incidence
mortalita
3,0
2,0
1,0
0,0
19
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
2099
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
08
Počet na 100 000 osob
5,0
Data z národního onkologického registru
ČR
Chronická lymfocytární leukemie



nádorové onemocnění, charakterizovatelné akumulací
klonu morfologicky zralých lymfocytů v kostní dřeni a v
periferní krvi a s progresí onemocnění i v lymfatických
tkáních
v současné WHO klasifikaci je toto onemocnění společnou
jednotkou se SLL = lymfom z malých lymfocytů
velmi heterogenní klinický průběh
Etiologie
• není známa
• nehraje roli záření (Japonsko po atom. bombách),
na rozdíl od všech ostatních leukemií
• genetická predispozice -rodinný výskyt
Patogeneze
a) porucha apoptotických dějů
b) porucha diferenciace a maturace
c) porucha kontroly proliferace
d) významná role mikroprostředí
Diagnostika CLL
• Krevní obraz a imunofenotypizace z periferie
- Absolutní B- lymfocytosa v perif. krvi > 5 x 109 /l
- Morfologicky < 55 % atypických buněk (např.prolymfocyty)
v periferní krvi
- Typický imunofenotyp
Hallek M et al., Blood 2008
Typický imunofenotyp CLL buněk
Znak
CD5
CD23
CD79b
FMC7
sIg
CD22
CD20
CD43
CD11c
CD10
CD81
Exprese
pozitivní
pozitivní
slabá/negativní
negativní
slabá
slabá/negativní
slabá
pozitivní
slabá
negativní
negativní
„Matutes“ skóre
(Matutes et al., Leukemia 1994;
Moreau et al., Hematopathology 1997)
Klinické příznaky
• Nejčastěji (cca 60%) asymptomatická – náhodný záchyt
• Celkové známky: profusní poty (více noční)

horečka bez jasných známek infekce
hubnutí
únava
Organomegalie: lymfadenopatie, splenomegalie,
hepatomegalie
• Anemické a krvácivé příznaky
• Vzácné symptomy z infiltrace orgánů: CNS, kůže
• Poruchy z tlaku uzlin: cholestáza, hydronefróza
Vyšetření při dg. CLL



KO+diff
Imunofenotypizace periferní krve
Biochemie
–




včetně beta-2-M, LDH, Ig kvant., HBV, HCV, HIV
Imunohematologie – Coombsovy testy
Mutační stav IgVH (ÚHKT)
Cytogenetické vyšetření - FISH
Zobrazovací metody: RTG hrudníku + UZ břicha
+ před léčbou CT trupu a vyšetření kostní dřeně
Klinické stadium dle Raie
stadium
znaky
medián
přežití
O
Lymfocytóza v KO a KD
12-15
I
Lymfocytóza + lymfadenomegalie
9
II
Lymfocytóza + spleno nebo
hepatomegalie
5
III
Lymfocytóza +
anemie, Hb < 110g/l
<1-2
IV
Lymfocytóza+
trombocytopenie, tr< 100G
<1-2
Klinické stadium dle Bineta
Postižené oblasti
Stadium A: <3 oblasti
Stadium B:  3 oblasti
Známky infiltrace KD
Stadium C: Hb <100
g/l
Tr <100 G
Prognóza dle KS dle Bineta
Prognostické faktory
• klinické stádium (Rai, Binet)
• performance status > 2 (ECOG [WHO])
• LDT (zdvojovací čas lymfo ) < 12 měs.
• LDH nad normu
• s-TK (thymidin kináza) nad normu 7 U/l
• 2-mikroglobulin nad normu
• CD38 +
• ZAP-70 +
• mutační stav IgVH genů
• cytogenetika (FISH): 17p-, 11q-, trisomie 12 , del13q
Srovnání: IgVH mutovaný vs nemutovaný
(p=0,0001)
Percent Survival
100
75
mutovaný
50
97,9% 82,3%
nemutovaný 77,9% 40,7%
25
0
0
5
10
15
20
25
30
roky
Trneny ,data I. Interní klinika VFN
Pravděpodobnost přežití dle cytogenetiky
Del 17p
H. Döhner et al., NEJM 343, 1910-6, 2000
CLL - heterogenní klinický průběh
Stabilní
roky
Pomalu
progredující
Tx
roky
Rychle
progredující
Tx
Tx
měsíce
Tx
Tx
Průběh CLL
n 445
Medián follow up 6, 5 roku
Medián přežití 10,75 roku
V 10 letech naživu 53%
8%
7%
Terapie nebylo třeba u 50% pac
v 10 letech 70% vs 39.2%
86%
Rai 0+I
Rai II
Rai III+IV
Trneny ,data I. Interní klinika VFN
Indikace k zahájení léčby







Masivní, progredující nebo symtomatická
lymfadenopatie
Masivní, progredující nebo symtomatická
splenomegalie
Rozvoj či zhoršování anemie či trombocytopenie
Zdvojovací čas lymfocytů pod 6 měsíců
Nárůst lymfocytosy o 50% během 2 měsíců
Autoimunitní anemie či trombocytopenie nereagující
na kortikoidy či jinou standardní léčbu
B symtomy, značná únava ( ECOG PS 2 a více )
CLL- principy péče
Biologický věk
Stav orgánových funkcí
TERAPIE
Průvodní onemocnění
Přání nemocného, cíl léčby
Jaká terapie- vývoj?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
chlorambucil
fludarabin +/- cyklofosfamid
rituximab + fludarabin + cyklofosfamid (FCR)
bendamustin
další kombinované imunochemoterapeutické režimy: R-COP,
platinové režimy ….
kortikoidy – R- HDex
další monokl. protilátky: ofatumumab, alemtuzumab , GA101
nové léky ve vývoji – BCL2 inhibitory, inhibitory proteinových
kináz
alogenní transplantace
otázka udržovací terapie ? rituximab, lenalidomid
• watch and wait
Nárůst léčebných odpovědí v průběhu
vývoje léčebných přístupů
100
90
80
70
60
50
complete remissions (%)
overall response (%)
40
30
20
10
0
Chlorambucil Fludarabine
FC
FCR
Monoklonální protilátky
• působí cíleně na nádorovou buňku - vazba na antigeny
• likvidace nádorových buněk imunitními mechanismy
• nízká míra toxicity, nemají klasické nežádoucí účinky
cytostatik
• synergismus s cytostatiky
Typy protilátek
mouseantihuman
ibritumomab
anti CD20
chimeric
mouse-human
(40 : 60)
rituximab
anti CD20
humanized
mouse-human
(5 : 95)
alemtuzumab
anti CD52
fully human
- mumab
Ofatumumab
anti CD20
Cílové antigeny u CLL
Robak T, Future Oncol. (2013),9, 69-91.
Rituximab
•
Chimerická (myší-lidská) anti CD-20 protilátka
•
1997- 1. protilátka schválená k léčbě NHL a CLL
•
Vazba na CD20 antigen – B lymfoproliferace
•
Nízká toxicita
•
V kombinaci s chemoterapií zlepšuje výsledky léčby
Ofatumumab
• Plně lidská anti-CD20 protilátka
• Váže se na jiný epitop CD20 („small loop“)
• Lepší in vitro výsledky než rituximab
• Lepší CDCC, účinnější lýza CLL buněk při nízké hustotě
povrchového CD20
Alemtuzumab






humanizovaná mAbs proti povrchovému glykoproteinu CD52
CD 52 exprimován na povrchu maligních i normálních T a B
lymfocytů
Mechanismus účinku: CDC a ADCC
Aplikace iv či sc.
Riziko oportunních infekcí, reaktivace CMV viru
u pacientů s CLL, pro něž není vhodná léčba s fludarabinem,
refrakterní CLL a zejména u vysoce rizikové CLL s del 17 p
nebo mutací p53.
Komplikace CLL
Transformace v progresivnější formy onemocnění:
1) Richterův sy. (velkobuněčný /imunoblastický/ lymfom)
– 3-10%
2) Prolymfocytární leukemie
Infekční komplikace
viry, plísně, bakterie, pneumocysta + jiné atypické infekty
Autoimunitní onemocnění
AIHA / ITP – cca 20 / 5%
Sekundární malignity
Diferenciální diagnostika
CLL- závěry:
• U nás nejčastější leukemie dospělých
• K diagnóze stačí vyšetření z krve
• Velmi variabilní průběh - značnou část nemocných
nemusíme léčit
• Léčebné možnosti se rozšiřují, lepší podpůrná péčezlepšování prognozy
• CLL stále považována za nevyléčitelné onemocnění,
jedinou nadějí na vyléčení je alogenní transplantace