docmedsoft 2008 - Laboratoři biokybernetiky a počítačové podpory výuky
download 
Stížnost Transkript
medsoft 2008 - Laboratoři biokybernetiky a počítačové podpory výuky
MEDSOFT 2008 Petr Stodulka, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek: Jednoduchá simulační hra krok za krokem aneb Od představy k hotovému. In MEDSOFT 2008, sborník příspěvků, (editor: Milena Ziethamlová) Agentura Action M, Praha, ISBN 978-80-86742-22-9, str. 149-156, 2008. Práce je dostupná na adrese http:// www.physiome.cz/references/MEDSOFT2008c.pdf. Jednoduchá simulační hra krok za korkem aneb od představy k hotovému 149 JEDNODUCHÁ SIMULAČNÍ HRA KROK ZA KROKEM ANEB OD PŘEDSTAVY K HOTOVÉMU Petr Stodulka, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek Anotace Článek popisuje tvorbu interaktivních simulačních her. Ukazujeme postup práce od prvotní myšlenky (scénáře) přes tvorbu fyziologického modelu, návrh uživatelského rozhraní, řídící logiky, propojení do podoby funkční aplikace až k publikaci aplikace na internetu. Sestavíme jednoduchý simulátor resuscitace pacienta pomocí masáže hrudníku a umělého dýchání (první pomoc). Simulátor je založený na jednoduchém fyziologickém modelu krevního oběhu. Uživateli se zobrazuje průběh hry pomocí animací a grafů příslušných fyziologických proměnných. Sledujeme nejnovější trendy na poli modelování a vývoje aplikací. V oblasti modelování se přikláníme k modernímu modelovacímu jazyku Modelica, při tvorbě aplikace využíváme možností platformy .NET Framework 3.5 (C# 3.0, WPF, XBAP). Pro návrh používáme vzor ModelView-ViewModel. K řízení logiky simulace potom využíváme možností stavových automatů. Tato práce navazuje na dlouhodobý výzkum a vývoj v oblasti fyziologického modelování a tvorby výukových simulátorů v naší laboratoři. Klíčová slova Výukové simulátory, simulační hry, fyziologické modelování, Modelica, .NET 1. Úvod Nejprve připomeňme, co míníme simulačními hrami a jaké jsou problémy při jejich tvorbě. O tomto tématu se může čtenář více dočíst např. v [1]. Simulační hra, nebo výukový multimediální simulátor, je aplikace postavená na fyziologickém modelu, která má prezentovat procesy odehrávající se v modelu a umožnit jejich ovlivnění. To vše pokud možno pomocí sofistikovaného, po grafické stránce bohatého, uživatelského rozhraní. Modely, multimedia a programování aplikací jsou 150 P. Stodulka, P. Privitzer, J. Kofránek tři víceméně nesourodé okruhy. Pro každý existují speciální nástroje, ale zajistit jejich vzájemnou integraci je náročné. Náš tradiční přístup bylo vytvořit animace v Adobe Flash, model v Matlab Simulink a jádro simulátoru na platformě .NET v jazyce C#. Flashové animace lze v .NET použít (s omezenými možnostmi) jako ActiveX komponentu. Model jsme konvertovali do použitelné podoby pomocí vlastního převodního nástroje podrobně popsaného v [2]. V tomto článku představujeme technologickou inovaci spočívající v nahrazení Flashových animací technologií WPF a proprietárního Simulinku platformou OpenModelica. WPF (Windows Presentation Foundation) je novinkou ve verzi platformy .NET Framework 3.0, která jednak při tvorbě uživatelského rozhraní programů nahrazuje Windows Forms a jednak umožňuje vytváření animací plně integrovaných s vlastním programem. Odstraněním technologické bariéry mezi .NET a Flash nám WPF umožňuje těsnou integraci a přesnější řízení animací a vizualizací. Důležitým rysem je také možnost spouštět aplikace přímo v okně webového prohlížeče. Jazyk Modelica je moderním modelovacím jazykem, který podporuje objektově-orientovanou hierarchii a modularitu a oproti dříve používanému Simulinku umožňuje deklarativní (tzv. akauzální) zápis modelů. Jeho otevřená implementace OpenModelica nám umožňuje detailně prozkoumat použité algoritmy a také se zapojit do vývoje tohoto nástroje. Tento článek má ukázat uvedené technologie a naše postupy v praxi. Provedeme čtenáře postupem tvorby simulátoru od scénáře přes návrh uživatelského rozhraní, fyziologického modelu a řídícího stavového automatu až po kompletaci samotné aplikace a její zveřejnění na internetu. Zdrojové soubory simulátoru včetně modelu v Modelice je možné získat na stránce http://patf-biokyb.lf1.cuni.cz/wiki/firstaidgame. 2. Architektura Vycházíme z varianty návrhového vzoru Model-View-Controller, která se ve světě WPF aplikací používá častěji a nazývá se Model-ViewViewModel. Podrobný popis této architektury lze najít na webu [3-5]. Model je obdobou datové vrstvy. V našem případě představuje fyziologický model konvertovaný z jazyka Modelica. Třída modelu (Borat) nabízí vstupy a výstupy modelu a metody pro jeho řízení (Reset(), Step(), …). ViewModel představuje vrstvu, která řídí chod aplikace i modelu a zprostředkovává data vizualizační vrstvě ve vhodné podobě. Na návrh a řízení chodu aplikace používáme stavové automaty. Jednoduchá simulační hra krok za korkem aneb od představy k hotovému 151 View je prezentační vrstva, která komunikuje s uživatelem. V optimálním případě jeimplementovaná jako čistý XAML kód a je přímo napojena na ViewModel pomocí událostí, commandů a databindingu. Důsledné rozvrstvení umožňuje souběžnou práci programátora a grafika, který vytváří vizuální stránku aplikace včetně animací. MainWindow PamAndBorat data binding 3.1. Scénář events 3. Postup práce calls View ViewModel PBViewModel Obr. 2 Obrazovka simulační hry input / output calls Cílem hry bude prezentovat statechart nový doporučený poměr třiceti stlačení hrudníku ku dvěma vdechům z úst do úst při resuscitaci pacienta. Tento poměr bude prezentován jednoduchou hrou, kdy klikáním myší Borat Model na hrudník nebo na hlavu pacienta dává záchranář masáž hrudníku nebo umělé dýchání. Správný postup pro Obr. 1 Využití architektury Model-ViewController v simulační hře oživení pacienta: 1. kontrola dechu poslechem 2. třicetkrát masáž hrudníku 3. zaklonění hlavy 4. dvakrát stisk nosu a vdech z úst do úst 5. opakování bodů 2. až 4. dokud je potřeba 152 P. Stodulka, P. Privitzer, J. Kofránek Simulátor kontroluje správný poměr akcí a fyziologický model počítá arteriální tlak pacienta. Podle frekvence stisku hrudníku (obdoba frekvence srdečního tepu) a podle počítaného tlaku je pacient po určité době prohlášen za úspěšně resuscitovaného nebo za mrtvého. V případě, že tlak pacienta je po určitou dobu mimo vyhrazený interval (tepová frekvence je příliš vysoká nebo příliš nízká), je zobrazeno varování a uživateli je připsán trestný bod. Naopak za dokončený resuscitační cyklus je mu trestný bod upsán. Po odepsání všech trestných bodů je hra úspěšně dokončena. Dosažením 10 trestných bodů pacient umírá. Kromě animace záchranáře a pacienta je uživateli zobrazen graf arteriálního krevního tlaku pacienta a číselné údaje o průběhu hry – celkový čas resuscitace, tepová frekvence pacienta apod. 3.2. Model Pro účely tohoto příkladu stačí jednoduchý model, který nahrazuje krevní řečiště elastickou trubicí a krevní tlak počítá pomocí elasticity, rezistence a objemu tohoto kontejneru. Vstupem modelu je příznak tlaku na hruď pacienta c (0 nebo 1), výstupem je tlak p (v mmHg) tekutiny v popsané elastické trubici. p zastupuje v tomto případě arteriální krevní tlak. Druhou proměnnou vystupující z modelu je q, tok tekutiny v ml/s. Tok tekutiny však v simulátoru nepoužíváme. Pro projekt OpenModelica jsme vytvořili rozšíření pro konverzi modelicového modelu do jazyka C#, který je dostupný na adrese: http://patf-biokyb.lf1.cuni.cz/wiki/modelica.net. Popsaný model pomocí tohoto nástroje převedeme do podoby třídy napsané v jazyce C# (třída Borat). Tato třída obsahuje soustavu diferenciálních rovnic reprezentujících model převedených do explicitního tvaru vhodného pro řešení pomoci ODE solveru. Borat dědí z obecné třídy ModelicaModel, která poskytuje základní funkcionalitu modelu jako je řízení běhu, vstupů, výstupů apod. 3.3. Animace WPF je prezentační technologie, která kromě standardních ovládacích prvků uživatelského rozhraní, jako jsou tlačítka apod., umí nativně definovat a zobrazovat animace. Ty jsou zapsány v podobě XAML zdrojových souborů, které lze upravovat ručně nebo pomocí speciálních designerských nástrojů (např. MS Expression Blend). Animované sekvence jsou vyjádřeny pomocí časové osy (třída Storyboard). Ovládáním časové osy potom řídíme zobrazované animace. Jednoduchá simulační hra krok za korkem aneb od představy k hotovému 153 Obr. 3 Simulační model v Simulinku Obr. 4 Simulační model v Modelice Animace v jazyce XAML je možné získat také konverzí Flashových animací pomocí nástroje The Converted [6]. Tímto postupem jsme získali soubor s animací PamAndBorat.xaml. Identifikovali jsme úseky časové osy vyjadřující jednotlivé fáze animace a vložili je podpůrného kódu (viz konstruktor PamAndBorat v souboru PamAndBorat.xaml.cs). Dosáhli jsme tak oddělení implementace animace od vyvolávání jednotlivých sekvencí. 154 P. Stodulka, P. Privitzer, J. Kofránek 3.4. Řízení aplikace Logikou simulátoru myslíme hlídání počtu cyklů, správné pořadí prováděných resuscitačních akcí a následné řízení zobrazovaných animací, nebo reakce na vstupy od uživatele. Tato pravidla lze lehce vyjádřit v grafické podobě pomocí stavových automatů detailně popisovaných v článku [7]. Použitím nástroje Statecharts můžeme navrhovat řídící automaty a generovat kód, který se integruje do ViewModel vrstvy aplikace a zajišťuje její řízení. Domovská stránka projektu Statecharts je http://patf-biokyb.lf1.cuni.cz/wiki/statecharts. Definice řídícího automatu našeho simulátoru je v souboru FirstAidWPFChart.xml. Výstupem po jeho kompilaci je zdrojový soubor FirstAidWPFChart.xml.cs a knihovna FirstAidWPFChart.xml.dll. Tyto dva soubory musí být spolu s knihovnou Statecharts/Runtime.dll připojeny k projektu vytvářené aplikace. Obr. 5 Hierarchický stavový automat využívaný pro řízení aplikace Jednoduchá simulační hra krok za korkem aneb od představy k hotovému 155 3.5. Zveřejnění hotové aplikace Pro publikaci aplikace využijeme schopnost .NET aplikací běžet přímo v okně webového prohlížeče. Aplikace se transparentně nahraje do paměti počítače a spustí se v bezpečném prostředí, tzv. security sandboxu. Spuštění aplikace je z pohledu uživatele rovno návštěvě běžné webové stránky. Před samotným spuštěním aplikace je provedena kontrola přítomnosti frameworku .NET 3.5, případně je uživateli nabídnuta jeho instalace. Technologie běhu aplikace v okně prohlížeče se nazývá XBAP – XAML Browser Application. Pro vytvoření XBAP aplikace je potřeba ve Visual Studiu při výběru typu projektu zvolit šablonu WPF Browser Application. 4. Závěr Ve stručnosti jsme ukázali architekturu simulátorů vyvíjených v naší laboratoři. Na konkrétním jednoduchém příkladu simulační hry pro nácvik základů moderní laické první pomoci jsme prošli jednotlivé kroky potřebné k realizaci výsledné aplikace. Výraznou inovací je použití moderních softwarových nástrojů jak v oblasti modelování, tj. jazyka Modelica, tak i na aplikační úrovni, kde se technologie WPF ukazuje jako robustní platforma pro silně graficky orientované aplikace. Nemalou výhodu použitého postupu vidíme v bezešvém skloubení různých technologií pro návrh simulačních matematických modelů, aplikační logiky, grafické stránky a vlastní implementace výukového simulátoru. Na jednom projektu takto mohou současně spolupracovat modeláři, grafici i programátoři, a to každý ve své vlastní doméně bez ohrožení udržitelnosti integrity zdrojových souborů. To je, jak nám praxe ukazuje, zásadní báze pro realizaci mnohem komplexnějších simulátorů, než je uvedený demonstrační příklad simulační hry první pomoci. Z uživatelského hlediska zatím zůstává omezením dostupnost .NET Frameworku použité verze jenom na platformě Windows XP a vyšší. Mnohé si v tomto směru slibujeme od nové nastupující platformy MS Silverlight, zvláště od očekávané verze 2.0. Je to ve své podstatě plug-in pro internetové prohlížeče, který je založen na technologii WPF, avšak bude dostupný i pro jiné operační systémy jako OS Mac či Linux. Kompletní zdrojové kódy simulační hry první pomoci je možno stáhnout ze stránek http://patf-biokyb.lf1.cuni.cz/wiki/firstaidgame. 156 P. Stodulka, P. Privitzer, J. Kofránek 5. Literatura [1] Stodulka, P., Privitzer, P., Kofránek, J., Tribula, M., Vacek, O. (2007): Development of web accessible medical educational simulators. In. Proceedings of the 6th EUROSIM, Vol. 2. Full Papers (CD), MO-3-P4-2, str. 1-6, ISBN 978-3-901608-32-2, University of Ljubljana, 2007. [2] Stodulka, P., Privitzer, P., Kofránek, J., Mašek, J. (2006): Nové postupy v tvorbě simulátorů – inteligentní propojení Matlab Simulinku s platformou .NET a tvorba stavových automatů řídících výslednou aplikaci.In MEDSOFT 2006, str. 171-176, Agentura Action-M, ISBN 80-86742-12-1, Praha, 2006 [3] http://blogs.msdn.com/johngossman/archive/2005/10/08/478683.aspx [4] http://www.orbifold.net/default/?p=550 [5] http://blog.quantumbitdesigns.com/2008/01/20/wpf-applicationdesign-and-architecture/ [6] The Converted – Swf to Xaml Converter – http://theconverted.ca/ [7] Kofránek, Stodulka (2004): Hierarchické komunikující stavové automaty. Objekty 2004, str. 116-133, VŠB Ostrava, ISBN 80-2480672-X, Ostrava 2004. Poděkování Práce na vývoji lékařských simulátorů je podporována projektem Národního programu výzkumu č. 2C06031, rozvojovým projektem MŠMT C34/2008 a společností BAJT servis s.r.o.. Petr Stodulka Laboratoř biokybernetiky a počítačové potobry výuky, Ústav patologické fyziologie 1. LF UK, Praha U nemocnice 5 128 53 Praha 2 tel: 224965912 fax:224912834 e-mail: [email protected] http://www.physiome.cz OBJEKTY 2008 Marek Mateják, Jiří Kofránek: Modelica vs. blokovo-orientované jazyky matematického modelovania. In OBJEKTY 2008, (Žilina SR), Žilinská Univerzita, 20.-21.11.2008, (editor Jan Janech), Edis, Žilina, ISBN 97880-8070-923-3, str. 79-94, 2008. Práce je dostupná na adrese http://www. physiome.cz/references/Objekty2008.pdf. Modelica vs. blokovo-orientované jazyky matematického modelovania Marek Mateják1, Pavol Privitzer1, Jiří Kofránek1 1 Oddelenie biokybernetiky a počítačovej podpory výuky, ÚPF, 1. LF UK, Praha, U nemocnice 5, 128 53 Praha [email protected] Abstrakt. Simulácie f yzikálnych de jov vy stupujú do popredia ni elen v počítačových hrách a virtuálnej realite. Sú neodmysliteľnou súčasťou mnohých pr iemyselných a vedeckých pracovíšť. Podobne je tomu aj v našej Laboratórii bi okybernetiky a počítačovej podpory výuky na Ústave patofyziologie 1. LF U K v Prahe. J edným z našich cieľov je porozumieť, vytvárať a zlučovať rôzne matematické modely fyziologických regulačných systémov v ľudskom tele. Nielen pri samotnom modelovaní, a le hl avne pr i prezentovaní a popise m odelu j e dôl ežité, aby j eho š truktúra a význam čo najlepšie zach ytávala fyzikálnu p odstatu j ednotlivých d ejov. U kazuje s a, že práve objektovo orientovaný prístup zápisu modelu pomocou jazyku Modelica je vhodnou cestou. Jazyk Modelica dokáže zachytiť fyzikálne deje už vo vopred známych anotáciách doteraz často používaných iba ako dokumentačné schémy. Na rozdiel od signálovo orientovaných modelovacích prístupov zápis dovoľuje objektovo a bez nutnosti definovania postupu výpočtu popisovať jednotlivé komponenty modelu, ktoré odpovedajú jednotlivým objektom z reálneho sveta. Zrovnanie rôznych prístupov máme preukázateľné na rôznych modeloch napr. model Hodgkin-Huxleyho akčného membránového potenciálu alebo pri modeli syntézy a vylučovania Atidiuretického hormónu vyňatej z komplexného veľkého modelu T.Colemana. Kľúčové slová: Modelovanie, O bjekty, Simulačné jazyky, M odelica, Fyziologické modelovanie, Fyzikálne modelovanie, Matematické modelovanie, Objektovo orientované modelovanie 1 Úvod Pred tridsiatimišiestimi rokmi vyšiel v časopise Annual Review of Physiology článok [4], k torý s a svojou podobou už na p rvý pohľad vymykal obvyklej podobe fyziologických článkov tej doby. B ol uvedený rozsiahlym s chématom na vlepenej prílohe (obr. 1). Schéma p lná čiar a p repojených p rvkov na p rvý pohľad vzdialene pripomínala nákres n ejakého el ektrotechnického za riadenia. Namiesto elektróniek či iných elektrotechnických s účiastok tu však b oli zobrazené prepojené výpočtové bloky (násobičky, deličky, sumátory, integrátory, funkčné bloky), ktoré symbolizovali matematické o perácie p revádzané s fyziologickými veličinami (obr. 2). Zväzky prepojovacích vodičov medzi b lokmi na p rvý pohľad vyjadrovali zložité spätnoväzobné prepojenia fyziologických veličín. B loky b oli zoskupené do osemnástich skupín, kt oré pr edstavovali jednotlivé p repojené f yziologické subsystémy. 80 Marek Mateják, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek 2 Pavučina fyziologických regulácií Vlastný článok, týmto, vtedy celkom n ovým spôsobom pom ocou matematického modelu popi soval f yziologické r egulácie cirkulačného s ystému a j eho ši ršie fyziologické súvislosti a náväznosti na ostatné subsystémy organizmu – napr. obličky, reguláciu objemovej a elektrolytovej rovnováhy atď. Namiesto vypisovania sústavy matematických r ovníc sa v článku v yužívalo g rafické znázornenie m atematických vzťahov. Táto s yntax umožnila graficky zobraziť súvislosti medzi j ednotlivými fyziologickými veličinami vo forme prepojených blokov reprezentujúcich matematické operácie. Vlastný popis modelu bol iba vo forme základného (ale i tak úplne ilustratívneho) obrázku. K omentáre a zd ôvodnenia f ormulácií m atematických vz ťahov boli veľmi stručné. Napr. „bloky 266 až 270 počítajú vplyv bunk ového PO2, a utonómne stimulácie a b azálne r ýchlosti s potreby k yslíka tkanivami na s kutočnú rýchlosť spotreby kyslíka v t kanivách“. Od čitateľa to vyžadovalo nadmieru veľké sústredenie (i isté fyziologické a matematické z nalosti) pre pochopenie zmyslu formalizovaných vzťahov medzi fyziologickými veličinami. O r ok neskôr, v r oku 1973, vy šla monografia [5], k de b ola rada pou žitých prístupov vysvetlená podrobnejšie. G uytonov model bo l určitým medzníkom – bol prvým r ozsiahlym matematickým popi som f yziologických f unkcií pr epojených subsystémov o rganizmu a o dštartoval o blasť fyziologického výskumu, ktorá j e dnes niekedy popisovaná ako integratívna fyziológia. Obr. 1. Rozsiahla schéma fyziologických regulácií obehovej sústavy A. C. Guytona a spolupracovníkov z roku 1972 Modelica vs. blokovo-orientované jazyky matematického modelovania 81 Obr. 2. Detail zo spletitej schémy fyziologických regulácií obehovej sústavy. Vzájomné vzťahy sú zobrazované ako prepojené symboly označujúce násobičky, deličky, sumátory, integrátory a funkčné bloky. Celá schéma tak vyjadruje grafické vyjadrenie sústavy rovníc. 3 Od simulačnej pavučiny k simulačným čipom Guytonov model a jeho ďalšie modifikácie boli pôvodne implementované vo Fortrane a neskôr v jazyku C++. Dnes sú pre vývoj, ladenie a verifikáciu simulačných modelov k dispozícii špecializované softwarové simulačné prostredia. Jedným z nich je napr. vývojové prostredie Matlab/Simulink od firmy Mathworks, ktoré umožňuje postupne zostavovať simulačný model z j ednotlivých k omponentov – akýchsi s oftwarových simulačných súčiastok, ktoré sa pomocou počítačovej myši medzi sebou prepojujú do simulačných sietí. Simulinkové počítacie prvky sú veľmi podobné prvkom, ktoré pre formalizované vyjadrenie fyziologických vzťahov použil Guyton. Rozdiel je len v ich grafickom t vare. Táto podobnosť nás inšpirovala k t omu, aby sme p rostredníctvom Simulinku vz kriesili starý klasický Guytonův diagram v jeho pôv odnej podobe a previedli ho do podoby funkčného simulačného modelu v prostredí Matlab/Simulink. Simulačná vizualizácia starej schémy nebola úplne ľahká – v originálnej o brázkovej schéme modelu sú totiž chyby! V nakreslenom obrázku to nevadí, ak sa ho pokúsime ale oživiť v Simulinku, potom model ihneď skolabuje ako celok. Pri znalosti fyziológie a systémovej a nalýzy sa však na v šetky chyby, p ri tr oche n ámahy dalo prísť. Podrobný popis chýb a ich opráv je v [11]. Je zaujímavé, že Guytonov diagram bol ako zložitý obrázok mnohokrát pretlačovaný do najrôznejších p ublikácií. N ikto ale na chyby neupozornil a nedal si prácu tieto chyby odstrániť. To bolo pochopiteľne v dobe , k edy o brázková s chéma v znikala. E šte n eexistovali k resliace p rogramy – obrázok vznikal ako zložitý výkres – a ručné prekresľovanie zložitého výkresu nebolo jednoduché. Možné je i to, že sami autori modelu opravovať chyby ani príliš nechceli 82 Marek Mateják, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek – kto si dal prácu s analýzou modelu, obrazové "preklepy" odhalil, kto by c hcel len tupo opisovať, m al smolu. Ko niec k oncov, vo svojej d obe autori rozosielali a j zdrojové texty programov svojho modelu v programovacom jazyku Fortran – takže pokiaľ niekto chcel iba testovať správanie sa modelu, nemusel nič programovať (maximálne iba r utinne pr eviedol pr ogram z Fortranu do iného p rogramovacieho jazyka). Nami v ytvorená S imulinková r ealizácia (opraveného) G uytonova modelu j e záujemcom k di spozícii k s tiahnutiu na ad rese www.physiome.cz/guyton. Na t ejto adrese j e a j n aša S imulinková r ealizácia zložitejšej verzie modelu G uytona a s pol. z neskorších rokov. Prevedením pôvodného Guytonova modelu do Simulinku získame živý simulačný model. Pre f yziológa skúmajúceho š truktúru modelu a j eho správanie j e model v podobe pr epojenej s iete s imulinkových pr vkov zle zrozumiteľný. Vhodnejšie je jednotlivé s ubsystémy ukryť do komplexných e lementov, kt oré p otom pr edstavujú akési simulačné čipy [10]. Tak napr. ak agregujeme jednotlivé časti simulačnej siete Guytonovho modelu do jednotlivých blokov, reprezentujúcich jednotlivé fyziologické subsystémy s gr aficky v yjadrenými vs tupmi a výstupmi. S ú t o "piny" k ni m sa privádza, al ebo od ni ch sa rozvádza i nformácia k ďalším blokom. Pre užívateľa tak bude funkcia graficky vyjadrenej simulačnej siete omnoho prehľadnejšia. Simulink je jedným z veľmi efektívnych simulačných nástrojov, ktorými (podobne ako na v yššie uvedenej grafickej schéme) umožňuje vytvárať simulačné modely pomocou prepojovania jednotlivých simulačných blokov, reprezentujúcich jednotlivé matematické operácie. O jeho využití pri tvorbe rozsiahlych fyziologických modelov a komponentovej výstavbe vý ukových s imulátorov s me r eferovali na predchádzajúcich ročníkoch konferencie Objekty [8,9]. 4 Blokovo orientované simulačné nástroje Simulink patrí do rodiny tzv. "blokovo orientovaných" simulačných j azykov. T ieto jazyky umožňujú zostavovať počítačové modely z jednotlivých h ierarchicky usporiadaných bl okov, s definovanými vstupmi a výstupmi. T ieto bl oky, reprezentujúce jednotlivé subsystémy modelu potom predstavujú akési "simulačné čipy". Simulačný čip skrýva pred užívateľom štruktúru počítajúcu siete podobne, ako elektronický čip pred užívateľom skrýva prepojenie jednotlivých tranzistorov a ďalších elektronických prvkov. Užívateľa zaujíma iba správanie čipu, a nie j eho vnútorná š truktúra. S právanie simulačného čipu môže užívateľ testovať pomocou sledovania výstupov na p ripojených vi rtuálnych d isplejoch al ebo v irtuálnych osciloskopoch. T o j e veľmi výhodné pre testovanie správania modelu a vyjadrenia vzájomných z ávislostí medzi j ednotlivými p remennými. C elý model môžeme zobraziť ako prepojené simulačné čipy a z tejto štruktúry je potom jasné, ktoré vplyvy a akým spôsobom sa v modeli uvažujú. Zároveň je z hierarchicky usporiadaného blokovo orientovaného popisu jasné, akým spôsobom sa v modeli počítajú hodnoty jednotlivých premenných – tj. a ký je spôsob výpočtu. Modelica vs. blokovo-orientované jazyky matematického modelovania 83 Hierarchické blokovo orientované simulačné nástroje n ašli s voje u platnenie hlavne p ri p opise z ložitých s ystémov, s ktorými sa stretávame vo f yziológii. Formalizovanému popi su f yziologických systémov j e ve novaný medzinárodný projekt P HYSIOME, kt orý j e ná stupcom p rojektu G ENOME. V ýsledkom p rojektu GENOME bol popis ľudského genómu, cieľom p rojektu P HYSIOME j e formalizovaný popis fyziologických funkcií. Metodickým nástrojom sú tu počítačové modely [ 2,7]. V r ámci tohto pr ojektu bol o vy tvorených niekoľko blokovo orientovaných ná strojov, kt oré s lúžia ako referenčné databázy pr e f ormalizovaný popis š truktúry z ložitých fyziologických modelov. P atrí k nim J SIM [ 13], tiež aj jazyk C ellML (http://www.physiome.org/model/doku.php) a (http://www.cellml.org/). Žiaci a nasledovníci pr of. G uytona p ôvodný rozsiahly simulátor cirkulačného systému ( Quantitative C irculatory P hysiology [ 1]) r ozšírili o i ntegrované z apojenie všetkých dôl ežitých fyziologických systémov. P osledným výsledkom j e simulátor Quantitative Human Physiology, ktorý predstavuje v súčasnej dobe najkomplexnejší a najrozsiahlejší m odel f yziologických f unkcií. Model je možno stiahnuť z http://physiology.umc.edu/themodelingworkshop/. P re v yjadrenie zl ožitej š truktúry modelu vytvorili špeciálny blokovo orientovaný simulačný systém QHP. 5 Kauzálny a akauzálny prístup – drinu ľuďom verzus drinu strojom. Blokovo orientované nástroje pr acujú s hierarchicky pr epojenými bl okmi. V prepojeniach medzi jednotlivými blokmi tečú signály, ktoré prenášajú hodnoty jednotlivých premenných od výstupu z jedného bloku k vstupom do ďalších blokov. V bl okoch d ochádza k s pracovaniu vs tupných i nformácií na v ýstupné. Prepojenie blokov preto odráža skôr postup výpočtov a nie štruktúru modelovanej reality. U zložitých systémov sa ale vďaka tomuto prístupu pod štruktúrou výpočtov stráca fyzikálna realita modelovaného systému. Preto sa v poslednej dobe pre modelovanie najmä zložitých systémov začínajú využívať nástroje, v ktorých sa jednotlivé časti modelu popisujú priamo ako rovnice a nie ako algoritmus riešenia týchto rovníc. Hovorí s a t zv. de klaratívnym ( akauzálnym) z ápisom modelov, na rozdiel o d k auzálneho záp isu v b lokovo o rientovaných jazykoch matematického modelovania, kde musíme vyjadriť (kauzálny) popis spôsobu výpočtu jednotlivých premenných modelov. K týmto nástrojom predovšetkým patrí objektovo orientovaný programovací jazyk Modelica [3]. B ol pôv odne vyvinutý vo Švédsku a t eraz je dos tupný ako vo verzii open-source (vyvíjanej pod záštitou medzinárodnej organizácie Modelica Association, http://www.modelica.org/), tak i v dvoch komerčných implementáciách – od f irmy D ynasim AB ( predáva s a pod n ázvom Dymola) a o d f irmy Mat hCore (predáva sa pod názvom MathModelica). Namiesto bl okov M odelica pr acuje s prepojenými ko mponentmi, k toré predstavujú inštancie jednotlivých tried. 84 Marek Mateják, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek Na rozdiel od implementácie tried v iných objektovo orientovaných jazykoch (ako jw C #, J ava ap od.), m ajú triedy v Modelice n avyše z vláštnu sekciu, v k torej s a definujú rovnice. Rovnice neznamenajú p riradenie ( tj. u loženie výsledku vý počtu priraďovaného príkazu do danej premennej), ale definíciu vzťahov medzi premennými (tak, ako je v matematike a fyzike zvykom). Komponenty ( inštancie tried) sa môžu v Modelice prepojovať prostredníctvom presne definovaných r ozhraní – konektorov. K onektory s ú i nštancie ko nektorových tried, v ktorých sa definujú premenné, používané pre prepojenie. Prepojovať sa môžu konektory, patriace k rovnakým konektorovým triedam (v ktorých sa tak môžu prepojovať premenné patriace k ekvivalentným t ypom). I nak povedané – prepojený typ zástrčiek musí presne zodpovedať typom zásuviek. Dôležité j e t o, že p repojením k omponent v lastne dochádza k prepojeniu sústav rovníc v jednotlivých komponentoch medzi sebou. Pokiaľ v konektore prepojených komponent de finovaná r ovnaká pr emenná ( a nereprezentuje j u t ok – viď ďalej) prepojením definujeme, že hodnota tejto premennej bude vo všetkých komponentoch rovnaká. Ak je táto premenná súčasťou rovníc v prepojených komponentoch, prepojením zároveň definujeme prepojenie r ovníc, v ktorých s a t áto pr emenná vyskytuje. V bode, kde je prepojených viacej komponentov, musia byť hodnoty premenných prepojených cez spoločný bod rovnaké (analogicky ako napätie na spoločnej svorke v elektrických obvodoch musí zodpovedať prvému Kirchoffovemu zákonu). Ale nielen to. V ko nektore môžeme definovať, že niektoré prepojované premenné budú reprezentovať tok (flow) – potom to bude znamenať, ž e ho dnoty vš etkých t akto označených premenných budú vo všetkých komponentoch prepojených v rovnakom bode nastavené na takú hodnotu, aby ich algebraický súčet sa rovnal nule (analogicky ako súčet prúdov na spoločnej svorke v elektrických obvodoch mu sí zodpovedať druhému Kirchoffovemu zákonu). Ak je takto označená premenná súčasťou rovníc v prepojených komponentoch, pridávame t ak do pr epojenej sústavy rovníc ďalšiu rovnicu, definujúcu požiadavky nulovosti algebraického súčtu hodnôt tejto premennej). Prepojením modelicových komponentov teda nedefinujeme postup výpočtu, ale modelovanú realitu. Spôsob riešenia rovníc tak "nechávame strojom". 6 Zovšeobecnené systémové vlastnosti reálneho sveta Zobrazenie modelu v Modelice tak viacej pripomína fyzikálnu realitu modelovaného sveta, než prepojená bloková schéma v blokovo orientovaných jazykoch ako je napr. Simulink a lebo Q HP. S úvisí to s o zovšeobecnenými systémovými vlastnosťami reálneho sveta (obr. 3) , v k torých hrajú dôl ežitú úl ohu zovšeobecnené úsilia ( v reálnom s vete mu zodpovedá s ila, t lak, napätie a p od.) a zo všeobecnený t ok ( v reálnom svete mu zodpovedá prúd, prietok ai.). Ak zobrazujeme v Modelice realitu prepojenými komponentmi, potom pre tokové premenné musí h odnota v b ode pr epojenia zodpovedať druhému K irchhoffovému Modelica vs. blokovo-orientované jazyky matematického modelovania 85 zákonu (prúd sa nemôže v prepojení akumulovať ani strácať) a pre ostatné premenné musí v spoločnom prepojovacom bode platiť rovnosť (podľa prvého Kirchhoffoveho zákona). Modelica o bsahuje k nižnice najrôznejších t ried p re modelovanie elektrických, mechanických a hydraulických objektov reálneho sveta. e ∫ e=Rf C q=Ce R p p=Lf q ∫ L f Obr. 3 Vzťahy medzi zovšeobecnenými systémovými vlastnosťami • e znamená zo všeobecnené ú silie ( effort) – v m echanike mu zo dpovedá s ila, v • • • • elektrických schémach napätie, v hydraulike tlak atď. f je zo všeobecnený t ok ( flow) – v mechanike mu zodpovedá rýchlosť, v elektrických s chémach pr úd, hy draulike pr ietok a v t ermodynamike t eplotný t ok a pod. q je zovšeobecnená akumulácia, či výchylka, reprezentuje integrál zovšeobecneného toku. V mechanike jej na pr. odpovedá natiahnutie pr užiny, v hy draulike obj em tekutiny, v e lektrických s chémach ná boj, v t ermodynamike na akumulované t eplo atď. p je zovšeobecnená hybnosť (inertancia) - integrál zo všeobecneného ú silia, reprezentujúci k inetickú en ergiu, v h ydraulike pr edstavuje z menu r ýchlosti pr údu úmernú rozdielu tlakov (prietočnú hybnosť), v elektrických obvodoch potenciál nutný k zmene elektrického prúdu (indukcie) apod. R, C a L predstavujú k onštanty ú mernosti m edzi j ednotlivými z ovšeobecnenými systémovými vlastnosťami. Zodpovedá im napr. odpor, kapacitancia či hmotnosť. Rozdiel medzi modelovaním v bl okovo orientovaných simulačných nástrojoch a v Modelice s i i lustrujme na d voch p ríkladoch modelovania f yziologickej r eality: na implementácii k lasického modelu bunkovej m embrány ne urónu podľa HuxleyHuxley [ 6] a na ukážke i mplementácie j edného z o s ubsystémov r ozsiahleho modelu fyziologických regulácií (QHP), ktorý sa týka sekrécie antidiuretického hormónu. 86 Marek Mateják, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek 7 Model vzrušivej bunečnej membrány podľa Hodgkina a Huxleyho V roku 1963 z ískali pá ni A lan Lloyd H odgkin a Andrew Huxley N obelovu c enu vo Fyziológii a Medicíne za matematický model akčného membránového potenciálu. Práve ich článok [6] sa stal základom mnohých modelov správania sa membránových potenciálov r ôznych t ypov b uniek. Model primárne vysvetľuje šírenie nervového vzruchu depolarizáciou bunečnej membrány pomocou spojenia dvoch fyzikálnych domén – elektrickej a chemickej. Vďaka štúdii vodivosti membránových kanálikov v závislosti na čase a aktuálnom m embránovom napätí p opisuje vz nik e lektrického prúdu, ktorý vzniká tokom sodíkových a draslíkových iónov skrz membránu. Tento elektrický prúd má potom vplyv na aktuálne membránové napätie. V kľudnom stave je bunka vzhľadom na jej okolie záporne nabitá napr. aj vďaka veľkým záporne nabitým bielkovinám. Tie zostávajú v bunke, pretože nie sú schopné prejsť cez bunečnú membránu. Naopak presun katiónov je dobre kontrolovaný vďaka membránovým kanálikom. Ak sa na malý moment otvoria, tak zväčšenie toku katiónov spôsobí, že prúd v oblasti kanálikov membránu depolarizuje. Dokonca sa na malý moment prejaví aj kladné napätie v tejto oblasti membrány. Kanáliky sa však na to začnú vplyvom zmeny napätia uzatvárať a zabezpečia to, že sa koncentrácie iónov v bunke takmer nezmenia. Táto krátka depolarizácia závisí najmä na katiónoch sodíka a draslíka. Sodík do bunky tlačí ako koncentračný tak aj elektrický gradient. Pri draslíku pôsobia gradienty oproti sebe, prevažuje však gradient elektrický. Po odznení depolarizácie nastáva dôležitá fáza obnovy membránového potenciálu. Práve tento jav má na svedomí to, že sa akčný potenciál šíri len dopredu. Až po krátkom časovom okamihu sa totiž sodíkové kanáliky dostanú do pôvodného stavu. To ako je možné porovnať chemický a koncentračný gradient hovorí N ernstova rovnica. Rozdiely v koncentrácii sa pomocou nej prevádzajú na membránové napätie, ktoré j e p otrebné n a i ch udržanie n a o boch s tranách membrány. T ieto r ozdiely koncentrácií v tomto modeli v ytvárajú ak ési zd roje n apätia p re k onkrétne ióny. Pokiaľ je rozdiel Nernstovho mínus aktuálneho napätia pre katión väčší ako nula, tak je katión tlačený do bunky. O dobíjanie koncentrácií draslíku v bunke a sodíku mimo bunky s a s tará z dlhodobého hľadiska Na-K-APTáza. Jej funkčnosť a zmena koncentrácií sodíka a draslíka je však v tomto modeli zanedbaná. Akumulovanie náboju na membráne je typickým príkladom kondenzátoru, kde je nevodivá bunečná membrána ako médium, ktoré oddeľuje dve nabité plochy. Modelica vs. blokovo-orientované jazyky matematického modelovania 87 Obr. 4. Schéma modelu Hodgkin-Huxley v implementácii pomocou jazyka Modelica v prostredí Dymola Matematický zápis modelu odpovedá elektrickej schéme (obr. 4). Zdrojové kódy je možné stiahnuť z http://patf-biokyb.lf1.cuni.cz/wiki/objekty_2008. Špeciálnymi komponentmi sú však membránové kanáliky pre sodík (resp. draslík). Tie sa správajú ako zd roj n apätia s meniacim sa vnú torným odpor om. J eho k onštantné n apätie j e určené chemickým gradientom sodíku (resp. draslíku), zatiaľ čo ich vnútorný odpor odpovedá stavu otvorenosti kanálikov. Cez draslíkové kanáliky môžu prechádzať iba katióny draslíku a cez sodíkové iba katióny sodíku. Ostatné elektricky nabité atómy, ktoré môžu prechádzať cez membránu sú implementované pomocou konštantného zdroja aj konštantného odporu, ktorý sa v závislosti na čase ani napätí nemení. Ručne je tak nutné v jazyku Modelica definovať iba triedy membránových kanálikov. V šetko o statné s a p repojí vi zuálne. Základné elektrické komponenty j e možné použiť zo štandardnej knižnice. R ovnako ako abstraktnú triedu pre kanáliky definujúcu súčiastku elektrického obvodu s dvomi p inmi. D oplnením e mpiricky potvrdených vzťahov z článku Hodgkina a Hyxleyho [6] tak z ískavame no vý t yp elektrického ko mponentu, ktorá popisuje správanie sa membránových ka nálikov a ko konštantných z drojov s meniacim s a v nútorným odporom. Spustením s imulácie celého obvodu budeného pulzmi elektrického prúdu získavame požadovaný priebeh akčného potenciálu a vodivostí kanálikov počas vzruchu (obr. 5). A nielen to . Je možné nahliadnuť na priebehy všetkých premenných modelu v závislosti n ielen n a čase ale aj inej zvolenej premennej. 88 Marek Mateják, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek • • • • Obr. 5. Výstup simulácie modelu Hodgkin-Huxley. Časové jednotky sú v ms. capacitor.v je aktuálne napätie bunečnej membrány v mV k_channels.G je elektrická vodivosť pre draslíkové kanáliky na_channels.G je elektrická vodivosť pre sodíkové kanáliky na_channels.R je elektrický odpor pre sodíkové kanáliky =1/(1000*G) Obr. 6. Model Hodgkin-Huxley [6] je možné implementovať aj pomocou blokovo orientovaného prostredia Matlab/Simulink, ktoré však zostáva zviazané z postupom výpočtu. Modelica vs. blokovo-orientované jazyky matematického modelovania 89 8 Modelovanie vylučovania antidiuretického hormónu Pri vytváraní matematického modelu je vhodné postupovať od veľmi zjednodušeného systému postupne k systému zložitejšiemu, ktorý dostatočne podrobne vystihuje požadované záv islosti. P riebežné s ledovanie simulácií zj ednodušených medzikrokov pomôže skôr odhaliť chyby. Ak v danom kroku neprídu požadované výsledky, tak je ľahké analyzovať iba zmeny z predchádzajúcej v erzie. T áto k apitola ukáže ak o j e možné zostrojiť model syntetizovania a vylučovania antidiuretického hormónu (ADH) postupným pridávaním znalostí podľa modelu QHP T.Collemana [12]. Zdrojové k ódy našej i mplementácie v j azyku M odelica j e možné stiahnuť z http://patf-biokyb.lf1.cuni.cz/wiki/objekty_2008. Ak chceme vytvoriť model syntézy nejakej látky, tak by sme v prvom r ade mali vedieť ako je daná syntéza riadená. V prípade ADH j e r ýchlosť syntézy v centrách neurónov v hypotalame závislá na množstve už nasyntetizovaného hormónu, ktorý sa nestačil z daného miesta vzdialiť. Obr. 7. Riadená syntéza ADH so zjednodušeným odtokom. Krivka vzniku ADH a množstvo ADH v komponentu mass, ktorá predstavuje bezprostredné okolie syntézy je brané z modelu QHP [12]. Koeficient odtoku je dosadený tak, aby v danom okolí zostávalo počas priebehu syntézy dané konštantné množstvo hormónu. Simulácia ukazuje, že tok hormónu z miesta jeho vzniku do výlevky je očakávaných 3.2ng/min. Vytvorené komponenty v jazyku M odelica sú navzájom p repojené p omocou d voch typov konektorov. Jeden je fyzikálny konektor, ktorý určuje správanie sa komponent gradientom koncentrácie a tokom r ozpustenej l átky. T en dr uhý j e n ormalizovaný konektor určujúci správanie komponenty iba podľa množstva látky a jej t oku. V poradí a kom s ú z názornené s ú t riedy komponentov (obr. 7) d efinované a ko: závislosť toku od množstva látky v naviazanom komponente; k umulovanie l átky podľa prítoku a odtoku; odpor určujúci prietok podľa množstva látky a koncentrácie v druhom komponente pomocou konštantných koeficientov; výlevka. Vylučovanie hormónu však neprebieha v mieste jeho vzniku. To má za následok, že množstvo ho rmónu p ripraveného na o kamžité vylučovanie v axóne ne urónu v zadnej hypofýze je iné ako množstvom v mieste jeho vzniku v hornej časti bunky. Do modelu je tak nutné zaviesť ďalšie miesto, cez ktoré hormón preteká. 90 Marek Mateják, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek Obr. 8. Doplnenie miesta vylučovania hormónu axónom neurónu tak, aby aj tu množstvo hormónu zostávalo na úrovni určenej v modeli QHP [12]. Koeficient toku do výlevky je teda naďalej určený tokom, ktorý zostane na hodnote 3.2ng/min. V poslednom kroku vytvorenia modelu je nutné vložiť komponent vyjadrujúci rozpustenie ADH v extracelulárnej tekutine. Táto koncentrácia je výstupom modelovanej komponenty vylučovania ADH a zároveň vstupom do iných komponentov, ktoré s týmto v ýznamným ho rmónom s úvisia. Našej konštanty prietoku do výlevky sa zbavíme pomocou zaradenia odbúravania hormónu v rôznych orgánoch. A samozrejme je treba doplniť riadenie vylučovania hormónu z bunky pomocou závislých vplyvov. Tými sú v našom prípade najme receptory na osmotický tlak v tele. Vhodné je taktiež sprístupniť pomocou riadenej pumpy možnosť zásahu z vonku a umožniť tak príjem iného, než vlastného hormónu ADH. Obr. 9. Výstupy simulácie modelu s pravidelným stimulovaním sekrécie s frekvenciou 100 minút. Na prvý pohľad je vidieť, že samotné vylúčenie hormónu z okamžitých zásob je veľmi rýchla záležitosť. Nasleduje jeho zvýšené odbúravanie v pečeni, obličkách a iných tkanivách. No a samotné doplnenie zásob na vylučovanie prebieha v tomto porovnaní pomaly a kontinuálne. • fastMass.from.q je rýchlosť doplňovania zásob k okamžitému vylučovaniu • ECF.from.q je rýchlosť vylučovania hormónu zo sekrečných buniek • Clearance.from.q je rýchlosť odbúravania hormónu v tele Modelica vs. blokovo-orientované jazyky matematického modelovania 91 Obr. 10. Model komponentu ADH z rozsiahleho modelu Quantitative Human Physiology od týmu T. Collemana a spol. z Mississsippi Medical Center [12] implementovaný v jazyku Modelica v prostredí Dymola. Pôvodný m odel [11] je i mplementovaný vo v lastnom xml-jazyku, kt orý kauzálne určuje postup výpočtu podobne ako v iných blokovo orientovaných simulačných prostrediach. Takúto implementáciu je omnoho horšie ladiť, modifikovať alebo nedajbože znovu používať jej komponenty na rozdielnych miestach ko mplexného modelu. Grafický zápis prepojenia závislostí jej parametrov je ekvivalentný prepisu blokov do pr ostredia Matlab-Simulink (obr. 11). Táto implementácia je však veľmi zviazaná s o s pôsobom v ýpočtu narozdiel od modeliky, kde vovnútri ko mponenty možno všeobecne popísať ich rovnice a nielen algoritmus výpočtu. 92 Marek Mateják, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek Hlavnou výhodou i mplementácie v jazyku Modelica je to, že väčšina komponent je znova použiteľná na vytvorenie ďalších modelov. Komponenty majú vždy definovaný j ednoduchý fyzikálny význam, ktorý im umožňuje priamo definovať určitý fyzikálny dej aj bez ohľadu na tom, ktoré premenné do neho vstupujú a ktoré z neho vystupujú. Samozrejme, že je vhodné ponechať určitú kauzalitu vstupným premenným, ktoré s a v danom deji nemenia, alebo výstupným premenným, ktoré by sa v ďalších blokoch už modifikovať nemali. Obr. 11. Implementácia komponenty ADH v prostredí Matlab/Simulink generovaná z pôvodných zdrojových kódov v QHP (pre zrovnanie) 9 Záver Nové technológie prinášajú pre tvorbu simulačných modelov nové možnosti aj nové výzvy. J ednou z n ich j e obj ektový j azyk Modelica, ktorý podľa nášho názoru podstatným spôsobom uľahčí modelovanie tak zložitých a komplexných systémov akými sú fyziologické systémy. Vzhľadom k tomu, že vo fyziologických modeloch sa vyskytuje celý rad vzťahov (ktoré v b lokovo o rientovaných j azykoch, napr. v S imulinku, vedú na r iešenie implicitných r ovníc) j e akauzálny popis modelovaných vzťahov, pou žívaný v Modelice, veľkou výhodou. Akauzálny popis oveľa lepšie vystihuje podstatu Modelica vs. blokovo-orientované jazyky matematického modelovania 93 modelovanej reality a simulačné modely sú oveľa čitateľnejšie, a teda i menej náchylné k ch ybám. P re modelovanie fyziologických systémov j e p reto M odelica veľmi vhodným prostredím. Referencie [1] Abram, S.R., Hodnett, B.L., Summers, R.L., Coleman, T.G., Hester R.L.: Quantitative Circulatory Physiology: An Integrative Mathematical Model of Human Physiology for medical education. Advannced Physiology Education, 31 (2), 2007, 202 - 210. [2] Bassingthwaighte J. B. Strategies for the Physiome Project. Annals of Biomedical Engeneering 28, 2000, 1043-1058. [3] Fritzson P. (2003). Principles of Object-Oriented Modeling and Simulation with Modelica 2.1, Wiley-IEEE Press. [4] Guyton A.C, Coleman T.A., and Grander H.J. (1972): Circulation: Overall Regulation. Ann. Rev. Physiol., 41, s. 13-41. [5] Guyton AC, Jones CE and Coleman TA. (1973): Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia: WB Saunders Company, 1973. [6] Hodgkin, A.L., Huxley A.F.: The components of memebrane conductance in the giant axon of Loligo. Journal of Physiology, 116, 1952, s. 473-496. [7] Hunter P.J., Robins, P., Noble D. (2002) The IUPS Physiome Project. Pflugers Archive-European Journal of Physiology, 445, s.1–9 [8] Kofránek J., Velan T.: Komponenty pro Golema. Využívání Simulinku a Control Webu při tvorbě simulátoru fyziologických funkcí. Objekty 1999, Česká zemědělská univerzita. Praha, 189-204. (elektronická verze sborníku konference: http://objekty.pef.czu.cz/Objekty99/index.html). [9] Kofránek J, Andrlík, M.: Od „umění“ k „průmyslu“ – komponenty pro kreativní propojení vývojových nástrojů při tvorbě výukových programů. Objekty 2002, Česká zemědělská univerzita. Praha, s. 129-142 (elektronická verze sborníku: http://objekty.pef.czu.cz/2002/sbornik/). [10] Kofránek J., Andrlík M., Kripner T, and Mašek J.: From Simulation chips to biomedical simulator. Amborski, K. and Meuth, H. 2002. Darmstadt, SCS Publishing House. Modelling and Simulation 2002 Proc. of 16th European Simulation Multiconference, s. 431-436 (full textová verze: http://patf-biokyb.lf1.cuni.cz/wiki/technical_computing_2007 ) 94 Marek Mateják, Pavol Privitzer, Jiří Kofránek [11] Kofránek, J, Rusz, J., Matoušek S., (2007): Guytons Diagram Brought to Life - from Graphic Chart to Simulation Model for Teaching Physiology. In Technical Computing Prague 2007. Full paper CD-ROM proceedings. (P. Byron Ed.), Humusoft s.r.o., Institute of Chemical Technology, Prague, 2007, ISBN 978-80-78-658-6, s. 1-13, (http://www.humusoft.cz/akce/matlab07/) [12] Quantitative Human Physiology (2008 Edition) Free software for download. (Hester R.L., Coleman T., Summers R., The University of Mississippi Medical Center, Dept. of Physiology and Department of Emergency Medicine) http://physiology.umc.edu/themodelingworkshop [13] Raymond, G. M., Butterworth E, Bassingthwaighte J. B.: JSIM: Free Software Package for Teaching Physiological Modeling and Research. Experimental Biology 280, 2003, s.102-107 Poďakovanie: Práca je podporovaná Grantem MŠMT 2C06031 –"e-Golem" a spoločnosťou Creative Connections s.r.o. MEFANET 2008 Jiří Kofránek, Marek Mateják, Stanislav Matoušek, Pavol Privitzer, Martin Tribula, Ondřej Vacek: Škola (multimediální simulační) hrou: využití multimediálních aplikací a simulačních modelů ve výuce patologické fyziologie. In MEFANET 2008. (editoři: Daniel Schwarz, Ladislav Dušek, Stanislav Štípek, Vladimír Mihál), Masarykova Univerzita, Brno, ISBN 978-80-7392-065-4, CD ROM, 30_kofranek.pdf: str. 1-26, 2008, internetový sborník: http://www.mefanet. cz/res/file/mefanet2008/prispevky/30_kofranek.pdf. ŠKOLA (MULTIMEDIÁLNÍ SIMULAČNÍ) HROU: VYUŽITÍ MULTIMEDIÁLNÍCH APLIKACÍ A SIMULAČNÍCH MODELŮ VE VÝUCE PATOLOGICKÉ FYZIOLOGIE SCHOOL AS A (MULTIMEDIA SIMULATION) PLAY: EXPLOITATION OF MULTIMEDIA APPLICATION IN TEACHING OF PATHOLOGICAL PHYSIOLOGY J. Kofránek, M. Mateják, S. Matoušek, P. Privitzer, M. Tribula, O. Vacek Laboratoř biokybernetiky, Ústav patologické fyziologie, 1. LF UK, Praha Abstrakt Staré Komenského krédo – "škola hrou" dnes nachází své moderní uplatnění v interaktivních výukových programech využívajících simulační hry. Spojení internetu, multimediálního prostředí, sloužícího jako zvukové a vizuální uživatelské rozhraní, se simulačními modely totiž umožňuje, po připojení do kouzelné internetové pavučiny, si názorně "osahat" vykládaný problém ve virtuální realitě. Simulační hrou je možné bez rizika otestovat chování simulovaného objektu – např. si zkusit přistávat virtuálním letadlem nebo také léčit virtuálního pacienta. Simulační hrou si můžeme otestovat chování jednotlivých fyziologických subsystémů, jak za normálních podmínek, nebo při jejich poruchách. Jedním z projektů, kde chceme využít nové možnosti multimédií a simulačních modelů pro výuku, je počítačový Atlas fyziologie a patofyziologie (http://www.physiome.cz/atlas), koncipovaný jako multimediální výuková pomůcka, která názornou cestou prostřednictvím Internetu s využitím simulačních modelů pomáhá vysvětlit funkci jednotlivých fyziologických systémů, příčiny a projevy jejich poruch. Tvorba atlasu vyžaduje týmovou spolupráci řady profesí: od zkušených učitelů, jejichž scénář je základem kvalitní výukové aplikace, přes systémové analytiky, kteří ve spolupráci s profesionály daného oboru jsou odpovědni za vytvoření simulačních modelů pro výukové simulační hry, výtvarníky, kteří vytvářejí vnější vizuální podobu, až po programátory, kteří celou aplikaci "sešijí" do výsledné podoby. Aby tato mezioborová kolektivní tvorba byla efektivní, je nutno pro každou etapu tvorby využívat specifické vývojové nástroje, s dostatečnou technickou podporou, které umožňují komponentovou tvorbu simulačních modelů, vytváření interaktivních multimédií a jejich závěrečné propojení podle daného scénáře do kompaktního celku. Kreativní propojení různých profesí a vývojových nástrojů je proto předpokladem úspěchu. Atlas fyziologie a patofyziologie je volně přístupná aplikace. Při jeho vývoji uvítáme spolupráci se všemi, kdo se budou chtít podílet na jeho postupném budování. Klíčová slova: internet, multimedia, simulační hry Abstract An old Comenius`s motto – “schola ludus“ (“school as a play”), nowadays finds its modern usage in the interactive educational programs using simulation games. The connection of the Internet, a multimedia environment, which serves as a sound and visual user interface, with simulative models enables, after connecting to the magic Internet network, to graphically “touch” the lectured on problem in the virtual reality. Through the means of a simulation game it is possible to test, without any risk, the behaviour of the simulated object – e.g. trying to land with a virtual airplane or to heal a virtual patient. Through the simulation game we can test the behaviour of individual physiological subsystems, both in normal conditions and when there is a disorder. One of the project, in which we want to utilize new possibilities of multimedia and simulation models is the Atlas of physiology and pathophysiology (http://www.physiome.cz), designed as a multimedia-teaching tool, which helps to explain the function of individual physiological systems, causes, and the symptoms of their disorders by a visual way through the Internet. The atlas development workflow demands the cooperation betwe many professionals: experienced teachers, whose design is a base for quality educational applications, system analysts cooperating with professionals in their field, who are responsible for creating simulation models for educational simulation games, artists creating the visuals and finally the programmers, who are “knitting” together the whole application into its final design. For successful inter-disciplinary collective creation, each phase of creation needs to use specific development tools with sufficient technical support, which enable the components creation of the simulation models, creating interactive multimedia and their final connection into a compact whole, using the given design. Creative connection of the different professions is the key to success. The Atlas of physiology and pathophysiology is a free accessible application. Any form of cooperation in its successive development is welcome. Keywords: internet, multimedia, simulation games Schola ludus v moderním hávu Výukové multimediální programy se simulačními komponenty nejsou jen moderní náhradou klasických učebnic. Jsou zcela novou výukovou pomůckou umožňující prostřednictvím výukových simulačních her názorně prozkoumat vykládaný problém ve virtuální realitě a přinášejí tak zcela nové možnosti pro vysvětlování složitých problémů – právě zde nachází své moderní uplatnění staré krédo Jana Amose Komenského "Schola Ludus" (škola hrou), které tento evropský pedagog razil již v 17. století. Mnohé výukové simulátory jednotlivých fyziologických subsystémů je možné najít k volnému pedagogickému použití na pavučině Internetu. Tak například simulátor ECGsim umožňuje studovat tvorbu a šíření elektrického potenciálu v komorách srdce a studovat mechanismus vzniku komorového komplexu QRS za různých patologií (od poruch vedení vzruchu až po ischemie a infarkty) [14]. Tlakově oběhové křivky v komorách srdce při různých patologiích srdce (chlopenních vadách, levostranném či pravostranném selhání) umožňuje sledovat simulátor srdce z Columbia Univerzity [2], simulátory anesteziologických přístrojů z University of Florida umožňují dávat anestézii virtuálnímu pacientovi [17] a sledovat příslušné fyziologické odezvy (složitější simulátory ale vyžadují placený přístup) aj. Komplexní modely pro integrativní fyziologii a výuku Pro výuku patofyziologie a studium patogenezy nejrůznějších patologických stavů mají velký význam komplexní simulátory, zahrnující modely nejen jednotlivých fyziologických subsystémů, ale i jejich propojení do komplexnějšího celku. Průkopníkem tvorby těchto modelů byl prof. Guyton, který v roce 1972 publikoval časopise Annual Review of Physiology článek [6], který se svou podobou na již první pohled naprosto vymykal navyklé podobě fyziologických článků té doby. Byl uveden rozsáhlým schématem na vlepené příloze, zobrazujícím pomocí speciálních symbolů, vyjadřujících matematické operace, propojení základních subsystémů ovlivňujících činnost oběhu. Obrázek 1: Rozsáhlé schéma fyziologických regulací oběhu A.C. Guytona a spol. z roku 1972 Guytonův model byl prvním rozsáhlým matematickým popisem fyziologických funkcí propojených subsystémů organismu a odstartoval oblast fyziologického výzkumu, která je dnes někdy popisována jako integrativní fyziologie. Z tohoto hlediska byl určitým mezníkem, který se snažil systémovým pohledem na fyziologické regulace zachytit dynamiku vztahů mezi regulací oběhu, ledvin, dýchání, objemu a iontového složení tělních tekutin pomocí matematického modelu. Guytonovo schéma (obr. 1) bylo nejednou přetiskováno v různých publikacích (i v posledních letech). Přesto však nikdo s autorů přetiskujících Guytonovo monumentální schéma neupozornil na to, že ve schématu jsou chyby. Pokud klasický Guytonův model implementujeme pomocí současných simulačních nástrojů přesně podle grafického schématu, model nebude fungovat. V době vzniku tohoto schématu ovšem tyto speciální nástroje neexistovaly. Schéma vzniklo pouze jako obrázek a vlastní program pro realizaci modelu autoři vytvořili v jazyce Fortran, jehož původní zdrojový text ovšem dnes není k dispozici. Obrázek 2: Opravy nejzávažnějších chyb v grafickém schématu fyziologických regulací oběhu A.C. Guytona a spol. Protože jsme chtěli původní klasický Guytonův model využít pro výuku bioinženýrů, museli jsme původní schema opravit (obr. 2). Oprava vyžadovala důkladnou revizi celého modelu a systémovou analýzu fyziologických regulací cirkulačního systému i řadu simulačních experimentů a jejich porovnávání s publikovanými výsledky. Výsledkem je graficky vyjádřená soustava formalizovaných fyziologických vztahů odpovídající nejen vzhledem ale i chováním původnímu modelu Guytona a spol. [11]. Model je implementován jako interaktivní fyziologické schéma, umožňující pomocí simulačních experimentů lépe a hlouběji pochopit fyziologický význam regulačních vazeb a jejich uplatnění v rozvoji řady patofyziologických stavů. Toto schéma využíváme jako efektivní výukovou pomůcku pro výuku fyziologických regulačních systémů pro bioinženýrské specializace (obr 3). Pro výuku mediků se ale příliš nehodí – medici vyžadují simulátory, jejichž uživatelské rozhraní připomíná spíše interaktivní obrázky z fyziologického atlasu, než schéma regulačních obvodů. Námi vytvořená Simulinková realizace (opraveného) Guytonova modelu je zájemcům k dispozici ke stažení na adrese www.physiome.cz/guyton. Na této adrese je i naše Simulinková realizace mnohem složitější verze modelu Guytona a spol. z pozdějších let. Zároveň je zde i velmi podrobný popis všech použitých matematických vztahů se zdůvodněním. Obrázek 3: Využití modelu fyziologických regulací podle A.C.Guytona a spol., ve výuce bioinženýrů. Pro výuku lékařů se ale příliš nehodí, pro lékařskou výuku je zapotřebí vytvořit výukový simulátor, jehož uživatelské rozhraní, místo interaktivního regulačního schématu, připomíná spíše obrázky z lékařských učebnic a monografií Guyton a jeho žáci model nepřetržitě dále rozvíjeli. V roce 1982 Guytonův žák a spolupracovník Thomas Coleman vytvořil model "Human" určený především k výukovým účelům. Model umožnil simulovat řadu patologických stavů (kardiální a renální selhání, hemorhagický šok aj.) i vliv některých therapeutických zásahů (infúzní terapii, vliv některých léků, transfúzi krve, umělou plicní ventilaci, dialýzu atd.) [4]. V poslední době Meyers a spol. implementací v Javě původní Colemanův mode zpřístupnili na webu [13]. Posledním výsledkem Guytonových žáků a následovníků je simulátor Quantitative Human Physiology, který představuje v současné době patrně nejkomplexnější a nejrozsáhlejší model fyziologických funkcí. Je rozšířením původního rozsáhlého simulátoru cirkulačního systému (Quantitative Circulatory Physiology [1]) o integrované zapojení všech důležitých fyziologických systémů. Model je možno stáhnout z Internetu [3]. I my jsme v minulosti také vytvořili výukový simulátor "Golem", jehož podkladem byl komplexní model integrovaných fyziologických regulací [8]. Náš simulátor "Golem" byl zaměřen pro výuku komplexních poruch vnitřního prostředí [9]. Internetový Atlas fyziologie a patofyziologie: výklad pomocí simulačních her Zkušenosti s nasazením komplexních modelů (typu výše zmíněného Golema nebo QHP) do výuky však ukazují, že velké a složité modely mají z didaktického hlediska nevýhodu ve složitém ovládání. Velké množství vstupních proměnných i široká paleta možností sledování výstupních proměnných, vyžadují od uživatele důkladnější porozumění vlastní struktury simulačního modelu, i znalost toho, jaké procesy je zapotřebí při simulacích určitých patologických stavů sledovat. V opačném případě se složitý sofistikovaný model uživateli jeví jen jako "složitá a málo srozumitelná technická hračka" (obdobně, jako když ho posadíte před složitý simulátor dopravního letadla bez předchozího teoretického kurzu). Výukové modely (a zřejmě nejen komplexní modely se stovkami proměnných) pro efektivní využití ve výuce proto sami o sobě nestačí. Musí být provázeny výkladem jejich využití – nejlépe pomocí interaktivních výukových aplikací. Teprve spojení výkladu a se simulační hrou dává možnost využít všech výhod virtuální reality pro vysvětlení složitých patofyziologických procesů. Pro skloubení možností interaktivních multimédií a simulačních modelů pro lékařskou výuku jsme koncipovali projekt internetového počítačového Atlasu fyziologie a patofyziologie [10], koncipovaného jako multimediální výukovou pomůcku, která názornou cestou prostřednictvím internetu s využitím simulačních modelů by měla pomoci vysvětlit funkci jednotlivých fyziologických subsystémů, příčiny a projevy jejich poruch - viz http://physiome.cz/atlas. Atlas tak kombinuje vysvětlování (využívající ozvučené animace) s interaktivní simulační hrou s modely fyziologických subsystémů. Vše je volně dostupné z internetu. Simulační modely jako "živé" interaktivní ilustrace Uživatelské rozhraní modelů, využívaných jako podklad pro simulační hry, připomíná spíše animované obrázky z tištěného Atlasu fyziologie [15] nebo Atlasu patofyziologie [16], než abstraktní regulační schémata využívaná ve výuce bioinženýrů (obdobná jako na obr. 3). Na rozdíl od tištěných ilustrací, jsou ale obrázky tvořící uživatelské rozhraní multimediálních simulátorů "živé" a interaktivní – změny proměnných simulačního modelu se projeví změnou obrázku. Pomocí takto koncipovaných interaktivních ilustrací je možno realizovat simulační hry, které lépe statický obrázek nebo i prostá animace, pomohou vysvětlit dynamické souvislosti ve fyziologických systémech a napomoci především k pochopení příčinných souvislostí v rozvoji patogenez nejrůznějších chorob. Jako příklad "obrázkového" uživatelského rozhraní výukové simulační hry můžeme uvést model acidobazické rovnováhy plazmy, kde jsou pufrační systémy v uživatelském rozhraní znázorněny jako propojené nádoby zobrazující kompartmenty jednotlivých látek (model je možno stáhnout z adresy: http://www.physiome.cz/atlas/acidobaze/02/ABR_v_plazme1_2.swf). Výška „hladiny“ v těchto nádobách reprezentuje koncentrace. Chemické reakce jsou znázorněny jako „přelévání tekutiny“ mezi nádobami s jednotlivými složkami pufračních systémů. Do těchto nádob mohou „přitékat“ nebo „odtékat“ látky z/do metabolismu, respiračního systému nebo ledvin. Pomocí simulačních her s tímto modelem můžeme názorně vysvětlit vývoj různých poruch acidobazické rovnováhy. Na obr. 4a-d uvádíme využití tohoto simulátoru v simulační hře vysvětlující patogenezi diluční acidózy. Zředění jednotlivých komponent pufrů se znázorní jako rozšíření příslušných nádobek – protože množství komponent v nádobkách zůstává stejné, hladina (reprezentující koncentraci) se sníží. Sníží se i hladina vodíkových iontů (obr. 4b). Stiskem tlačítka "pufrační ekvilibrace" spustíme chemické reakce v pufračních systémech vizualizované jako "přelévání" jednotlivých komponent. Po proběhlé disociaci kyseliny uhličité a slabých pufračních kyselin (v modelu označených jako HBUF – v realitě reprezentovaných především albuminem a fosfáty), se hladina vodíkových iontů ustaví zpět na původní hodnotu (obr. 4c). Nicméně hladina kyseliny uhličité, stejně jako hladina CO2 zůstává díky diluci snížená. V organismu však respirace udržuje hladinu CO2 v arteriální krvi na stálé úrovni (dané především hodnotou alveolární ventilace). Stiskem tlačítka "respirační regulace" se hladina CO2 zvýší na původní hodnotu před dilucí. Stiskem tlačítka "Pufrační ekvilibrace" proběhne chemická reakce která ustaví novou chemickou rovnováhu se zvýšenou koncentrací vodíkových iontů (obr. 4d). Obrázek 4a: Interaktivní výukový model pufračního systému plazmy. Výšky hladin znázorňují hodnoty koncentrací. Počáteční stav. Obrázek 4b: Ovládacím šoupátkem vyvoláme v modelu diluci, hladiny všech látek, včetně koncentrace CO2 a koncentrace vodíkových iontů, se sníží. Obrázek 4c: Stiskem tlačítka "Pufrační ekvilibrace zapojíme ustavení chemické rovnováhy v pufračním systému a pH plazmy se vrátí na hodnotu 7.4. Obrázek 4d: Respirace zvýší (původně po diluci sníženou) hodnotu koncentrace CO2 na původní hladinu 1,2 mmol/l. Po ustavení nové chemické rovnováhy se koncentrace vodíkových iontů zvýší a pH plazmy se sníží. Princip "ceteris paribus" ve výukových simulačních hrách Z didaktického hlediska je nutné při výkladu vždy postupovat od jednoduchého k složitějšímu. Podle tohoto principu je proto vhodné při výkladu využívat nejprve jednodušší agregované modely (s několika proměnnými), s jejich pomocí vysvětlit základní principy, a poté model (a popisovanou fyziologickou realitu) postupně zesložiťovat. Výukové simulační hry, které jsou součástí atlasu, nemusí mít vždy podklad ve velmi složitém a výpočetně náročném modelu se stovkami proměnných – i jednoduchý interaktivní model může být dobrým pomocníkem pro vysvětlení patogenetických řetězců rozvoje nejrůznějších patologických stavů. Didakticky je velmi účinné v modelu nejprve rozpojit regulační smyčky a v simulační hře umožnit studentům studovat reakce zvoleného fyziologického subsystému na změny vstupních veličin (které jsou ovšem v reálném organismu samy regulovány). Nejprve sledujeme dynamiku chování při postupných změnách pouze jediného vstupu, zatímco jiné vstupy jsou nastaveny na zvolené konstantní hodnoty (tzv. princip "ceteris paribus"). To umožní studentům lépe pochopit význam jednotlivých regulačních okruhů a studovat vliv (rozpojených a zprvu ručně řízených) regulačních vazeb na chování organismu při nejrůznějších patologických poruchách a reakcích na příslušnou terapii. Podle našich zkušeností právě tento přístup vede k lepšímu pochopení významu jednotlivých regulačních smyček a porozumění jejich úlohy v patogeneze nejrůznějších onemocnění a chápání patofyziologických principů příslušných léčebných zásahů. Tak například při výkladu fyziologie a patofyziologie oběhu není vhodné začínat simulační hrou s modelem, jehož složitost je zhruba na stejné nebo vyšší úrovni jako v úvodu zmíněný Guytonův model cirkulace (viz obr. 1). Je vhodnější zpočátku zvolit jednoduchý agregovaný model, na němž je možné demonstrovat základní principy struktury a chování krevního oběhu a možnosti regulačního ovlivnění. Nejjednodušší model cirkulačního systému s rozpojenými regulačními vazbami, jako součást našeho atlasu, je přístupný na: http://www.physiome.cz/atlas/cirkulace/05/SimpleUncontrolledSimulation.swf. Jeho ovládání (viz obr. 5) je velmi jednoduché a slouží především k ujasnění základních vztahů mezi jednotlivými proměnnými oběhového systému (tj. tlaky a průtoky v malém a velkém oběhu) a základními veličinami, které tlaky a průtoky ovlivňují (a sami jsou ale neurohumorálně řízené). Jsou to: periferní odpory (systémový a plicní), čerpací funkce pravé a levé komory – v modelu realizovaná tím nejjednodušším způsobem jako sklon Starlingovy křivky (vyjadřující závislost minutového objemu srdečního na plnících tlacích v pravé a levé síni), poddajnosti artérií a žil (vyjadřující závislost tlaku na náplni cév) celkový objem cirkulující krve. Organismus tyto veličiny reguluje (rezistence je řízena nervovou a humorální regulací, změna frekvence a inotropie myokardu mění tvar Starlingovy křivky, venózní tonus velkých žil mění jejich poddajnost a objem cirkulující krve je ovlivňován především činností ledvin, renin-angiotenzinovou regulací aj.). V agregovaném modelu jsou však tyto veličiny vstupními (tj. neregulovanými) veličinami – cílem simulační hry s modelem je ozřejmit si význam těchto veličin pro řízení tlaků, průtoků a distribuci objemu krve mezi jednotlivými částmi krevního řečiště. Obrázek 5: Využití jednoduchého modelu (neřízeného) cirkulačního systému pro vysvětlení patogeneze pravostranného cirkulačního selhání. Podrobnější vysvětlení je uvedeno v textu. Simulační hrou s tímto modelem je možné studentům ozřejmit význam regulace základních veličit oběhového systému v patogenezi různých poruch oběhového systému. Na obrázku 5 uvádíme simulační hru rozvoje pravostranného cirkulačního selhání. Nejprve šoupátkem snížíme snížíme sklon Starlingovy křivky v pravém srdci – modelujeme tím snížení stažlivosti pravého srdce při akutním pravostranném oběhovém selhání (obr. 5b). Minutový objem srdeční poklesne na hodnotu 3,25 l/min, střední systémový arteriální tlak klesne na 59,86 torr. Sympaticus reaguje na pokles krevního tlaku výraznou vasokonstrikcí především ve splanchnické oblasti, s účelem zachovat perfúzi koronárních cév. Posunem šoupátka doprava proto zvýšíme periferní systémovou rezistenci (obr 5c) – střední arteriální tlak stoupne na hodnotu 89, 21 torr, minutový objem srdeční však dále poklesne z 3,25 l/min na 3,07 l/min! Sympaticus nemá ovšem vliv jen na vasokonstrikci arteriol a následné zvýšení periferního odporu. Zvyšuje též tonus velkých žil, což se projeví tím, že při stejné náplni krve v nich stoupne tlak – zvýšení venózního tonu se dá modelovat snížením poddajnosti systémových vén (obr. 5c). Snížení poddajnosti zvedne tlak ve velkých systémových žilách a tím i plnící tlak v pravé síni, což vede ke zvýšení minutového objemu srdečního (zároveň ale zvýšení venózního tlaku vede k vyšší filtraci v kapilárách a ke vzniku edémů). Střední arteriální tlak stoupne na normu a k jejímu udržení na této hodnotě není nutno udržovat rezistenci v systémovém řečišti na příliš vysoké hodnotě – šoupátkem ji proto snížíme z hodnoty 28,37 torr/l/min na hodnotu 28,38 torr/l/min. V simulační hře lze pokračovat dále tím, že ukážeme význam zvýšení celkového objemu krve, který nastane v důsledku aktivace renin-angiotenziunaldosteronové smyčky (na obrázku to již není zobrazeno). Pokud šoupátkem zvýšíme objem cirkulující krve, je možné na modelu ukázat, že k udržení normálního minutového objemu srdečního a normálního středního arteriálního tlaku je možno dále snížit periferní rezistenci i venokonstrikci (tj. zvýšit poddajnost velkých žil). V simulačním experimentu lze dále demonstrovat i vliv terapie: léčení kardiotoniky zobrazíme zvýšením sklonu Starlingovy křivky a podání diuretik simulujeme snížením zvýšeného objemu cirkulující krve – důsledkem je snížení tlaku ve velkých žilách s následným snížením otoků. Na zmíněném příkladu jsme chtěli ukázat, jak simulační hry s modelem přispějí k lepšímu pochopení významu uplatnění jednotlivých regulačních okruhů v patogeneze nejrůznějších patologických stavů a v následných terapeutických zásazích. Atlas jako webová aplikace Atlas fyziologie a patofyziologie je v současné době koncipovaný jako webová aplikace spustitelná v internetovém prohlížeči (předpokladem je v prohlížeči nainstalovaný přehrávač flashových animací). Některé simulační modely vyžadují mít v počítači nainstalovaný Microsoft .NET framework (pokud tato součást není nainstalovaná, nabízí se její instalace před instalováním prvního simulátoru, který .NET vyžaduje). Výkladové kapitoly Atlasu jsou koncipované jako ozvučené přednášky provázené interaktivními multimediálními obrázky (viz obr 6). Každá animace je přesně synchronizovaná s výkladovým textem. Obrázek 6: Ozvučená interaktivní přednáška ve výkladové části Atlasu fyziologie a patofyziologie. Každý výklad je provázen animovanými obrázky synchronizovanými s výkladem. Výklad lze v libovolném okamžiku přerušit a podrobně si prohlížet doprovodnou animaci. Pomocí jezdce v dolní části přehrávače, lze také výklad včetně synchronizovaných animací, vracet zpět. Internetový Atlas fyziologie a patofyziologie je ale mnohem více než pouhý ozvučený animovaný výklad. Základem didaktické efektivity je výklad provázený simulační hrou. Simulační modely, které jsou součástí atlasu, jsou realizovány jako Flashové aplikace a nemusí se zvlášť instalovat (jako např. simulátory na obr. 4, 5 a 7), nebo (u složitějších modelů) se vyžaduje jejich samostatná instalace přímo z internetového prohlížeče. Složitější modely vyžadují poněkud komplikovanější ovládání – důležitý je proto vhodný scénář, podle kterého se model dá v simulační hře využít jako výuková pomůcka pro vysvětlení komplikovanějších fyziologických vztahů. Některé simulátory mají v sobě kombinovaný model i výkladovou část – příkladem je simulátor mechanických vlastností svalu (obr. 7). Obrázek 7: Simulátor mechanických vlastností kosterního svalu je flashová aplikace koncipovaná jako výkladová kapitola zahrnující praktická cvičení s modelem (viz http://www.physiome.cz/atlas/sval/svalCZ/svalCZ.html) Jiné simulátory je možno spouštět samostatně a scénáře k jejich ovládání jsou koncipovány jako součást příslušných výkladových kapitol. Příkladem je komplexní model přenosu krevních plynů, který bude využíván jako výuková pomůcka při výkladu fyziologie a patofyziologie přenosu kyslíku a oxidu uhličitého. Příklad využití tohoto simulátoru při výkladu následků poruch ventilačně-perfúzních vztahů zobrazují obrázky 8a-8e. Simulátor se stažitelný z našeho atlasu s adresy: http://physiome.cz/atlas/sim/BloodyMary_cs/ Obrázek 8a: Simulační hra s modelem přenosu krevních plynů k vysvětlení následků poruch nerovnoměrnosti ventilace-perfúze. Počáteční stav. Obrázek 8b: Nastavením rozdílné distribuce ventilace se ve smíšené arteriální krvi PO2 sníží a pCO2 zvýší. Obrázek 8c: Nepatrným zvýšením dechové frekvence dosáhneme normalizace PCO2 ve smíšené arteriální krvi, PO2 však zůstává stále nízké. Příčina je v rozdílném tvaru disociačních křivek O2 a CO2 - viz následující obrázek. Obrázek 8d: Porovnání celkových koncentrací a parciálních tlaků O2 a CO2 v hyperventilovaných hypoventilovaných alveolech a ve smíšené arteriální krvi. Obrázek 8e: Omezení perfúze špatně ventilovanými alveoly omezí příměs hypooxygenované krve z hypoventilovaných alveolů, ve smíšené arteriální krvi se proto parciální tlak kyslíku zvýší. Důsledkem ale je také zvýšení odporu plicního krevního řečiště a rozvoj prekapilární plicní hypertenze. Co je za oponou Atlasu fyziologie a patofyziologie – technologie tvorby výukových simulátorů Atlas je vytvářen jako společné dílo tvůrčího týmu odborníků různých profesí (obr. 9): – zkušených učitelů, jejichž scénář je základem kvalitní výukové aplikace, – systémových analytiků, kteří ve spolupráci s profesionály daného oboru jsou odpovědni za vytvoření simulačních modelů pro výukové simulační hry, – výtvarníků, kteří vytvářejí vnější vizuální podobu, – informatiků (programátorů), kteří celou aplikaci "sešijí" do výsledné podoby. Aby tato mezioborová kolektivní tvorba byla efektivní, je nutno pro každou etapu tvorby využívat specifické vývojové nástroje, s dostatečnou technickou podporou, které umožňují komponentovou tvorbu simulačních modelů, vytváření interaktivních multimédií a jejich závěrečné propojení podle daného scénáře do kompaktního celku. Kreativní propojení různých profesí a vývojových nástrojů je proto předpokladem úspěchu O použitých technologiích při jeho výstavbě pojednává internetová multimediální prezentace http://www.physiome.cz/atlas/info/01/index.htm a o metodologii tvorby výukových simulátorů jsme referovali v [12]. Obrázek 9: Atlas fyziologie a patofyziologie je vytvářen multidisciplinárním týmem pedagogů, systémových analytiků, výtvarníků a informatiků. Při jeho tvorbě se snažíme propojovat jak odborníky různých profesí, tak i vývojové nástroje. Základ e-learningové výukové aplikace – kvalitní scénář Základem každé výkladové kapitoly atlasu je kvalitní scénář, vytvořený zkušeným pedagogem. Přípravě scénáře je třeba věnovat velkou pozornost. Podle našich zkušeností se podcenění důkladné přípravy scénáře vymstí v nutnosti zbytečných iteračních kroků ve vývoji výukové aplikace a v následném prodloužení vývojového času. Ve scénáři musí být podrobně navrženo zadání pro výtvarníka týkající se grafického vzhledu každé jednotlivé stránky včetně animací a návrhu interaktivního chování. Definitivní grafický vzhled je pak věcí výtvarníka spolupracujícího s autorem kapitoly. Zároveň je třeba ve scénáři uvést klíčová místa synchronizace zvukového doprovodu s počátky jednotlivých animací. Je-li výklad doprovázen simulační hrou (ve formě "cvičením" se simulačním modelem), je třeba pečlivě rozmyslet scénář, podle kterého má student s modelem manipulovat, tak aby chování modelu osvětlilo ty vztahy, které se bez simulační hry s modelem vysvětlují obtížněji (viz příklad uplatnění simulačních her na obr. 4,5,8). Interaktivní animace na nitích simulačních modelů Tvorba interaktivních animovaných obrázků (propojených s výkladem a simulačními modely) je úkolem výtvarníků. Výtvarná část bývá při tvorbě elearningových aplikací často neprávem podceňována – ve skutečnosti ale právě výtvarný vzhled výukové aplikace je často tím, co e-learningový produkt z hlediska marketningu "prodává" potenciálním uživatelům. Zároveň ale je zapotřebí konstatovat, že zabezpečení profesionálního výtvarného vzhledu výukové aplikace je náročné na finanční i lidské zdroje. Každý obrázek je autorským výtvarným dílem. Výtvarníků, kteří ovládají tvorbu interaktivních počítačových animací, není ale na trhu práce nadbytek. Navíc, díky rozvoji internetových médií, digitální televize, průmyslu počítačových her a dalších odvětví informačního průmyslu, je po těchto profesionálech na trhu práce zvyšující se poptávka. My jsme nedostatek profesionálů v oblasti interaktivní grafiky již před lety řešili navázáním úzké pracovní spolupráce s Výtvarnou školou Václava Hollara, kde jsme vybudovali naše externí pracoviště – Laboratoř interaktivní grafiky. Věnovali jsme se školení nejprve učitelů (a později i žáků) výtvarné školy v oblasti ovládání moderních nástrojů počítačové grafiky, a společným úsilím jsme na této škole vytvořili nový tříletý obor Vyšší odborné školy "Interaktivní grafika" (v současné době již máme dva ročníky absolventů). Na vyšší odborné škole zajišťujeme především výuku oboru "Ovládání interaktivity" a vedení studentských praxí. Studenti (a nyní též i absolventi) této vyšší odborné školy jsou ti, kdo z převážné míry zajišťují výtvarný vzhled našich výukových aplikací. Pro tvorbu interaktivní grafiky jsme dosud využívali především produkty firmy Adobe – především Adobe Flash a Adobe Flex. V poslední době se začínáme orientovat na vývojové prostředí Microsoft, které nabízí velmi vhodné nástroje umožňující dobrou spolupráci programátorů a výtvarníků – Microsoft Expression Blend (na straně výtvarníků) a Visual Studio 2008 (s frameworkem WPF na straně programátorů) [7]. "Mozek" výukového simulátoru - matematický model Jádrem simulátorů je matematický model, představující formalizovaný (matematický) popis fyziologické reality. Pro vývoj matematických modelů jsou určeny speciální vývojové nástroje. V naší laboratoři jsme dosud dlouhodobě využívali prostředí Matlab/Simulink od firmy Matworks. V prostředí Simulink jsme vytvořili speciální knihovnu formalizovaných fyziologických vztahů Physiology Blockset, volně dostupnou na našich webových stránkách (www.physiome.cz/simchips). Vývojové nástroje společnosti Mathworks (Matlab a Simulink) dnes patří mezi osvědčené průmyslové standardy. Simulink zpravidla pracuje s propojenými bloky. V propojkách mezi jednotlivými bloky tečou signály, které přenášejí hodnoty jednotlivých proměnných od výstupu z jednoho bloku ke vstupům do dalších bloků. V blocích dochází ke zpracování vstupních informací na výstupní. Propojení bloků v Simulinku proto odráží spíše postup výpočtu a než vlastní strukturu modelované reality. Hovoříme o tzv. kauzálním modelování. V poslední době došlo k vývoji nových tzv. „akauzálních“ nástrojů pro tvorbu simulačních modelů. Zásadní inovaci, kterou tyto nástroje přinášejí je deklarativní (a tedy akauzální) zápis modelů, kdy jednotlivé části modelu popisujeme přímo jako rovnice a nikoli jako algoritmus řešení těchto rovnic. Tyto nástroje pracují s propojenými komponenty, v nichž jsou definovány rovnice. Rovnice neznamenají přiřazení (tj. uložení výsledku výpočtu přiřazovaného příkazu do dané proměnné), ale definici vztahů mezi proměnnými (tak, jak je v matematice a fyzice zvykem). Tyto komponenty (které představují instance tříd s rovnicemi) se mohou propojovat prostřednictvím přesně definovaných rozhraní – konektorů. Důležité je to, že propojením komponent vlastně dochází k propojení soustav rovnic v jednotlivých komponentách mezi sebou. Jejím typicým představitelem akauzálních modelovacích nástrojů je nový objektově orientovaný programovací jazyk Modelica [5]. Byl původně vyvinut ve Švédsku a nyní je dostupný jak ve verzi open-source (vyvíjené pod záštitou mezinárodní organizace Modelica Association, http://www.modelica.org/), tak i ve dvou komerčních implementacích (od firmy Dynasim AB pod názvem Dymola a od firmy MathCore pod názvem MathModelica) Výrobce osvědčených nástrojů Matlab/Simulink - firma Mathworks reagovale na nové trendy vytvořením speciální simulinkové knihovny Simscape a návazných doménových knihoven SimElectronics, SimHydraulics, SimMechanics aj. V souladu s moderními trendy jsme dosud užívané vývojové nástroje pro tvorbu matematických modelů (tj. Matlab/Simulink) v poslední době rozšířili o nástroje využívající jazyk akauzálního modelování – jazyk Modelica. Pro tento nový perspektivní modelovací jazyk vytváříme i vlastní vývojový nástroj, které umožní vygenerovat výsledný model do prostředí Microsoft .NET, což usnadní převod vytvořených a odladěných modelů do prostředí, v němž bude vyvíjen vlastní výukový simulátor. Vývoj vlastního výukového simulátoru Vývoj výukového simulátoru je náročná programátorská práce, která navazuje na výsledky vývoje matematického modelu a na vytvořené prvky interaktivní grafiky. V souladu s vytvořeným scénářem je nutné grafické prvky uživatelského rozhraní „sešít“ s matematickým modelem naprogramovaným na pozadí. V minulosti jsme pro tvorbu simulátorů využívali vývojové prostředí Control Web, původně určené pro tvorbu průmyslových aplikací (řízení, měření, tvorba velínů) s využitím PC. Toto prostředí poskytuje mnoho nástrojů pro vytvoření komplikovaného uživatelského rozhraní, umožňuje do něj napojit flashové animace a řídit je podle hodnot proměnných na pozadí. Control Webová aplikace v klasickém nasazení v průmyslu komunikuje přes softwarový ovladač hardwarové řídící a měřící karty s průmyslovým technologickým zařízením. Při využití prostředí Control Web pro tvorbu simulátorů jsme naprogramovali speciální softwarový ovladač, v jehož jádru je naprogramován simulační model. Control Web je ošálen: přes příslušné softwarové vstupní/výstupní kanály nekomunikuje s průmyslovou technologií, ale se simulačním modelem v ovladači (viz obr. 10). Abychom usnadnili vývoj ovladačů "virtuální měřící/řídící karty", které obsahují simulační model a nemuseli tento ovladač pro každý model psát v programovacím jazyce C "ručně", vyvinuli jsme speciální program, který nám umožní vývoj tohoto ovladače automatizovat. Máme tedy nyní možnost bezprostředně ze simulinkového schématu generovat zdrojový text příslušného virtuálního ovladače v C. Tím je možné jednoduše a rychle modifikovat ovladač pro prostředí Control Web při nejrůznějších úpravách a nových verzích simulačního modelu. V prostředí ControlWeb jsme např. vytvořili simulátor Golem [8] v Atlasu fyziologie a patofyziologie simulátor ledvin.. a V současné době využíváme pro tvorbu simulátorů klasické programovací nástroje. Pokud jde o jednoduché flashové simulátory, programujeme je přímo v jazyce ActionScript, který je programovacím jazykem pro flashové aplikace. V tomto jazyce je například v Atlasu fyziologie a patofyziologie naprogramován simulátor mechanických vlastností kosterního svalu (viz obr. 7). Obrázek 10: Vývoj simulátoru v prostředí Control Web, původně určeného pro vizualizaci řídících a měřících průmyslových aplikací. Simulační model je naprogramován jako softwarový ovladač (neexistující) virtuální karty a vytvářená aplikace v Control Webu s modelem komunikuje jako s technologickým zařízením Pro složitější simulátory ale vývojové prostředí jazyka ActionScript nestačí. Proto v naší laboratoři využíváme programovací prostředí Microsoft Visual Studio .NET, které, zejména ve své poslední verzi, poskytuje velké možnosti pro programátorskou práci. V tomto prostředí již nejsme omezeni "předpřipravenými" prvky uživatelského rozhraní jako v prostředí Control Webu a přitom můžeme využívat veškerou sílu moderního nástroje pro tvorbu softwarových aplikací, na druhé straně si však musíme řadu prvků uživatelského rozhraní vytvářené aplikace naprogramovat sami. Abychom si vytváření simulátorů ulehčili (a aby nebylo nutné ve Visual Studiu .NET "ručně" programovat již odladěný simulační model) vyvinuli jsme i zde speciální softwarový nástroj [12], který automaticky ze Simulinku vygeneruje simulační model ve formě komponenty pro prostředí .NET (viz obr. 11). Obrázek 11: Tvorba simulátorů v prostředí .NET. Model je naprogramován jako komponenta prostředí .NET (tzv. .NET assembly) – nejlépe prostřednictvím automatického generování z nástrojů pro vývoj modelů (z prostředí Matlab/Simulink nebo z prostředí programovacího jazyka Modelica). Grafické komponenty jsou vytvářeny v prostředí Adobe Flash, nebo v prostředí Microsoft Expression Blend. Tvorba animací v prostředí Expression Blend skýtá výhodu tvorby jak animací tak i simulátoru ve společné platformě .NET Pro usnadnění převodu matematických modelů z prostředí jazyka Modelica do prostředí Microsoft .NET vytváříme (v rámci mezinárodního projektu Open Modelica) vlastní solver - Modelica.NET. Krom propojení s nástroji pro tvorbu modelů je důležité též snadné napojení na vytvářené grafické komponenty uživatelského rozhraní. Flashové komponenty je možné začlenit do vytvářeného simulátoru prostřednictvím komponenty Active X. Nová verze prostředí ..NET přináší i zcela nové možnosti tvorby grafických komponent. Díky nové technologii WPF (Windows Presentation Foundation) je možno přímo v platformě .NET vytvářet složité grafické komponenty obsahující animace, vektorovou grafiku, 3D prvky apod. (obdobně, ba i s potenciálně většími možnostmi jako v prostředí Adobe Flash). Důležité je, že vytvářené grafické uživatelské rozhraní je přímo integrováno s platformou .NET, což při vývoji simulátorů odstraňuje nutnost přemosťovat nesourodé světy .NET a Adobe Flash (viz obr. 11). Krom toho vývojový nástroj pro tvorbu grafických komponent (Microsoft Expression Blend) výrazně podporuje spolupráci výtvarníků a programátorů [13], díky rozhraní, které odděluje (a propojuje) práci výtvarníka a programátora. Výtvarník v něm může velmi pohodlně (pomocí grafického uživatelského rozhraní) vytvářet složité animace, které mohou být snadno řízeny. Programátor pak toto řízení specifikuje napojením na příslušné programové moduly (animace pak mohou být řízeny simulačním modelem na pozadí jako loutky na nitích). V současné době školíme výtvarníky pro práci s tímto perspektivním nástrojem. Nové vývojové nástroje Microsoftu jsou velmi perspektivním prostředím pro vývoj simulátorů, a do budoucna představují naši hlavní vývojovou platformu. Navíc, nový nástroj Silverlight, umožní vyvíjet simulátory, které mohou běžet přímo internetovém prohlížeči (a to i na počítačích s různými operačními systémy – stačí aby prohlížeč měl instalován příslušný plugin). Závěr Výukové aplikace využívající simulační hry, přístupné prostřednictvím webu, jsou novou, z didaktického hlediska velmi účinnou, výukovou pomůckou pro vysvětlování složitých patofyziologických procesů. Jejich tvorba však není jednoduchá – vyžaduje týmovou multidisciplinární spolupráci a využívání vhodných vývojových nástrojů. Představuje kombinaci výzkumné a vývojové práce. Výzkumná práce spočívá ve formalizaci fyziologické reality prostřednictvím tvorby matematických modelů a vývojová práce spočívá ve vlastní tvorbě multimediálních simulátorů využívajících vytvořené matematické modely. Jako náš příspěvek k vytváření moderních e-learningových nástrojů kombinujících multimediální výklad se simulačními hrami jsme založili projekt internetového Atlasu fyziologie a patofyziologie. Projekt atlasu je otevřený – jeho výsledky v českém jazyce budeme na internetu volně zpřístupňovat všem zájemcům, a při jeho vývoji uvítáme spolupráci se všemi, kdo se budou chtít podílet na jeho postupném budování.. Literatura [1] Abram S. R., Hodnett, B. L., Summers R. L., Coleman T. G., Hester R.L., "Quantitative Circulatory Physiology: An Integrative Mathematical Model of Human Physiology for medical education.", Advanced Physiology Education, 31 (2), 202 – 210, 2007. [2] Burkhoff D. [2008, August] The Heart Simulator. [Online]. http://www.columbia.edu/itc/hs/medical/heartsim/ [3] Coleman T. (2008, September). Quantitative Human Physiology [Online]. Available: http://physiology.umc.edu/themodelingworkshop/. [4] Coleman T. G. Randall J.E.,"HUMAN. A comprehensive physiological model.", The Physiologist, vol. 26, (1): 15-21, 1983. [5] Fritzson P. Principles of Object-Oriented Modeling and Simulation with Modelica 2.1, ISBN 0-471-47163-1,Wiley-IEEE Press, 2003 [6] Guyton AC, Coleman TA, and Grander HJ. "Circulation: Overall Regulation." Ann. Rev. Physiol., 41, s. 13-41, 1972 [7] Januszewski K., Rodrigues J. (2008 November) The new iteration. How XAML transform the collaboration between designers and developers in window presentation foundation. [Online] Available: http://windowsclient.net/wpf/white-papers/thenewiteration.aspx [8] Kofránek J. Anh Vu L. D., Snášelová H., Kerekeš R., Velan T., "GOLEM – Multimedia simulator for medical education." In Patel, L., Rogers, R., Haux R. (Eds.). MEDINFO 2001, Proceedings of the 10th World Congress on Medical Informatics. London: IOS Press, 1042-1046, 2001 [9] Kofránek J., Andrlík M, Kripner T and Matoušek S., "Biomedical Educations with Golem." In: Interdisciplinary Aspects of Human-Machine Co-existence and Co-operation, edited by Mařík V, Jacovkis P, Štěpánková O and Kléma J. Prague: Czech Technical University inPrague, 142-151, 2005. [10] Kofránek J., Matoušek S., Andrlík M., Stodulka P., Wünsch, Z., Privitzer P., Hlaváček J., Vacek O., "Atlas of physiology - internet simulation playground." In. Proceedings of the 6th EUROSIM Congress on Modeling and Simulation, Vol. 2. Full Papers (CD). (B. Zupanic, R. Karba, S. Blažič Eds.), University of Ljubljana, ISBN 978-3-901608-32-2, MO-2P7-5, 1-9. 2007. Článek je dostupný na adrese http://patfbiokyb.lf1.cuni.cz/wiki/_media/clanky/development_of_web_accessible_me dical_simulators.pdf?id=wiki%3Auser%3Aseznam_publikaci&cache=cache [11] Kofránek J, Rusz J., Matoušek S., " Guytons Diagram Brought to Life from Graphic Chart to Simulation Model for Teaching Physiology." In Technical Computing Prague 2007. 15th Annual Conference Proceedings. Full paper CD-ROM proceedings. (P. Byron Ed.), Humusoft s.r.o. & Institute of Chemical Technology, Prague, ISBN 978-80-7080-658-6, 1-13, 2007. Článek, včetně zdrojových textů programů je dostupný na adrese http://www.humusoft.cz/akce/matlab07/sbor07.htm#Kofránek J. [12] Kofránek J., "Tvorba výukových simulátorů. Co je za oponou." In: Mefanet report 01 Institut biostatistiky a analýz, Masarykova Univerzita. str. 60-72, 2008 [13] Meyers R., Doherty C, Geoffrion L. (2008, September). web-Human Physiology Teaching Simulation (Physiology in Health, Disease and During Treatment) [Online]. Available: http://placid.skidmore.edu/human/index.php [14] Oostendorp T. (2008,September). ECGSim, version1.3 [Online]. Available: http://www.ecgsim.org. [15] Silbernagl S., Despopoulos A. Atlas fyziologie člověka, 6. vydání, ISBN 80-247-0630-X, Grada Publishing, Praha 2004 [16] Silbernagl, S., Lang, F. Atlas patofyziologie člověka. Grada Publishing, ISBN 80-7169-968-3, Praha 2001, [17] University of Florida. (2008,September). Virtual Anaesthesia Machine, Simulation Portfolio. [Online] Available: http://vam.anest.ufl.edu/simulations/simulationportfolio.php Poděkování: Atlas a výukové simulační modely jsou vytvářeny za podpory grantu MŠMT 2C06031 –"e-Golem", rozvojového projektu MŠMT C34/2008 a společnosti Creative Connections s.r.o. MEDSOFT 2009 Jiří Kofránek: Komplexní model acidobazické rovnováhy, (English version: Complex model of blood acid-base balance). In MEDSOFT 2009, sborník příspěvků, (editor: Milena Ziethamlová Ed.) Praha: Agentura Action M, Praha, ISBN 978-80-904326-0-4 , str. 23-60, 2009. Práce je dostupná na adrese http:// www.physiome.cz/references/Medsoft09a.pdf, anglická verze je dostupná na adrese http://www.physiome.cz/references/AcidBaseMedsoft2009.pdf, model je dostupný na adrese http://physiome.cz/AcidBase. KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Jiří Kofránek Anotace Klasický Siggaard-Andersenův nomogram, široce využívaný v klinické praxi pro vyhodnocování acidobazické rovnováhy, byl původně experimentálně získán při teplotě 38°C a za předpokladu normální koncentrace plazmatických bílkovin. V klinické praxi je však nomogram (dnes většinou v počítačové podobě) používán k výpočtům z měřených dat ze vzorků krve temperovaných na standardní teplotu 37°C. Provedli jsme simulační přepočet výchozích experimentálních dat na teplotu 37°C a sestavili nový nomogram pro 37°C. Při porovnání s původním nomogramem nejsou zásadní odchylky, pokud se BE neodchyluje více než 10 mmol/l, při odchylkách větších než 15 mmol/l jsou však výsledky rozdílné. Navrhli jsme algoritmus a program, který z hodnot pH a pCO2 počítá BE dle původního i korigovaného nomogramu. Nicméně data, z nichž nomogram vycházel, počítají s normální hodnotou plazmatických bílkovin. Dále jsme kombinovali model acidobazické rovnováhy plazmy dle Figgeho a Fencla s daty, vycházejícími z dat Siggaard-Andersenova nomogramu, korigovaného na 37°C. Definovali jsme pak BE v závislosti nejen na koncentraci hemoglobinu, ale též i v závislosti na koncentraci plazmatických bílkovin a fosfátů. Pak je BE v podstatě totožné se změnou SID dle tzv. “moderní koncepce” acidobazické rovnováhy dle Stewarta. Model mimo jiné jasně ukazuje, že v případě uvažování plné krve zcela neplatí nezávislost SID a PCO2. Model je jádrem širšího modelu acidobazické rovnováhy organismu, na kterém je možné realizovat patogenezu poruch acidobazické rovnováhy v souladu s naším dříve publikovaným bilančním přístupem k interpretaci poruch ABR. Klíčová slova Acidobazická rovnováha, formalizovaný popis, simulační model, krevní plyny, výukové simulátory 1 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek 1. Úvod Acidobazickou rovnováhu organismus řídí ovlivňováním dvou bilancí – bilance toku oxidu uhličitého (řízením respirace) a bilance mezi tvorbou a vylučováním silných kyselin (regulací acidifikačních procesů v ledvinách). Oba toky jsou propojeny přes pufrační systémy. Porucha bilancí se projeví posunem pH tělních tekutin. Posun chemických rovnovah v pufračních systémech, přesuny látek mezi pufračními systémy, výměny H+/Na+ H+/K+ mezi buňkou a intersticiální tekutinou (a v dlouhodobém časovém měřítku i vymývání NaHCO3, KHCO3 a později i CaCO3 a CaHPO4 z minerální hmoty z kostí při dlouhodobých acidémiích) jsou pouze tlumivými mechanismy při acidobazických poruchách. Základními regulačními orgány, které mohou acidobazickou poruchu korigovat (ovlivněním bilance toků CO2 a H+/HCO3-) jsou respirační systém a ledviny. Z klinického hlediska je důležitým indikátorem stavu acidobazické rovnováhy pufrační systém v arteriální krvi. Retence či deplece CO2 při změnách bilance oxidu uhličitého nebo retence či deplece H+/HCO3- při změnách bilance mezi tvorbou a vylučováním silných kyselin se projeví v posunu chemické rovnováhy v pufračním systému tvořeném bikarbonátovým i nebikarbonátovým pufrem. Označíme-li úhrnnou koncentraci nebikarbonátových bazí jako [Buf-] – ve skutečnosti se jedná o pufrační báze plazmatických bílkovin, fosfátů (a v případě celé krve i o koncentraci hemoglobinu) – pak souhrnná koncentrace nebikarbonátových pufračních bazí tvoří tzv. hodnotu Buffer Base (BB): BB=[HCO3-]+[Buf-] 2. Klasický přístup „dánské školy“ k hodnocení poruch acibobazické rovnováhy Zásluha dánských autorů (především Poula Astrupa, Ole Siggaard-Andersena a dánské firmy Radiometer) spočívala především v tom, že otevřela cesty k rutinnímu klinickému měření a vyhodnocování stavu acidobazické rovnováhy u lůžka nemocného. Při změnách pCO2 se mění pH krve – vyjádříme-li titrační křivku změn pCO2 a pH v semilogaritmických souřadnicích, pak v rozmezí se životem slučitelných hodnot pH se tyto titrační křivky prakticky blíží přímkám. Na tomto předpokladu bylo také založeno vyšetřování acidobazického stavu krve navržené v první polovině padesátých let minulého století Paulem Astrupem. V té době ještě neexistovaly elektrody, které přímo měřily pCO2 v plazmě vyšetřovaného vzorku krve. Existovaly však poměrně přesné elektrody na měření pH. Metoda stanovení pCO2 podle Astrupa (1956) spočívala v tom, že ve vyšetřovaném vzorku krve se nejdříve změřilo pH, 2 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE potom se tento vzorek krve automaticky ekvilibroval se směsí O2/CO2, v níž se mohla přesně nastavit hodnota pCO2. Vzorek krve se nejprve ekvilibroval s plynnou směsí s vysokým pCO2, po ekvilibraci se změřilo pH, a pak se krev ekvilibrovala se směsí s nízkým parciálním tlakem oxidu uhličitého a rovněž se změřilo pH. Obdržené body se propojili na semilogaritmickém grafu přímkou a na ní se podle původně změřeného pH odečetla odpovídající hodnota pCO2 (viz obr. 1). Dnes se již ekvilibrační metoda pro stanovení pCO2 nepožívá. Moderní acidobazické analyzátory měří pCO2 přímo. Astrupova metoda logaritmická stupnice PCO2 Nastavené vysoké pCO2 ve smČsi O2/CO2 pro ekvilibraci Z grafu odeþtená hodnota pCO2 v mČĜeném vzorku krve Sestrojená titraþní pĜímka Nastavené nízké pCO2 ve smČsi O2/CO2 pro ekvilibraci stupnice pH pH po ekvilibraci s vysokým pCO2 pH v mČĜeném vzorku krve (pĜed ekvilibrací). pH po ekvilibraci s nízkým pCO2 Obr. 1.: Titrační křivka změn pH/PCO2 při ekvilibraci krve s oxidem uhličitým se prakticky blíží přímce. Proto bylo možno stanovit pCO2 ve vyšetřovaném vzorku krve podle sestrojené titrační přímky po ekvilibraci krve s nízkým a vysokým parciálním tlakem CO2. Koncept Buffer Base zavedený Singerem a Hastingsem (1948) byl v šedesátých letech dále rozveden Siggaard-Andersenem (1960,1962), který jako klinicky relevantní faktor zavedl pojem rozdílu hodnoty Buffer Base od její normální hodnoty - Normal Buffer Base (NBB): BE=BB-NBB Za normálních okolností je hodnota BE (pro krve s jakoukoli koncentrací hemoglobinu) nulová. Mění se při pufrační reakci s přidanou silnou kyselinou nebo silnou bazí. Siggaard Andersen využil ekvilibrační titrační křivky krve ke stanovování hodnot BB a BE. Ke vzorkům krve s různým hematokritem nejprve přidával definované množství silné kyseliny či zásady – a tím měnil jejich BE. Potom tyto vzorky krve titroval a výsledky vynášel do souřadnic log PCO2/pH. Titrační křivky (v semilogaritmických souřad3 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek nicích prakticky přímky) vzorků krve s různým hematokritem ale stejnou hodnotou BE se protínaly vždy ve stejných bodech (viz obr. 2). Obdobně, titrační křivky vzorků krve s různým hematrokritem (a různou hodnotou BE), ale se stejnou hodnotou BB se také protínaly ve stejných bodech. Tím v semilogaritmických souřadnicích získal nomogram s křivkami BE a BB, které umožnily při vyšetřování krve stanovit hodnoty BE a BB ve vyšetřovaném vzorku krve. BE=0 mEq/l BE=-15 mEq/l Obr. 2.: Siggaard-Andersenův nomogram. Titrační křivky (v semilogaritmických souřadnicích přímky) při titraci krve oxidem uhličitým mají různý skon v závislosti na koncentraci hemoglobinu. Křivky se stejným BE se protínají v jednom bodě. Průsečíky těchto bodů sloužily podkladem pro experimentální stanovení křivky BE (Base Excess). Obdobným způsobem byla experimentálně stanovena křivka BB (Buffer Base) jako průsečík bodů kre se protítaní titrační křivky vzorků krve se stejným BB. Nomogram byl experimentálně vytvořen pro teplotu 38°C. V dnešních automatech na vyšetření acidobazické rovnováhy je vyšetřovaný vzorek krve temperován na standardní teplotu 37°C. Pro stanovení hodnot BE a BB se však i dnes využívají (digitalizovaná) data vycházející z původního Siggaard-Andersenova nomogramu. Siggaard-Andersen tímto způsobem experimentálně zjišťoval závislost koncentrace vodíkových iontů [H+] resp. resp. pH na hodnotě pCO2 a koncentraci hemoglobinu (Hb), a získané výsledky vtělil do klinicky využitelných nomogramů vyjadřujících závislost: [H+]= funkce (pCO2,BE,Hb) 4 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Pro vyhodnocování acidobazických poruch podle BE a pCO2 je důležité, že vzestup či pokles CO2 nemá vliv na celkovou koncentraci pufračních bazí (BB) ani na hodnotu BE. Při vzestupu pCO2 stoupne hladina kyseliny uhličité, která disociuje na bikarbonát a vodíkové ionty, které jsou však prakticky úplně navázány na nebikarbonátové pufrační báze [Buf-], a proto přírůstku hladiny bikarbonátů odpovídá stejný pokles hladiny nebikarbonátových pufrů, celková koncentrace [HCO3-]+[Buf-] a tedy BB i BE se prakticky nemění. Hodnoty BB a BE jsou tedy nezávislé na hodnotě pCO2. Přesně to platí pro plazmu, zcela přesně to však neplatí pro krev – pCO2 ovlivňuje oxygenaci hemoglobinu kyslíkem. Protože ale deoxygenovaný hemoglobin má větší afinitu k protonům než deoxygenovaný hemoglobin (a v oxygenované krvi se proto objevuje zdánlivě větší koncetrace nebikarbonátových nárazníkových bazí), závisí celková koncentrace nárazníkových bazí BB také na saturaci hemoglobinu kyslíkem, která je ovlivnitelná hodnotou pCO2. Právě proto je výhodné pro modelování acidobazické rovnováhy krve definovat standardizovanou oxyhodnotu Buffer Base (BBox) jako takovou hodnotu BB, která by byla naměřena v daném vzorku krve, kdyby byl oxhemoglobin plně nasycen kyslíkem (tj. plné 100% saturaci hemoglobinu kyslíkem). Obdobně je definována standardizovaná oxyhodnota Base Excess (BEox) jako taková hodnota BE, která by byla stanovena v daném vzorku krve, kdyby byl oxhemoglobin plně nasycen kyslíkem (Kofránek, 1980). Hodnota BEox je pak skutečně nezávislá na pCO2. Je třeba poznamenat, že nezávislost pCO2 a BEox pro krev „in vivo“ zcela neplatí, protože při vzestupu pCO2 stoupnou bikarbonáty v plazmě více než v intersticiu a část bikarbonátů se proto při vzestupu pCO2 přesouvá do intersticiální tekutiny (a hodnota BEox při akutním vzestupu pCO2 mírně klesá). Hodnoty BB a BE (resp. BBox a BEox) se mění po přidání silné kyseliny (nebo silné zásady) ke krvi, nebo po přidání bikarbonátů. Přidání jednoho milimolu silné kyseliny k jednomu litru krve vede k poklesu BE o jeden milimol, přidání jednoho milimolu bikarbonátů (nebo odebrání jednoho milimolu vodíkových iontů reakcí se silnou zásadou) vede k vzestupu BB a BE (BBox a BEox) o jeden milimol. Změna hladiny rozpuštěného CO2 v plazmě (vyjádřená jako pCO2) bude tedy charakterizovat bilanci toku oxidu uhličitého a změna hodnoty BE charakterizuje změnu bilance mezi tvorbou a vylučováním silných kyselin. Hladina pCO2 tedy charakterizuje respirační složku acidobazické rovnováhy a hodnota BE složku metabolickou. Pro klinické využití hodnot pH, pCO2 a BE v diagnostice acidobazické rovnováhy byly vytvořeny tzv. kompenzační diagramy vyjadřující vliv adaptačních odpovědí respiračního systému a ledvin na poruchy acido5 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek bazické rovnováhy (Dell a Winters, 1970, Goldberg et al., 1973, SiggaardAndersen, 1974, Grogono et al., 1976). Siggaard-Andersenův nomogram (vyjádřený ve formě aproximačních rovnic) se stal základem vyhodnocovacích algoritmů v řadě laboratorních automatů pro měření acidobazické rovnováhy krve. Určitým problémem je to, že experimentální měření při konstrukci Siggard-Andersenova nomogramu byla prováděna při teplotě 38°C. Dnešní přístroje pro měření acidobazické rovnováhy krve (přímo měřící hodnoty pCO2, pH a pO2) poskytují obvykle údaje naměřené při teplotě vzorku krve 37°C. Závažnějším problémem je však to, že titrace při tvorbě experimentálního nomogramu byla prováděna s krví, která měla normální koncentraci plazmatických bílkovin (72 g/l). V případech, kdy je koncentrace plazmatických bílkovin nižší (což u kriticky nemocných pacientů nebývá vzácností), budou body na nomogramu posunuty a veškeré klinické výpočty podle tohoto nomogramu budou tedy chybné. Siggaard-Andersen později publikoval i určité korekce, uvažující různé koncentrace plazmatických bílkovin (Siggaard-Andersen, 1977, SiggaardAndersen et al. 1985, Siggaard-Andersen O, Fogh-Andersen N., 1995), do rutinní klinické praxe však tyto korekce zřejmě pronikly nedostatečně. 3. „Moderní“ přístup Stewarta Výše zmíněné nepřesnosti klasického přístupu k vyhodnocování acidobazické rovnováhy vedly k tomu, že v osmdesátých letech byly hledány nové přístupy k popisu a vyhodnocování acidobazického stavu krve. Nejrozšířenějším se stal přístup Stewartův (1983), později do klinické praxe rozpracovaný Fenclem a spolupracovníky (1989, 1993, 2000). Na rozdíl od Siggaard-Andersena se Stewartův popis omezuje pouze na krevní plazmu, je však schopen přesně popsat hypo- a hyperalbuminémie, diluční acidózy i koncentrační alkalózy. Stewartovy kalkulace vycházejí z kombinace fyzikálně chemických rovnic. Původní Stewartovy kalkulace vycházejí z následujících jednoduchých předpokladů: 1. Musí platit iontová rovnice vody (kde K ‘w je iontový součin vody): [H+] [OH-] = K ‘w 2. Stálost součtu koncentrací slabých kyselin (Buf-), a jejich disociovaných pufračních bazí (Buf-): [Buf -]+[HBuf] = [Buf TOT] 3. Disociační rovnováha soustavy nebikarbonátového pufru (kde KBUF je disociační konstanta): [Buf -] [H+] = KBUF × [HBuf] 6 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE 4. Disociační rovnováha soustavy bikarbonátového pufru (kde M je disociační konstanta): [H+] [HCO3-] = M × pCO2 5. Disociační rovnováha mezi bikarbonátem a karbonátem (kde N je disociační konstanta): [H+] [CO32-] = N × [HCO3-] 6. Elektroneutralita: SID + [H+] – [HCO3-] – [Buf-] – [CO32-] – [OH-] = 0 kde SID je hodnota „strong ion difference“ (reziduální anionty) – definovaná jako rozdíl koncentrací plně disociovaných kationtů a plně disociovaných aniontů (vyjádřený v mEq/l). V praxi její hodnotu zjistíme: SID = [Na+] + [K+] + [Mg2+] + [Ca2+] - [Cl-] Kombinací těchto rovnic dostaneme algebraickou rovnici čtvrtého stupně, z níž lze vypočítat koncentraci vodíkových iontů v závislosti na SID, celkové koncentraci slabých kyselin a jejich pufračních bazí [Buf TOT] a pCO2 (v rovnici je závislá proměnná označena podtržením, nezávislé proměnné jsou vyznačeny tučně a konstanty proloženě): [H+]4 + (SID + KBUF) × [H+]3 + (KBUF × (SID - [Buf TOT]) - K‘w – M × pCO2) × [H+]2 - (KBUF × (K‘w2 + M × pCO2) - N × M × pCO2) × [H+] K‘w × N × M × pCO2 = 0 Řešením této rovnice dostaneme koncentraci vodíkových iontů, která je závislá na respirační složce acidobazické rovnováhy – tj. pCO2, a dále na respirační složce nezávislých metabolických parametrech SID a celkové koncentraci nebikarbonátových bazí a kyselin [Buf TOT]: pH = funkce ( pCO2, SID, [Buf TOT] ) Celková koncentrace nebikarbonátových bazí [Buf TOT] souvisí s celkovou koncentrací hladiny plazmatických bílkovin, resp. albuminů. Podrobnější studie ještě uvažují i celkovou koncentrací fosfátů. Výsledkem těchto studií jsou vztahy, které umožňují (pomocí počítačového programu) vypočítat pH (a další proměnné jako je koncentrace bikarbonátů aj.) z hodnot pCO2, SID, a celkových koncentrací fosfátů [Pi] a plazmatických albuminů [AlbTOT] (viz například Watson, 1999): pH = funkce ( pCO2, SID, [AlbTOT], [Pi] ) Jedna z nejpodrobnějších kvantitativních analýz acidobazické rovnováhy plazmy (Figge, 2009) rozvíjející Figge-Fenclův model (Figge et al. 1992) koriguje i vliv externě přidávaného citrátu [Cit] v odebíráném vzorku plazmy na laboratorní vyšetření. pH = funkce ( pCO2, SID, [AlbTOT], [Pi], [Cit] ) 7 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek 4. Výhody a nevýhody Stewartova přístupu Matematické vztahy mezi proměnnými odvozené z kvantitativní fyzikálně chemické analýzy umožňují z nezávisle proměnných (tj. pCO2, SID, koncentrací albuminů, fosfátů, a případně i k odebíranému vzorku plazmy přidaných citrátů) vypočítat závisle proměnnou – pH a z ní pak další závislé proměnné, jako je např. koncentrace bikarbonátů aj. Stewartův přístup umožňuje přesněji popsat některé patofyziologické stavy (vliv hypo- a hyperalbuminémie na acidobazickou rovnováhu, diluční acidózu a koncentrační alkalózu) a na první pohled dává klinikům pocit lepšího vhledu do etiologie acidobazické poruchy pacienta. K určení „nezávislých“ proměnných, z nichž se vypočítávají další acidobazické parametry, je totiž třeba explicitně změřit koncentrace fosfátů, Na+, Cl-, HCO3- a jiných iontů, se kterými klinik pracuje ve své diagnostické rozvaze. Naproti tomu, k nevýhodám Stewartovy teorie patří to, že pracuje pouze s krevní plazmou. Krom toho, někteří následovníci Stewarta, fascinování tím, že acidobazické parametry - pH (a příslušné koncentrace bikarbonátů, karbonátů, nebikarbonátových kyselin) lze vypočítat z nezávislých proměnných (pCO2, SID, [AlbTOT], [Pi]) nezřídka docházejí v jejich interpretaci k věcně nesprávným názorům. Nezávislost výchozích proměnných, především SID je při výpočtu míněna nikoli v kauzálním, ale v striktně matematickém slova smyslu. Ovšem v klinicko-fyziologické praxi se na to zapomíná, což často vede k nesprávnému výkladu kauzálního řetězce příčin acidobazických poruch. 5. „Matematické čarodejnictví“ Stewartových následovníků K matematickým vztahům řada Stewartových následovníků přistupovala jako k “orákulu” – z věcně správných matematických vztahů se vyvozují nesprávné kauzální příčiny. Zaměňují kauzalitu matematického výpočtu (kdy se ze závislých proměnných počítají nezávislé proměnné) s kauzalitou patofyziologických vztahů. Někteří autoři např. vyvozují, že jednou z prvotních kauzálních příčin acidobazických poruch jsou změny v hodnotách SID. Tak např. Sirker a spol. (2001) dokonce tvrdí, že „pohyb vodíkových iontů přes membrány (skrze vodíkové kanálky) nemá vliv na jejich aktuální koncentraci. Přímé odstranění H+ z jednoho kompartmentu nezmění hodnotu žádné nezávislé proměnné a tudíž i hodnotu koncentrace [H+]… rovnovážná disociace vody vyrovnává jakékoli fluktuace v koncentraci [H+] a slouží nevyčerpatelným zdrojem nebo výlevkou pro ionty H+“. Představa, že SID (jako matematický konstrukt, nikoli fyzikálně-chemická vlastnost) určitým mechanistickým způsobem ovlivňuje koncentraci [H+] aby udržel elektroneutralitu, postrádá racionální vysvětlení – jakékoliv 8 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE pufrační reakce jsou pouze posuny chemických rovnovah a samy o sobě (bez membránových přesunů) elektroneutralitu nemohou nijak ovlivnit. 6. Jsou oba přístupy opravdu zásadně rozdílné? Ze vzrušených debat, které vedou příznivci obou teorií ve světovém odborném tisku (např. Dubin et al. 2007, Dubin 2007, Kaplan 2007, Kurz et al., 2008, Kelum 2009) by se mohlo zdát, že obě teorie jsou naprosto odlišné a teprve čas ukáže, která z nich je správná. Ve skutečnosti se obě teorie doplňují. Pokud jsou dodrženy obdobné podmínky jejich platnosti (tj. uvažujeme pouze plazmu s normální koncentrací albuminů a fosfátů), jsou výsledky prakticky shodné. Je zřejmé, že pokud se jedna z teorií dostane mimo oblast, pro kterou byla definována, pak selhává a teorie druhá se ukazuje jako přesnější. Tak např. snížená hladina plazmatických bílkovin neodpovídá podmínkám, pro které byl experimentálně stanoven Siggaard-Andersenův nomogram, a pokud podle tohoto nomogramu u pacientů s hypalbuminémií vyhodnotíme hodnotu BE, zpravidla dostaneme nesprávné hodnoty. Použití Stewartovy metody nás v tomto případě může uchránit před nesprávným diagnostickým závěrem. Na druhé straně Stewart nekalkuluje s vlivem tak význačného krevního pufru, kterým je hemoglobin v krvinkách. Stewartův přístup nám nepomůže v kalkulacích množství infúzních roztoků pro korekci acidobazické poruchy a ani nám nepomůže posoudit stupeň respirační a renální kompenzace acidobazické poruchy. Při diagnostickém uvažování u lůžka nemocného je vhodné zvažovat obě teorie a uvědomovat si jejich výhody a omezení (Kelum, 2005). Obr. 3.: SID a BB jsou prakticky totožné. Zcela totožné jsou změny SID a BB: dSID=dBB. 9 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek Podívejme se na shody a rozdíly obou přístupů podrobněji. Jak Stewart, tak i Siggaard-Andersen používají jako parametr, popisující respirační složku acidobazické rovnováhy pCO2. Metabolickou složku v pojetí „dánské školy“ reprezentuje hodnota BB, resp. její odchylka od normy – BE. V Stewartově pojetí metabolickou složku reprezentuje SID jako rozdíl kladně a záporně nabitých plně disociovaných aniontů a kationtů - z hlediska dodržení principu elektroneutrality by se na první pohled zdálo, že hodnota SID je číselně totožná s hodnotou BB plazmy (obr. 3). SID = [HCO3-] + [Buf-] = BB Je to ale skutečně tak? Siggaard-Andersen (2006) tvrdí, že ano. Nicméně, podíváme-li se podrobněji na význam nebikarbonátových bazí, uvidíme jisté rozdíly. K nebikarbonátovým bazím v plazmě patří fosfáty a plazmatické bílkoviny – z nich zejména albumin (vliv globulinů na acidobazickou rovnováhu je malý). V albuminu se vodíkový iont může navázet na následující aminokyseliny, které mají negativní elektrický náboj (Figge, 2009): cystein, glutamová a aspartová kyselina, tyrozin a na karboxylový konec bílkovinného polymeru. Označíme-li si souhrně tato vazebná místa jako Alb- pak vazba vodíkových iontů může neutralizovat elektrický náboj (tak jak to předpokládá klasická Stewartova teorie): Alb- + H+ = HAlb Vodíkové ionty se však mohou navázat i na imidazolová jádra histidinu a také na arginin, lysin a --NH2 konec albuminové molekuly. Označíme-li si tato vazebná místa souhrnně jako Alb, pak vazba vodíkových iontů vede ke vzniku kladného elektrického náboje: Alb + H+ = HAlb+ Označíme-li sumární koncentraci nabikarbonátových bazí dle Stewarta jako [Bufst-] a koncentraci nebikarbonátových bazí dle Siggaard-Andersena jako [Bufsa-], pak uvidíme malý rozdíl (koncentrace jsou uvažovány v miliekvivalentech): [Bufst-] = [PO43-] + [HPO42-] + [H2PO4-] + [Alb-] – [HAlb+] [Bufsa-] = [PO43-] + [HPO42-] + [H2PO4-] + [Alb-] + [Alb] Koncentrace nebikarbonátových bazí dle Siggaard-Andersena je o něco větší, protože za fyziologických podmínek [Alb]>[HAlb+]. Z toho zřejmě pramení i rozdíl normální hodnoty SID (kolem 38 mmol/l) a normální hodnoty BB plazmy (uváděné jako 41,7 mmol/l). Protože ale platí, že změna koncentrací [Alb] souvisí se změnou koncentrací [HAlb+]: 10 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE d[Alb]=-d[HAlb+] bude změna koncentrace nebikarbonátových bazí dle Siggaard-Andersena totožná se změnou koncentrace nebikarbonátových bazí dle Stewarta: d[Bufst-] = d[Bufsa-] a tedy změna BB resp BE je stejná jako změna SID: dBB=dSID Mělo by tedy pro klinické účely smysl počítat pro různé hodnoty hladiny plazmatických bílkovin a fosfátů normální hodnotu SID: NSID=funkce ([AlbTOT], [Pi]), obdobně, jako Siggard-Andersen počítá NBB jako veličinu závislou na koncentraci hemoglobinu. To by nebylo nijak složité. Problém ovšem je, že v krevních cévách nekoluje samotná plazma, ale plazma a krvinky. Pro přesnější kvantitativní analýzu je proto nutné uvažovat celou krev a oba přístupy přehodnotit a spojit. Východiskem pro toto propojení bude dostatečně podrobně kvantifikovaný Figge-Fenclův model plazmy (Figge, 2009) a experimentální data pro plnou krev, obsažená v Siggaar-Andersenově nomogramu. Zander (1995): 1 - 0,0143 cHb>0,0304 u pCO2 u 10pH-6,1 - 24,26 9,5 1,63 cHbpH - 7.4@ 3 2.5 Kofránek (1980): a4 = -5,276250 - 5,02500 u 102 cHb a5 = 121 - cHb a6 = 2,625 + 0,025 cHb a7 = -2,556 - 0,09 cHb a8 = 13,87634 + 0,186653 cHb + 0,00534936 cHb2 a9 = 0,0548 - 0,0274 cHb a10 = 0,274 - 0,0137 cHb BE BEox a11u (1 - sO2) Y pH ( a7 a8 a9 BE )/a10 2 1.5 ro z d íl B E [m m o l/l] a1 996,35 - 10,35 cHb a2 = 35,16875 + 0,258750 cHb a3 = -82,41000 + 2.01 cHb; 1 0.5 0 -0.5 -25 -20 -15 -10 -5 0 BE (mmol/l) 5 10 15 20 25 (a1 a2 * Y (a3 a4 u Y) log10 (pCO2))/(a5 a6 u Y) Obr. 4.: Porovnání přesnosti aproximaxí křivky BE podle Siggard-Andersenova nomogramu pro různé koncentrace hemoblobinu a různé hodnoty BE. Aproximace podle Kofránka (1980): ‚ב a podle Zandera (1995): ‚+‘. 11 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek 7. Formalizace Siggaard-Andersenova nomogramu Prvním krokem, který bylo pro realizaci tohoto propojení nutno učinit, je vyjádřit formalizovaným způsobem Siggaard-Andersenův nomogram. V literatuře byla popsána řada rovnic, které Sigaard-Andersenův nomogram s větší nebo menší přesností formalizují (např. Siggaard-Andersen a spol. 1988). Lang a Zander (2002) porovnávali přesnost výpočtu BE u 7 aproximací různých autorů. Nejpřesnější z testovaných aproximací se ukázala aproximaci Van Slykovy rovnice podle Zandera (1995). Překvapivě se ale ukázalo, že formalizace Siggaard-Andersenova nomogramu roku 1980, kterou jsme v minulosti využívali v mnoha našich modelech, aproximovala Siggaard-Andersenův nomogram přesněji než i později publikované vztahy (obr. 4) Aproximace kĜivky BB pomocí splinĤ 2 1.8 1.6 Koordináty kĜivky BB“ [log(pCO2), pH ] = funkce (BB) 1.4 1.2 1 0.8 10 20 30 40 50 60 70 80 log10 pCO 2 BB LPCO 2 BB( BB) 7.6 7.5 7.4 pH 7.3 7.2 7.1 7 6.9 6.8 10 Siggaard-AndersenĤv kĜivkový nomogram pH BB 20 30 40 50 BB [mmol/l] 60 70 80 PHBB(BB) Obr. 5.: Aproximace křivky BB ze Siggaard-Andersenova nomogramu pomocí splinů Je možné pokusit se tuto naši aproximaci dále zpřesňovat. Situace v osmdesátých letech však byla přece jenom odlišnější, než dnes. V té době jsme se snažili najít takové aproximace, které by (s ohledem na možnost využití v laboratorních přístrojích při tehdejší výkonnosti mikroprocesorů) nevyžadovaly větší paměťové nároky. Nyní pro aproximaci experimentálních křivek bez problémů sáhneme po aproximaci původního křivkového Siggaard-Andersenova nomogramu pomocí splinů. 12 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Cílem je vytvořit aproximaci funkce pH=BEINV(cHb,BEox,sO2,pCO2) kde cHb je koncentrace hemoglobinu (v g/100 ml krve), BEox je hodnota BE (v mmol/l) při 100% saturaci hemoglobinu (a je tudíž nezávislá na saturaci hemoglobinu kyslíkem), sO2 je saturace hemoglobinu kyslíkem a pCO2 je parciální tlak oxidu uhličitého (v torrech). Proto nejprve vytvoříme splinovou aproximaci koordinát křivek BE a BB na křivkovém Siggaard-Andersenově nomogramu (obr 5 a 6) a z nich pak můžeme vypočítávat pro dané hodnoty BEox, koncentrace hemoglobinu cHB, saturace hemoglobinu kyslíkem sO2 a pCO2 hodnotu pH (obr. 5). Pro výpočet pH využijeme toho, že titrační křivky jsou v logaritmických souřadnicích (log pCO2, pH) prakticky přímkové. Aproximace kĜivky BE pomocí splinĤ 1.8 1.7 Koordináty kĜivky BE“ [log(pCO2), pH ]= funkce (BE) lg PCO2 [torr] 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 BE [mmol/l] 10 15 20 25 log10 pCO 2 BE LPCO 2 BE BE 8 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 -25 Siggaard-AndersenĤv kĜivkový nomogram pH BE -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 PHBE (BE ) Obr. 6.: Aproximace křivky BE ze Siggaard-Andersenova nomogramu pomocí splinů Pomocí funkce BEINV (obr. 7) pak můžeme simulovat titraci krve oxidem uhličitým při různých hodnotách koncentrace hemoglobinu a saturace hemoglobinu kyslíkem (při standardní teplotě 38°C a za předpokladu normální koncentrace plazmatických bílkovin). Pro výpočty hodnot BE a BEox z hodnot pH a pCO2, koncentrace hemoglobinu a saturace hemoglobinu kyslíkem použijeme iterační výpočet využívající výše uvedené rovnice. Tento výpočet je podkladem funkce ABEOX. 13 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek Výpoþty dle Siggaard-Andersenova nomogramu, aproximovaného pomocí splinĤ BEINV cHb, BEox, sO 2, pCO2 pH BE BB 41.7 0,42 cHb x1,y1 NBB BE 1.6 x1 log10 pCO 2 BB LPCO 2 BB( BB) 1.2 1 0.8 10 20 y1 7.5 7.4 30 40 50 1.8 1.7 lg PCO2 [torr] 1.6 20 30 x2 40 50 BB [mmol/l] 60 70 1.3 1 -25 8 7.9 7.8 -20 -15 -10 -5 -10 -5 0 5 BE [mmol/l] BE 10 15 20 25 y2 ? 7.7 7.6 7.5 7.4 pH log 10 pCO 2 y BE 1.5 1.2 x x2,y2 1.4 1.1 PHBE ( BE ) 80 7.1 6.8 10 pH BE BB 70 7.2 6.9 y2 80 60 7 x 2 log10 pCO 2 BE LPCO 2 BE BE BB 7.3 pH PHBB( BB) pCO2 1.4 7.6 pH BB NBB x1 2 1.8 y1 sO2 BEox BEox 0,2 (1 sO 2) * cHb NBB BB cHb 7.3 7.2 -25 ( x x1)( y1 y 2) /( x1 x 2) y1 -20 -15 0 5 BE 10 15 20 25 pH Obr. 7.: Algoritmus výpočtu titračních křivek podle Siggaard-Andersenova nomogramu formalizovaného pomocí splinů. 8. Korekce Siggaard-Andersenova nomogramu na 37°C Siggaard-Andersenův nomogram byl vytvořen při standardní teplotě 38°C. Standardní teplota pro měření parametrů acidobazické rovnováhy v současných diagnostických přístrojích je však 37°C. Nicméně pro vyhodnocování naměřených parametrů se dodnes používá Siggard-Andersenův nomogram bez jakékoli korekce. Nejenom to, v celé řadě prací se tento nomogram používá pro identifikaci modelů vytvořených ale pro teplotu 37°C (např. Reeves a Andreassen 2005). Naproti tomu, modely acidobazické rovnováhy plazmy, např. Watsonův model (Watson, 1999) nebo Figge-Fenclův model (Figge, 2009) jsou identifikovány pro teplotu 37°C. Proto bylo nutné korigovat Siggaard-Andersenův nomogram z 38°C na standardní teplotu 37°C. Pro teplotní korekce pH a pCO2 z teploty t° na standardní teplotu 37°C se v klinické laboratorní praxi obvykle používají jednoduché vztahy např. (Ashwood a spol. 1983): pH37°C = pHt° - 0,0147 (37-t°) log10(pCO2 37°C) = 0,019 log10(pCO2 37°C)(37-t°) 14 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Pro správné teplotní korekce Siggaard-Andersenova nomogramu raději použijeme přesnější vztah odvozený Ashwoodem a spol. (1983): (pHt° - 0,0276(37- t°) - 0,0065 (7,4) (37 – t°) + 0,000205 (372 – t°2))/(1- 0,0065(37-t°)) log10(pCO2 37) = log10(pCO2 t°) + (0,02273 - 0,00126 (7.4 - pH37°C))(37 - t°) - 0,0000396(372-t2) pH37°C = Pro přepočet Siggaard-Andersenova nomogramu z 38°C na 37°C ovšem nestačí jednoduše převést hodnoty log10pCO2 a pH, které reprezentují souřadnice BE a BB křivek na Siggaard-Andersenově nomogramu z jedné teploty na druhou. Potíž tkví v tom, že dle definice je hodnota BE je počítána jako titrovatelná báze při titraci krve k standardním hodnotám (pCO 2=40 torr a pH=7,4). Při těchto standardních hodnotách je hodnota BE nulová. Nulový bod křivky BE, kde se protínají všechny titrační křivky krví s různým hematokritem, proto leží na hodnotách pH=7,4, a pCO2=40 torr. Použijeme-li prostý přepočet hodnot z 38°C na 37°C, pak se nulový bod křivky BE na nomogramu posune na hodnoty pCO2=38,2195 torr a pH=7,421. My ovšem chceme, aby i na křivce pro 37°C hodnoty pCO2 a pH, odpovídající nulové hodnotě BE byly také 40 torr a 7.4. 37°C pH=7.4 pCO2=40 torr 38°C pH=7.3878 pCO2=41.862 torr Obr. 8.: V bodech pH37°C = 7,4 a pCO2 37°C = 40 torr se protínají titrační přímky plazmy a krve s různým hematokritem, jejichž BE=0 mmol/l. Při zahřátí o jeden stupeň Celsia se všechny přímky posunou, budou se opět protínat ve stejném bodě (pH38°C = 7,3878 a pCO2 38°C = 41,862 torr), hodnoty BE však budou ale nenulové a u každé krve budou různé. 15 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek Přepočteme proto nejprve standardní hodnoty pH a pCO2 z 37°C na 38°C: pH37°C = 7,4 37°C -> pH38°C = 7,3878 38°C pCO2 37°C = 40 torr38°C -> pCO2 38 °C = 41,862 torr 38°C V těchto bodech se budou protínat všechny titrační křivky pně oxygenovaných krví s různým hematokritem (v semilogaritmických souřadnicích budou tyto křivky prakticky přímkové). Při 37°C bude jejich BE nastaveno jako nula. Při 38°C budou mít hodnotu BE nenulovou, závislou na koncentraci hemoglobinu (obr. 8). Algoritmus výpočtu těchto hodnot uvádí obr. 9. pCO2 38°C=41,862 torr pCO2 37°C=40 torr Ashwood(1983) BEINV pH37°C=7,4 pH38°C Vstup: cHb 0.35 SO2 38°C=1 0.3 0.25 BE [mmol/l] 0.2 0.15 0.1 0.05 0 -0.05 -0.1 BE38° ABEOX SO2 38°C=1 pCO2 38°C=41,862 torr pH38°C=7,3878 -0.15 0 5 10 15 cHb [g/100ml] 20 25 pCO2 37°C=40 torr Ashwood(1983) pH37°C=7,4 Obr. 9.: Algoritmus výpočtu hodnot BE titračních křivek s různou koncentrací hemoglobinu (cHb) pro 38°C, kterým při 37°C odpovídá nulová hodnota BE (a křivky se při 37°C protínají v bodě pH=7,4 a pCO2=40 torr. Titrace pĜi 38°C 120 plazma, BE = 0,3038 mmol/l cHb = 5 g/100 ml, BE = 0,2054 mmol/l 100 90 cHb = 10 g/100 ml, BE = 0,1166 mmol/l 38°C cHb = 15 g/100 ml, BE = 0,0252 mmol/l 80 cHb = 20 g/100 ml, BE = -0,0592 mmol/l 70 cHb = 25 g/100 ml, BE = -0,1469 mmol/l 60 P C O 2 [to rr] 50 40 pH=7,3878 pCO2=41,862 torr 30 20 10 6.8 6.9 7 7.1 7.2 7.3 pH 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 Obr. 10.: Titrační křivky při 38°C s různou koncentrací hemoglobinu a hodnotami BE vypočítanými dle algoritmu, zobrazeném na předchozím obrázku, se protínají v bodě, jehož hodnoty pH a pCO2 se při ochlazení krve o jeden stupěň přesunou na hodnoty pH=7,4 a pCO2 = 40 torr. 16 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Modelujeme-li titrační křivky podle takto vypočtených hodnot, vidíme, že se při 38°C protínají v jednom bodě (obr. 10). Přepočteme-li poté data titračních křivek z 38°C na 37°C podle výše uvedených vztahů odvozených Ashwoodem a spol. (1983), dostaneme soubor křivek (v semilogaritmických souřadnicích přímek), které se protínají při standardních hodnotách pH=7,4 a pCO2=40 torr (viz obr. 11). 0.35 0.3 0.25 BE [mmol/l] 0.2 0.15 0.1 0.05 0 -0.05 -0.1 -0.15 0 5 10 15 cHb [g/100ml] 20 25 Obr. 11.: Titrační křivky při 37°C – hodnoty pH a pCO2 jednotlivých křivek z předchozího obrázku byly přepočteny z 38°C na 37°C. Křivky se protínají v nulovém bodě křivky BE pro 37°C, který leží na souřadnicích pCO2=40 torr a pH=7.4 Dle definice proto bude hodnota BE (při 37°C) ve všech případech nulová. Při 38°C bude hodnota jejich BE různá v závislosti na koncentraci hemoglobinu (viz obr 12). 0.35 0.3 0.25 BE [mmol/l] 0.2 0.15 0.1 0.05 0 -0.05 -0.1 -0.15 0 5 10 15 cHb [g/100ml] 20 25 Obr. 12.: Závislost BE na koncentraci hemoglobinu při pH=7,3878 a pCO2 =41,862 torr podle dat ze Sigaard-Andersenova nomogramu při 38°C (v plně saturované krvi kyslíkem). Těmto hodnotám odpovídají při 37°C standardní hodnoty pH=7,4 a pCO2=40 torr, při nichž bude BE (při 37°C) nulové. 17 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek Abychom obdrželi sadu hodnot charakterizujících křivku BE pro SiggaardAndersenův nomogram korigovaný na 37°C, provedeme pro každou hodnotu BE37°C simulační experimenty s titrací krve oxidem uhličitým se sadou vzorků krve s různou koncentrací hemoglobinu za podmínek plně saturované krve kyslíkem (viz schéma algoritmu výpočtu na obr. 13). Vstup: pCO2 38°C Výstup: pCO2 37°C pH 37°C Ashwood(1983) BEINV pH38°C Vstup: cHb PCO237°C 120 100 90 80 70 60 50 SO2 38°C=1 Vstup: BE37°C 40 BE38°C=BE37°C+dBE38°C BE38°C BE37°C 30 20 ABEOX SO2 38°C=1 dBE38° pCO2 38°C=41,862 torr 106.8 6.9 Ashwood(1983) 7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 pH37°C pCO2 37°C=40 torr pH38°C=7,3878 pH37°C=7,4 Obr. 13.: Schéma výpočtu dat titračních křivek pro různé koncentrace hemoglobinu a různé hodnoty BE pro 37°C. Nejprve se provede přepočet normálních hodnot pH=7.4 a pCO2=40 torr z 37°C na 38°C. Z nich a ze zadané koncentrace hemoglobinu (za předpokladu plně saturované krve kyslíkem) se vypočte korekční posun BE (dBE38°C) který odpovídá nulové hodnotě BE při 37°C. Ze zadané hodnoty BE37°C pro 37°C se pak přepočte hodnota BE38°C pro 38°C a pak se z ní a ze sady hodnot pCO2 38°C pro danou koncentraci hemoglobinu (a za předpokladu plně saturované krve kyslíkem) spočtou příslušné hodnoty pH38°C. Tyto hodnoty se pak přepočítají na hodnoty pH37°C a PCO2 37°C charakterizující titrační křivku pro danou koncentraci hemoglobinu a zvolenou hodnotu BE při 37°C. Ke každé zadané hodnotě BE37°C se vždy připočítal korekční faktor dBE38°C (který závisel na koncentraci hemoglobinu a odpovídal nulové hodnotě BE při 37°C). Z tohoto korekčního posunu pak byla získána hodnota BE38°C BE38°C = BE37°C + dBE38°C Z hodnot BE38°C a ze sady hodnot pCO2 38°C vypočítávala dle SiggaardAndersenova nomogramu sada hodnot pH38°C (pomocí algoritmu BEINV – viz obr 7). Hodnoty pCO2 38°C a pH38°C se potom přepočetly na odpovídající hodnoty pro teplotu 37°C. Tímto způsobem byly získány titrační křivky krve pro 37°C. Průsečíky křivek se stejným BE37°C a různým hematokritem charakterizují křivku BE Siggaard-Andersenova nomogramu korigovaného na 37°C (viz obr. 14). 18 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Konstrukce kĜivky BE pro 37°C 120 100 90 80 70 60 BE [mmol/l] 50 PCO2 [torr] 0 5 10 -5 40 15 -10 20 30 -15 20 -20 10 6.8 6.9 7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 pH Obr. 14.: Titrační přímky pro hodnoty koncentrace hemoglobinu (0, 5, 10, 15, 20, 25 g/100 ml) a různé hodnoty BE pro 37°C se protínají v bodech, které charakterizují křivku BE Siggaard-Andersenova nomogramu korigovaného na 37°C. pCO2 [torr] Nové souřadnice křivek BE uvádí obr. 15 a 16. SouĜadnice kĜivky BE pro 37°C a 38°C 45 37°C 38°C 40 35 30 25 20 15 10 -25 -20 -15 -10 -5 BE [ 0 l/l] 5 10 15 20 25 BE mmol/l Obr. 15.: Výsledky korekce křivky BE z 38°C na 37°C – nové souřadnice v ose pCO2. 19 pH J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek SouĜadnice kĜivky BE pro 37°C a 38°C 8 37°C 38°C 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 BE mmol/l Obr. 16.: Výsledky korekce křivky BE z 38°C na 37°C – nové souřadnice v ose pH. Výpočet nových souřadnic křivek BB (tj. těch souřadnic, kde se protínají křívky – v semilogaritmickém znázornění přímky – krví se stejným BB) je jednodušší. Při anaerobním zahřívání (či ochlazování) musí platit, že: d[HCO3-] = -d[Buf-]+d[H+], protože d[H+]<<d[HCO3-], tak platí, že d[HCO3-]=-d[Buf-], tj. hodnota BB se nemění a tedy: BB37°C=BB38°C Hodnoty pH38°C a pCO2 38°C na titrační křivce krve s danou hodnotou BB se při ochlazení z 38°C na 37°C přesunou dle vztahů podle Ashwooda a spol. (1983) na nové hodnoty pH37°C a pCO2 37°C – titrační křivka ale bude přitom odpovídat stále stejné hodnotě BB (ale už jiné hodnotě BE). Znamená to tedy, že souřadnice bodů BB křivky Siggaard-Andersenova nomogramu pro 37°C získáme snadno tak, že souřadnice bodů BB křivky původního Siggard-Andersenova nomogramu (které představují souřadnice průsečíků titračních křivek se stejnou hodnotou BB při 38°C) přetransformujeme dle vztahů podle Ashwooda a spol. (1983) na nové hodnoty. Hodnota BB závisí na hodnotě BE a normální hodnotě BB (NBB). I když hodnoty BB38°C a BB37°C budou stejné, je možno snadno ukázat, že jejich normální hodnoty (NBB37°C a NBB37°C) pro 37°C a 38°C budou rozdílné: 20 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE NBB37°C=BB37°C -BE37°C = BB38°C - BE37°C Protože (viz výše): BE37°C=BE38°C - dBE38°C pak: NBB37°C=BB38°C - BE38°C + dBE38°C = NBB38°C + dBE38°C Hodnota posuvu dBE38°C vypočítávaná dle algoritmu zobrazeného na obr. 13 závisí na koncentraci hemoglobinu. Výslednou závislost můžeme linearizovat vztahem (obr. 17) 0.4 dBE38 = - 0.018*cHb + 0.3 0.3 dBE38 [mmol/l] 0.2 0.1 0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 0 5 10 15 20 cHb [g/100ml] 25 30 35 Obr. 17.: Linearizace závislosti posunu hodnoty BE při změně teploty z 37°C na 38°C na koncentraci hemoglobinu (cHb) vyjádřené v g/100 ml krve. dBE=0,3 - 0,018 cHb kde cHb je koncentrace hemoglobinu v g/100ml. Hodnota NBB38°C je vypočítávána dle známého v klinické praxi používaného vztahu (Siggaard-Andersen, 1960): NBB38°C = 41,7 + 0,42 cHb Po dosazení dostaneme pro NBB37°C poněkud jiný vztah: NBB37°C = 42,0 + 0,402 cHb Hodnota BB37°C bude počítána z hodnoty BE37°C a koncentrace hemoglobinu: BB37°C = 42,0 + 0,402 cHB + BE37°C 21 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek Porovnání souřadnic křivkového Siggaar-Andersenova nomogramu pro 37°C a 38°C uvádí obr. 18 a tabulky 1 a 2. Korekce Siggaard-Andersenova nomogramu na 37°C BB BE BB BE 100 90 80 38°C 38°C 37°C 37°C 70 60 50 BB 40 PCO2 [torr] 30 BE 20 10 6.8 6.9 7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 pH Obr. 18.: Korekce hodnot křivek BE a BB Siggaard-Andersenova nomogramu (původně vytvořeného pro 38°C) na standardní teplotu 37°C. V klinické laboratorní praxi jsou data (pH a pCO2) měřena při standardní teplotě 37°C, avšak pro jejich vyhodnocování (výpočet BE) se používá Siggaard-Andersenův nomogram původně vytvořený pro 38°C. Z hlediska klinických dopadů je proto zajímavé porovnání chování titračních křivek podle původního a korigovaného Siggaard-Andersenova nomogramu (obr. 19). Vidíme, že k prakticky znatelným odchylkám dochází až při hodnotách BE menších než -10 mmo/l a k větším odchylkám při BE než 15 mmol/l. cHB = 0,5,10,15,20. g/100ml pCO2110 100 90 80 70 60 50 0 40 5 10 -5 15 -10 20 30 -15 Bez korekce (teplota 38°C) 20 -20 S korekcí na teplotu 37°C BE BE [mmol/l] [mmol/l] 10 6.8 6.9 7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 pH Obr. 19.: Porovnání titračních křivek počítaných podle původního a korigovaného Siggaard-Andersenova nomogramu. 22 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE 37°C BE -22 -21 -20 -19 -18 -17 -16 -15 -14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 pH 7,226 7,229 7,233 7,237 7,242 7,247 7,253 7,259 7,266 7,273 7,281 7,289 7,297 7,306 7,315 7,324 7,334 7,344 7,354 7,365 7,377 7,388 7,4 7,412 7,425 7,438 7,451 7,465 7,479 7,494 7,509 7,525 7,541 7,558 7,576 7,594 7,613 7,633 7,654 7,676 7,699 7,724 7,75 7,777 7,806 38°C pCO2 11,6 13,5 15,3 17,1 18,9 20,6 22,3 24 25,7 27,3 28,9 30,4 31,7 33 34,1 35,2 36,1 37 37,8 38,5 39,1 39,6 40 40,3 40,5 40,6 40,6 40,6 40,5 40,3 40 39,6 39,1 38,5 37,9 37,2 36,4 35,5 34,5 33,5 32,3 31,1 29,8 28,4 26,9 pH 7,221 7,225 7,230 7,235 7,241 7,246 7,252 7,258 7,265 7,272 7,280 7,289 7,297 7,306 7,315 7,324 7,334 7,344 7,354 7,365 7,377 7,388 7,400 7,412 7,424 7,438 7,450 7,463 7,477 7,492 7,507 7,523 7,539 7,555 7,572 7,590 7,608 7,628 7,648 7,669 7,691 7,714 7,740 7,767 7,795 pCO2 12,4 14,2 16,0 17,8 19,5 21,2 22,9 24,6 26,3 27,9 29,4 30,8 32,1 33,3 34,4 35,4 36,3 37,2 37,9 38,7 39,2 39,6 40,0 40,3 40,5 40,5 40,6 40,7 40,5 40,3 40,0 39,6 39,1 38,6 38,0 37,3 36,5 35,6 34,7 33,7 32,6 31,6 30,2 28,8 27,3 Tabulka 1.: Souřadnice křivky BE na původním (38°C) a korigovaném (37°C) Siggaard-Andersenově nomogramu (hodnoty pCO2 jsou v torrech). 23 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek BB 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 37°C pH 6,903 6,904 6,904 6,905 6,906 6,908 6,911 6,916 6,923 6,932 6,940 6,949 6,958 6,967 6,976 6,985 6,994 7,004 7,013 7,022 7,032 7,042 7,051 7,060 7,070 7,080 7,090 7,100 7,110 7,120 7,131 7,141 7,151 7,162 pCO2 4,0 9,6 14,9 20,1 25,1 29,8 34,3 38,6 42,7 46,6 50,3 53,9 57,2 60,4 63,3 66,1 68,7 71,1 73,4 75,6 77,6 79,4 81,0 82,5 83,9 85,1 86,3 87,3 88,3 89,0 89,7 90,3 90,7 91,1 38°C pH 6,887 6,888 6,889 6,89 6,891 6,893 6,896 6,901 6,908 6,917 6,925 6,934 6,943 6,952 6,961 6,97 6,979 6,989 6,998 7,007 7,017 7,027 7,036 7,046 7,056 7,066 7,076 7,086 7,096 7,106 7,117 7,127 7,137 7,148 pCO2 4,2 10 15,6 21 26,2 31,1 35,8 40,3 44,6 48,7 52,6 56,3 59,8 63,1 66,2 69,1 71,8 74,3 76,7 79 81,1 83 84,7 86,3 87,7 89 90,2 91,3 92,3 93,1 93,8 94,4 94,9 95,3 BB 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 37°C pH 7,173 7,183 7,194 7,205 7,215 7,226 7,237 7,248 7,260 7,271 7,282 7,294 7,306 7,318 7,330 7,342 7,354 7,365 7,378 7,391 7,404 7,417 7,430 7,443 7,456 7,469 7,482 7,496 7,510 7,523 7,537 7,551 7,566 pCO2 91,4 91,6 91,7 91,8 91,8 91,7 91,5 91,2 90,8 90,4 89,9 89,5 88,9 88,2 87,4 86,7 85,9 85,0 84,1 83,0 82,0 80,8 79,7 78,5 77,3 76,0 74,7 73,3 71,8 70,3 68,8 67,2 65,6 38°C pH 7,159 7,169 7,18 7,191 7,202 7,213 7,224 7,235 7,247 7,258 7,269 7,281 7,293 7,305 7,317 7,329 7,341 7,353 7,366 7,379 7,392 7,405 7,418 7,431 7,444 7,457 7,47 7,484 7,498 7,512 7,526 7,54 7,555 pCO2 95,6 95,8 95,9 96 96 95,9 95,7 95,4 95 94,6 94,1 93,6 93 92,3 91,5 90,7 89,9 89 88 86,9 85,8 84,6 83,4 82,2 80,9 79,6 78,2 76,7 75,2 73,6 72 70,4 68,7 Tabulka 1.: Souřadnice křivky BB na původním (38°C) a korigovaném (37°C) Siggaard-Andersenově nomogramu (hodnoty pCO2 jsou v torrech). 9. Krvinky a plazma Nyní máme formalizován Siggaard-Andersenův nomogram pro stejnou teplotu, na kterou jsou identifikovány podrobné modely acidobazické rovnováhy plazmy, vytvořené dle Stewartova přístupu. Tyto modely (např. Figge 2009), jakkoli podrobně uvažují vliv disociačních konstant jednotlivých aminokyselin v molekule albuminu, zcela opomíjení vliv tak podstatného nebikarbonátového pufru, jakým je hemoglobin v krvinkách. Na druhé straně, nevýhodou modelů, postavených na bázi experimentálních dat pocházejících ze Siggaard-Andersenova nomogramu, je předpoklad normální koncentrace plazmatických bílkovin. 24 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Cílem této práce je oba přístupy propojit do jednoho modelu, který pak bude možno využít jako subsystém komplexního modelu homeostázy vnitřního prostředí, kde bude možné simulovat komplexní osmotické, iontové, objemové i acidobazické poruchy. Nejprve vyjdeme z experimentálních dat, které jsou uloženy v SiggaardAndersově nomogramu a pokusíme se oddělit titrační křivky plazmy a krvinek – výsledkem by měl být model pufračního chování krvinek, který spojíme s podrobným modelem acidobazické rovnováhy plazmy, vytvořeným dle Stewartova přístupu, kde bude uvažována různá koncentrace plazmatických bílkovin i fosfátů. Siggaard-Andersen experimentálně ověřil, že plazma i krve s různým hematokritem, které měly stejnou hodnotu BE se protínají v jednom bodě na křivce BE (viz obr. 2). Obdobně, krve se stejnou hodnotou BB se protínají v jednom bodě na křivce BB. Zde se vtírá otázka, proč se titrační křivky BB a BE na Siggaard-Andersenově nomogramu protínají ve stejných bodech? Abychom na tuto otázku odpověděli, musíme si nejprove uvědomit, že při titraci krve oxidem uhličitým dochází při vzestupu pCO2 k růstu koncentrací bikarbonátu v plazmě i v erytrocytech. Uvažujeme-li dle Stewarta plazmu samostatně – pak při titraci plazmy oxidem uhličirým součet bikarbonátů a všech nebikarbonátových pufračních bazí, které tvoří BBp a SID, se nemění (obr. 20) – SID a pCO2 jsou proto vzájemně nezávislé veličiny, které spolu s další nezávislou veličinou, plazmatickými bílkovinami, určují hodnotu závislé veličiny – pH. plazma Vzestup v Ĝádu milimolĤ HCO3 - H2O Vzestup v Ĝádu nanomolĤ H2CO3 CO2 BBp=[HCO3-]p+[Buf-]p BEp=BBp-NBBp H+ HBuf Buf - Pokles v Ĝádu milimolĤ d[HCO3-]p = -d[Buf-]p BBp , BEp a SID se nemČní ! Obr. 20.: Titrace plazmy oxidem uhličitým – BEp, BBp a SID nemění. Proto jsou pCO2 a SID vzájemně nezávislé veličiny. 25 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek V krvi (viz obr. 21) tento základní Stewartův kánon neplatí – při titraci oxidem uhličitým se hodnota SID plazmy odpovídající (uvedenými výhradami na začátku tohoto článku) hodnotě BBp mění. HCO3 - H2O H2CO3 H+ CO2 BBe=[HCO3-]e+[Buf-]e BEe=BBe+NBBe HBuf Buf - erytrocyt plazma HCO3 H2O Cl - Cl - - H2CO3 CO2 BBp=[HCO3-]p+[Buf-]p BEp=BBp+NBBp H+ HBuf Buf - Obr. 21.: Titrace krve oxidem uhličitým – SID se při změně pCO2 mění (díky výměně HCO3- za Cl-). SID a pCO2 v plné krvi nejsou vzájemně nezávislé veličiny. Pří vzestupu pCO2 BBp (a SID) stoupá, při poklesu pCO2 BBp a SID klesá. Protože erytrocyt má více nebikarbonátových bazí (především díky hemoglobinu) než plazma a proto je disociační reakce kyseliny uhličité posunuta více napravo, a proto koncentrace bikarbonátů v erytrocytech stoupá více než v plazmě. Bikarbonáty se přesouvají podle koncentračního gradientu do plazmy (výměnou za chloridové ionty). Při vzestupu CO2 proto koncentrace BB v erytrocytech klesá a v plazmě stoupá. Při titraci krve oxidem uhličitým se dosáhne hodnoty pCO2 při které, se koncentrace BB v erytrocytech a v plazmě vyrovnávají (BBe = BBp). Právě tato hodnota pak bude zároveň určovat i místo, kde se na Siggaard-Andersenově nomogramu budou protínat titrační křivky se stejným celkovým BB v krvi ale různým hematokritem (Hk). Protože: BB = BBp (1 - Hk) + BBe Hk = BBp + Hk (BBe – BBp) pak při BBe = BBp se druhý člen součtu rovná nule a hodnota BB v celé krvi pak nezávisí na hodnotě hematokritu. Při takové hodnotě pCO2 (a příslušného pH plazmy) kdy se BBp=BBe krev může mít jakýkoli hematokrit a tudíž se všechny titrační křivky s krví s různým hematokritem v tomto bodě protínají. 26 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Tedy, křivka BB na Siggaard-Andersenove nomogramu je geometrickým místem bodů, kde plazma i krvinky mají stejné hodnoty koncentrací buffer base, protože při BBe=BBp hodnota v BB v celé krvi nezávisí na hematokritu (Hk) : Obdobná úvaha platí pro křibku BE. Protože: BE=BEp (1 – Hk) + BEe Hk = BEp + Hk (BEe – BEp) pak při BEe=BEp je druhý člen součtu roven nule a hodnota BE v celé krvi potom nezávisí na hematokritu (Hk) resp. na koncentraci hemoglobinu. Proto křivka BE na Siggaard-Andersenove nomogramu je geometrickým místem bodů, kde jsou stejné hodnoty koncentrací BE v plazmě a v krvi, protože při příslušných hodnotách pCO2 a pH kdy BEe=BEp hodnota BE v celé krvi nezávisí na hematokritu. Křívku BE můžeme také interpretovat jiným způsobem. Vyjdeme-li z toho, že BE je rozdíl mezi hodnotou BB a normální náležitou hodnotou NBB pro danou koncentraci hemoglobinu, pak požadavek rovnosti hodnot BE v plazmě a v erytrocytech znamená: BBe – NBBe = BBp - NBBp což můžeme rozepsat: BBe – BBp = NBBe – NBBp = konstanta To znamená, že křivku BE můžeme také interpretovat jako geometrické místo bodů (tj. hodnot pCO2 a pH, kdy rozdíl mezi hodnotou BB v erytrocytech a plazmě je konstantní a rovná se rozdílu mezi jejich náležitými hodnotami v erytrocytech a plazmě (tj. hodnotách při pCO2=40 torrů a plazmatickém pH=7.4). Pokud platí rovnice NBB38°C = 41,7 + 0,42 cHb (Siggaard-Andersen, 1962), pak koncentraci hemoglobinu v erytrocytech cHb = 33,34 g/100ml je NBBe-NBBp=0,42×33,34 =14 mmol/l (pro 37°C by podle námi odvozené korekce Siggaard-Andersenova nomogramu tato hodnota bylo 0,402×33,34 =13,4 mmol/l ). Při titraci krve Siggaard-Andersen používal směs O2 a CO2, přičemž krev byla prakticky plně saturována kyslíkem – křivky BE jsou v podstatě křivky hodnot BE v plně oxygenované krvi – tj. výše definované standardizované oxyhodnoty Base Excess – BEox (Kofránek, 1980). Při desaturaci hemoglobinu kyslíkem se hodnoty BE, resp. BB lineárně zvyšují: BE = BEox + 0,2 cHB (1-sO2) kde cHb je koncentrace hemoglobinu [g/100ml] a sO2 je saturace hemoglobinu kyslíkem (Siggaard-Andersen 1988). 27 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek 10. Oddělení titračních křivek plazmy a krvinek na Siggaard-Andersenově nomogramu Otestujeme, zda lze z experimentálních dat, obsažených v Siggaard-Andersenově nomogramu sestavit model acidobazické rovnováhy krve jako kombinaci modelu titračních křivek plazmy a modelu titračních křivek krvinek (obr. 22). 0<cHb<33.34 cHb=33.34 120 100 90 80 cHb=0 70 60 PCO2 [torr] • PĜi hematokritu=1 : • cHb=33.34 g/100 ml • BB=BBe, BE=BEe 50 40 30 20 6.8 6.9 7 7.1 7.2 • PĜesuny bikarbonátĤ pĜi titraci CO2 7.3 pH 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 BBp BEe BEp BBe HCO3 - mHCO3ep HCO3 - dBBe=dBEe=-mHCO3ep/Hk dBBp=dBEp=mHCO3ep/(1-Hk) Obr. 22.: Přesuny bikarbonátů a změny hodnot BB a BE v plazmě a krvinkách při titraci krve oxidem uhličitým. Titrační křivka (v semilogaritmickém zobrazení přímka) krve je počítána z kombinace titrační přímky plazmy a titrační přímky krvinek a z přesunů bikarbonátů mezi krvinou a plazmou, které mění příslušné hodnoty BE a BB v plazmě a krvinkách (v závislosti na hematokritu). Titrační křivky plazmy (v semilogaritmických souřadnicích zobrazené jako přímky) můžeme odečíst přímo z nomogramu. Titrační přímky erytrocytů z nomogramu získáme tak, že hodnotu koncentrace hemoglobinu v krvi zvolíme 33,34 g/100 ml, tj. hodnotu, při které bude hematrokrit roven jedné. Titrační přímka oxidem uhličitým této “virtuální krve” sleduje změny pH (měřeného na vnější straně erytrocytu) při změnách pCO2. Titrační přímka krve s danou koncentrací hemoglobinu cHb (v g/100ml krve) a tedy i při hematokritu: Hk=cHb/33.34 (za předpokladu normální koncentrace hemoglobinu v erytrocytech 33,34 g/100ml) bude v semilogaritmických souřadnicích log10(pCO2) – pH ležet mezi titračními přímkami plazmy a erytrocytů. Bude protínat křivky plazmy a erytrocytů v bodě křivky BE. Protože nebikarbonátové pufry (hemoglobin a fosfáty) mají v erytrocytech vyšší pufrační kapacitu, než nebikarbonátové pufry v plazmě (plazmatické bílkoviny a fosfáty), a při 28 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE titraci krve vzestupnou koncentrací oxidu uhličitého se na nebikarbonátové baze v krvince váže větší množství vodíkových iontů než na nebikarbonátové baze v plazmě, stoupá v krvince koncentrace bikarbonátů více než v plazmě. Důsledkem je přesun bikarbonátů mezi krvinkou a plazmou (doprovázený protisměrným trasportem chloridů). Označíme-li množství bikarbonátů, přesouvaných při titraci krve oxidem uhličitým z krvinek do plazmy v 1 litru krve jako: mHCO3ep [mmol/l], pak změna BE a BB plazmy bude: dBBp=dBEp=mHCO3ep/(1-Hk) Odpovídající změna BE v erytrocytech bude: dBBe=dBEe=-mHCO3ep/Hk cHB=15 g/100 ml, BE=0 mmol/l 120 BE=0 mmol/l cHb=15 g/100 ml 100 plasma Ery (cHb = 33.34 g/100 ml) 90 80 70 PCO2 [torr] 60 ery -> 2mmol HCO3 ->plasma 2 ery -> 1mmol HCO3 ->plasma 1 3 50 40 plasma ->1mmol HCO3 ->ery 30 20 6.8 4 6.9 7 7.1 7.2 7.3 pH 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 Obr. 23.: Model titračních křivek plazmy, erytrocytů a krve s hemoglobinem 15 g/100 ml při BE=0 mmol/l. V bodě (1) se protínají křivky plazmy a erytrocytů na Base Excess v bodě BE=0. Přesun bikarbonátů z erytrocytů do plazmy při titraci krve oxidem uhličitým posune křivku plazmy doprava (BE a BB plazmy stoupne) a křivku erytrocytů doleva (BE a BB erytrocytů poklesne). Křivky se protínají v bodech (2) a (3) na titrační křivce krve s koncentrací hemoglobinu 15g/100 ml. Při poklesu pCO2 dochází k přesunům bikarbonátů z plazmy do erytrocytů a následnému poklesu BE a BB plazmy, což posune titrační křivku plazmy doprava, a ke vzestupu BE a BB erytrocytů, což posune titrační křivku erytrocytů doleva. Křivky se opět protínají na titrační křivce krve (v bodě 4) s koncentrací hemoglobinu 15 g/100 ml, modelovanou podle údajů v Siggaard-Andersenově nomogramu. Znamená to, že titrační křivky můžeme modelovat i pomocí průsečíků posunů titračních křivek plazmy a erytrocytů. 29 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek Zvolíme-li si např. koncentraci hemoglobinu 15 g/100 ml (a hematokritu 15/33,34=0,4449), pak při přesunu 1 mmol bikarbonátů z plazmy do erytrocytů se BE a BB plazmy vzrostou o 1/(1-0,4449)=1,8015 mmol/l a BE a BB erytrocytů klesnou o 1/0,4449=2,2477 mmol/l. Titrační přímka plazmy se posune doleva a titrační přímka erytrocytů se posune doprava (viz obr. 23) – jejich průsečík odpovídá bodu na titrační křivce krve s koncentrací hemoglobinu 15 g/100 ml, v němž se při vzestupu pCO2 z původní hodnoty 40 torrů došlo k přesunu 1 ml bikarbonátů z krvinek do plazmy. Jak je vidět na obrázku 23, tento průsečík leží na titrační křivce krve s koncentrací hemoglobinu 15 g/100 ml, modelované podle údajů v Siggaard-Andersenově nomogramu (pomocí výše uvedené funkce BEINV). Obdobně na této křivce leží průsečíky posunů titračních křivek plazmy a krvinek po přesunech 2 mmol bikarbonátů z krvinek do plazmy (při vzestupu pCO2) a 1 mmol bikarbonátů z plazmy do krvinek (při poklesu pCO2). cHB=15 g/100 ml, BE=-10 mmol/l 120 BE=-10 mmol/l cHb= 15 g/100ml 100 Ery (cHB = 33.34 g/100 ml) 90 80 ery -> 2 mmol HCO3 -> plasma plasma 70 ery -> 1mmol HCO3 -> plasma PCO2 [torr] 60 2 50 3 1 40 plasma -> 1mmol HCO3 -> ery 30 20 6.8 4 6.9 7 7.1 7.2 7.3 pH 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 Obr. 24.: Model titračních křivek plazmy, erytrocytů a krve s hemoglobinem 15 g/100 ml při BE=-10 mmol/l. Modelujeme-li titrační křivku krve při titraci oxidem uhličitým pomocí jako průsečíky posunů titračních křivek krvinek a plazmy způsobenými přesuny bikarbonátů mezi krvinkou a plazmou, dostáváme (obdobně jako na předchozím obrázku) body titrační křivky, které se kryjí s titrační křivkou krve s koncentrací hemoglobinu 15 g/100 ml modelovanou podle Siggaard-Andersenova nomogramu. 30 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE cHB=15 g/100 ml, BE=10 mmol/l 120 BE = 10mmol/l cHb=15g/100ml plasma 100 ery->2 mmol HCO3 ->plasma 90 Ery (cHb = 33.34 g/100ml) 80 70 PCO2 [torr] 2 ery->1 mmol HCO3 -> plasma 60 3 50 1 40 4 30 20 6.8 plasma -> 1 mmol HCO3 -> ery 6.9 7 7.1 7.2 7.3 pH 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 Obr. 25.: Model titračních křivek plazmy, erytrocytů a krve s hemoglobinem 15 g/100 ml při BE=10 mmol/l. Obdobně jako na předchozích obrázcích průsečíky posunů titračních křivek krvinek a plazmy způsobenými přesuny bikarbonátů mezi krvinkou a plazmou se kryjí s titrační křivkou krve s koncentrací hemoglobinu 15 g/100 ml modelovanou podle Siggaard-Andersenova nomogramu. Obrázky 24 a 25 uvádějí výsledky modelování titračních křivek krve při titraci krve oxidem uhličitým při hodnotách BE -10 mmol/l a 10 mmol/l. Obr. 26 zobrazuje výsledky modelování titrace krve oxidem uhličitým v rozmezí hodnot BE od -20 do 20 mmol/l. cHB=15 g/100 ml, -20<BE<20 mmol/l 80 BE [mmol/l] -20 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 cHb=15 g/100 ml 70 60 PCO2 [torr] 50 40 30 20 6.8 6.9 7 7.1 7.2 7.3 pH 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 Obr. 26.: Modely titračních křivek plazmy, erytrocytů a krve s hemoglobinem 15 g/100 ml při různých hodnotách BE od - 20 do 20 mmol/l podle Siggaard-Andersenova nomogramu (spojité čáry). Křížky reprezentují titrační křivky modelované jako průsečíky posunů titračních křivek krvinek a plazmy způsobenými přesuny bikarbonátů mezi krvinkou a plazmou. Znamená to, že titrační křivky plné krve na Siggaard-Andersenově nomogramu můžeme s dostatečnou přesností vypočítat z titrační křivky plazmy a titrační křivky erytrocytů (modelovaných jako krev s limitním hematokritem 1 a koncentrací hemoglobinu 33,34 g/100 ml). 31 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek Ukazuje se, že titrační křivky krve modelované pomocí průsečíků posunů titračních křivek plazmy a erytrocytů (díky přesunů bikarbonátů mezi krvinkou a plazmou) s dostatečnou přesností kopírují titrační křivky krve modelované přímo podle Siggaard-Andersenova nomogramu. Znamená to tedy, že pro modelování titrace krve oxidem uhličitým můžeme vycházet z kombinace titračních křivek plazmy a titračních křivek erytrocytů. Při modelování titrace krve se změněnou koncentrací plazmatických bílkovin můžeme vycházet z kombinace titrační křivky plazmy s různou hodnotou plazmatických bílkovin (pro níž ale neplatí Siggaaard-Andersenův nomogram) – např. podle Figge-Fenclova modelu (Figge, 2009), a z titrační křivky erytrocytů (získanou z experimentálních údajů Siggaard-Andersenova nomogramu, korigovaného na 37°C). 11. Propojení modelu krvinek podle Siggaard-Andersenova nomogramu, korigovaného na 37°C a Figge-Fenclova modelu plazmy Titraþní kĜivky krvinek pĜi 37°C a 38°C dle Siggaard-Andersenova nomogramu (krev s cHb=33.34 g/100ml, BE od -22 do 22 mmol/l) 100 90 80 70 60 BE=-20 mmol/l BE=-10 mmol/l PCO2 [torr] 50 37°C 38°C BE= 0 mmol/l 40 BE= 10 mmol/l BE= 20 mmol/l 30 20 10 6.8 6.9 7 7.1 7.2 7.3 7.4 pH 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 Obr. 27.: Titrační křivky (v semilogaritmickém zobrazení přímky) krvinek dle Siggaard-Andersenovova nomogramu při 38°C a po korekci na 37°C při různých hodnotách BE. Na obr. 27 jsou zobrazeny titrační přímky krvinek s různou hodnotou BE podle Siggaard-Andersenova nomogramu – krvinky jsou modelovány jako krev s koncentrací hemoglobinu 33,34 g/100ml (odpovídající limitní hodnotě hematokritu 1). Tyto křivky jsou v semilogaritmickém zobrazení přímky s měnícím se sklonem (k) a ofsetem (h) v závislosti na hodnotě BE v erytrocytech (BEer). 32 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Titrační křivky krvinek budou aproximovány pomocí vztahů: log10(pCO2) = k pH + h k=f(BEer) h=g (BEer) Funkce „f“ a „g“ jsou aproximovány polynomickou regresí podle dat ze Siggaard-Andersenova nomogramu, korigovaného na 37°C (viz obr. 28 a obr. 29). Parametry titraþních pĜímek krvinek k log10(pCO2) = k pH + h -1.5 k k=p1*BE^6+p2*BE^5+p3*BE^4+p4*BE^3+p5*BE^2+p6*BE+p7 -2 -2.5 -3 -3.5 -4 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 BE Obr. 28.: Polynomická regrese peoměnného sklonu titračních přímek erytrocytů. Parametry titraþních pĜímek krvinek log10(pCO2) = k pH + h h 30 h h=p1*BE^6+p2*BE^5+p3*BE^4+p4*BE^3+p5*BE^2+p6*BE+p7 28 26 24 22 20 18 16 14 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 BE Obr. 29.: Polynomická regrese proměnného ofsetu titračních přímek erytrocytů. 33 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek Hodnota pH (pH z vnější strany krvinek) v závislosti na pCO2 a hodnotě BE v erytrocytech (BEer) je počítána pomocí funkce eryBEINV, jejíž algoritmus zobrazuje obr. 30. pH=eryBEINV(pCO2,BEer) pH=eryBEINV(pCO2,BEer) BEer pk1 = -1.159e-009; pk2 = 1.328e-008; pk3 = 2.228e-007; pk4 = 1.479e-005; pk5 = -0.0005606; pk6 = 0.04644; pk7 = -2.431; ph1 = 8.229e-009; ph2 = -8.913e-008; ph3 = -1.82e-006; ph4 = -0.0001034; ph5 = 0.003499; ph6 = -0.3109; ph7 = 19.5915; k = pk1 BE66 + pk2 BE55 + pk3 BE44 + pk4 BE33 + pk5 BE22 + pk6 BE + pk7 h = ph1 BE66 + ph2 BE55 + ph3 BE44 + ph4 BE33 + ph5 BE22 + ph6 BE + ph7 pCO2 (pCO22) lpCO2=log10 10 pH=(lpCO2-h)/k; pH Obr. 30.: Algoritmus výpočtu titračních křivek erytrocytů. Model krvinek je propojen s modelem plazmy. Jako model plazmy byl zvolen Figge-Fenclův model (Figge, 2009), kombinovaný navíc s vlivem koncentrace globulinů (počítaných pomocí jejich „buffer value“, podle Siggaard-Andersena, 1995). Funkce bloodBEINV počítá pH krve v závislosti na hodnotě pCO2, celkové koncentace koncentrace fosfátů (Pitot), albuminů (Alb), globulinů(Glob), koncentrace hemoglobinu, standardizované oxyhodnoty BEox, (tj. takové hodnoty BE, která by byla v plně oxygenované krvi), pCO2 a saturace hemoglobinu kyslíkem: pH=bloodBEINV(Pitot,Alb,Glob,cHb,BEox,pCO2,sO2 Princip výpočtu zobrazuje obr. 31 a vlastní algoritmus je uveden na obr 32. Nejdříve se podle stupně desaturace (z sO2) a hodnoty BEox vypočítá hodnota BE. Tato hodnota se vezme jako výchozí pro plazmu a krvinky (BE). Z hodnoty pCO2 se pak počítá pH. Titrační přímka plazmy má ale menší sklon než titrační přímka krvinek (viz obr. 31) a hodnota pH plazmy (pH(BEp)) vypočítávaná podle podle BE plazmy (BEp) a hodnota pH na vnější straně krvinek (pH(BEer)) , počítaná podleBE krvinek (BEer) se liší. 34 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE Pak se iteračně počítá přesun bikarbonátů mezi plazmou a krvinkou – ten mění BE plazmy (BEp) a BE erytrocytu (BEer) – poměr změn BE v erytrocytech a v plazmě závisí na hematokritu. Iterace konverguje k výsledné hodnotě plazmy počítané jak podle BE krvinek, tak podle BE plazmy (pH = pH(BEp) = pH(BEer)). Kombinace modelu plazmy a krvinek log10(pCO2) plazmaBE krevBE q krvinkyBE erytrocyty mHCO mHCO33- BE BEer er p pCO2 BE BEpp plazma BEpp=BE+mHCO33-- /(1-Hk) PlazmaBEp BEer =BE-mHCO33-- /Hk er KrvinkyBEer pH(BEp) pH(BEer) pH pH(BE =pH(BE ?pH (BEer (BE)(BEp er)) (BE) p)) Obr. 31.: Princip výpočtu titračních křivek celé krve. Kombinace modelu plazmy a krvinek log10(pCO2) plazmaBE krevBE q krvinkyBE erytrocyty mHCO mHCO33- BE BEer er p pCO2 BE BEpp plazma BEpp=BE+mHCO33-- /(1-Hk) PlazmaBEp BEer =BE-mHCO33-- /Hk er KrvinkyBEer pH(BEp) pH(BEer) pH pH(BE =pH(BE ?pH (BEer (BE)(BEp er)) (BE) p)) Obr. 32.: Algoritmus výpočtu titračních křivek celé krve. 35 J. Kofránek, P. Privitzer, M. Mateják, M. Tribula J.Kofránek Algoritmus také spočítá i normální hodnotu SID (NSID) – tj. takovou hodnotu SID, při které by při dané koncentraci hemoglobinu, albuminu a fosfátů, a při pCO2=40 torr bylo pH=7.4. BE je v tomto modelu definováno šířeji, než v klasickém pojetí SiggaardAndersena – jeho normální hodnota je závislá nejen na koncentraci hemoglobinu, ale též na koncentracích albuminů a fosfátů. Na rozdíl od klasických modelů plazmy dle Stewarta a jeho následovníků lze v modelu ukázat, že v případě celé krve neplatí nezávislost SID a pCO2. Model (a s ním související formalizované vztahy) je možno využít k řadě klinickofyziologických výpočtů. 11. Závěr Byl proveden přepočet Siggaard-Andersenova nomogramu z původních 38°C, na standardních 37°C. Kombinovali jsme experimentální data přesného modelu acidobazické rovnováhy plazmy dle Figgeho a Fencla s daty, vycházejícími z dat Siggaard-Andersenova nomogramu, korigovaného na 37°C. Získali jsme tak model acidobazické rovnováhy krve kombinující model plazmy s proměnnou koncentrací albuminů, globulinů a fosfátů a propojený s modelem krvinek. Model je jádrem širšího modelu acidobazické rovnováhy organismu, na kterém je možné realizovat patogenezu poruch acidobazické rovnováhy v souladu s naším dříve publikovaným bilančním přístupem k interpretaci poruch ABR (Kofránek a spol., 2007). Poděkování Práce byla podporována projektem Národního programu výzkumu č. 2C06031, “e-Golem” a rozvojovým projektem MŠMT C20/2008 a společností Creative Connections s.r.o. Literatura 1. Ashwood E.R., Kost G., Kenny M. (1983): Clinical Chemistry. 29:1877-1885. 2. Astrup, P. (1956): A simple electrometric technique for the 3. 4. 36 determination of carbon dioxide tension in blood and plasma, total content of carbon dioxide in plasma, and bicarbonate content in „separated“ plasma at a fixed carbon dioxide tension (40 mm. Hg). Scand. J. clin. & Lab. Invest., 8:33-43. Dell R.D., Winters R.W. (1970) A model for the in vivo CO2 equilibration curve. Am J Physiol. 219:37–44 Dubin A., Menises M.M., Masevicius F.D. (2007): Comparison of three different methods of evaluation of metabolic acidbase disorders. Crit Care Med. 35:1264–1270 AKAUZÁLNÍ MODELOVÁNÍ – NOVÝ PŘÍSTUP PRO TVORBU SIMULAČNÍCH HER KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE 5. Dubin A. (2007) Acid-base balance analysis: Misunderstanding the target Crit Care Med. 35:1472–1473. 6. Fencl V., Rossing T.H. (1989): Acid-base disorders in critical care medicine. Ann Rev. Med. 40, 17-20, 1989 7. Fencl V., Leith D.E. (1993): Stewart‘s quantitative acid-base chemistry: applications in biology and medicine. Respir. Physiol. 91: 1-16, 1993 8. Fencl J., Jabor A., Kazda A., Figge, J. (2000): Diagnosis of metabolic acid-base disturbances in critically ill patients. Am. J. Respir. Crit. Care. 162:2246-2251. 9. Figge J., Mydosh T., Fencl V. (1992): Serum proteins and acid-base equilibria: a follow-up. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 1992; 120:713-719. 10.Figge J. (2009): The Figge-Fencl quantitative physicochemical model of human acid-base physiology. Updtated version 15 January 2009. Online Web site. Available at http://www.acidbase.org/modelapplication.html. Accessed 1.3.2009. 11. Goldberg M., Green S.B, Moss M.L., Marbach C.B., Garfinkel D. (1973) Computerised instruction and diagnosis of acid-base disorders. J. Am. Med. Assoc. 223:269-275 12.Grogono AW, Byles PH, Hawke W (1976): An in-vivo representation of acid-base balance. Lancet, 1:499-500, 1976. 13.Kaplan L. (2007): Acid-base balance analysis: A little off target. Crit Care Med. 35:1418–1419. 14.Kelum J.A. (2005): Clinical review: Reunification of acid-base physiology. Critical Care, 9:500-507 15.Kellum J.A. (Ed) (2009): The Acid base pHorum. University of Pittsburgh School of Medicine, Department of Critical Care Medicine. Online Web site. Available at: http://www.ccm. upmc.edu/education/ resources/phorum.html. 16.Kofránek, J. (1980): Modelování acidobazické rovnováhy krve. Kandidátská disertační práce. Univerzita karlova v Praze, Fakulta všeobecného lékařství, Praha, 1980. 17.Kofránek J, Matoušek S, Andrlík M (2007): Border flux ballance approach towards modelling acid-base chemistry and blood gases transport. In. Proceedings of the 6th EUROSIM Congress on Modeling and Simulation, Vol. 2. Full Papers (CD). (B. Zupanic, R. Karba, S. Blažič Eds.), University of Ljubljana, 1-9. 18.Kurtz I. Kraut J, Ornekian V. , Nguyen M. K. (2008): Acid-base analysis: a critique of the Stewart and bicarbonate-centered approaches. Am J Physiol Renal Physiol. 294:1009-1031. 37 J.Kofránek 19.Lang W., Zander R (2002): The accuracy of calculated Base Excess in blood. Clin Chem Lab Med. 40:404–410. 20.Rees S.R., Andreasen S. (2005): Mathematical models of oxy- gen and carbon dioxide storage and transport: the acid-base chemistry of blood. Critical Reviews in Biomedical Engineering. 33:209-264. 21.Siggaard-Andersen O, Engel K. (1960): A new acid-base nomogram. An improved method for the calculation of the relevant blood acid-base data. Scand J Clin Lab Invest, 12: 177-86. 22.Siggaard-Andersen O. (1962): The pH, log pCO2 blood acid-base nomogram revised. Scand J Clin Lab Invest. 14: 598-604. 23.Siggaard-Andersen O. (1974): An acid-base chart for arterial blood with normal and pathophysiological reference areas. Scan J Clin Lab Invest 27:239-245. 24.Siggaard-Andersen O (1974) The acid-base status of the blood. Munksgaard, Copenhagen 25.Siggaard-Andersen O. (1977): The Van Slyke Equation. Scand J Clin Lab Invest. Suppl 146: 15-20. 26.Siggaard-Andersen O., Wimberley P.D., Fogh-Andersen, Gøthgen I.H. (1988): Measured and derived quantities with modern pH and blood gas equipment: calculation algorithms with 54 equations. Scand J Clin Lab Invest. 48, Suppl 189: 7-15. 27.Siggaard-Andersen O, Fogh-Andersen N. (1995): Base excess or buffer base (strong ion difference) as measure of a nonrespiratory acid-base disturbance. Acta Anaesth Scand. 39, Suppl. 107: 123-8. 28.Siggaard-Andersen O.(2006): Acid-base balance. In: Laurent GJ, Shapiro SD (eds.). Encyclopedia of Respiratory Medicine. Elsevier Ltd. 2006: 5-10. 29.Singer R.B. and Hastings A.B. (1948): An umproved clinical method for the estimation of disturbances of the acid-base balance of human blood. Medicine (Baltimore) 27: 223-242. 30.Sirker, A. A., Rhodes, A., and Grounds, R. M. (2001): Acidbase physiology: the ‚traditional‘ and ‚modern‘ approaches. Anesthesia 57: 348-356. 31.Schlichtig R., Grogono A.W., Severinghaus J.W.: (1998) Human PaCO2 and Standard Base Excess Compensation for Acid-Base Imbalance. Critical Care Medicine. 26:1173-1179. 32.Stewart PA. (1981): How to understand acid)base. A Quantitative Primer for Biology and Medicine. New York: Elsevier. 38 KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE 33.Stewart P.A. (1983): Modern quantitative acid-base chemistry. Can. J. Physiol. Pharmacol. 61, 1444-1461. 34.Watson, P.D. (1999): Modeling the effects of proteins of pH in plasma. J. Appl Physiol. 86:1421-1427. 35.Zander R. (1995): Die korrekte Bestimmung des Base-Excess (BE, mmol/l) im Blut. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 30:Suppl 1:36–8. 36.Scan J Clin Lab Invest 27:239-245. 37.Siggaard-Andersen O (1974) The acid-base status of the blood. Munksgaard, Copenhagen 38.Siggaard-Andersen O. (1977): The Van Slyke Equation. Scand J Clin Lab Invest. Suppl 146: 15-20. 39.Siggaard-Andersen O., Wimberley P.D., Fogh-Andersen, Gøthgen I.H. (1988): Measured and derived quantities with modern pH and blood gas equipment: calculation algorithms with 54 equations. Scand J Clin Lab Invest. 48, Suppl 189: 7-15. 40.Siggaard-Andersen O, Fogh-Andersen N. (1995): Base excess or buffer base (strong ion difference) as measure of a nonrespiratory acid-base disturbance. Acta Anaesth Scand. 39, Suppl. 107: 123-8. 41.Siggaard-Andersen O.(2006): Acid-base balance. In: Laurent GJ, Shapiro SD (eds.). Encyclopedia of Respiratory Medicine. Elsevier Ltd. 2006: 5-10. 42.Singer R.B. and Hastings A.B. (1948): An umproved clinical method for the estimation of disturbances of the acid-base balance of human blood. Medicine (Baltimore) 27: 223-242. 43.Sirker, A. A., Rhodes, A., and Grounds, R. M. (2001): Acidbase physiology: the ‘traditional’ and ‘modern’ approaches. Anesthesia 57: 348-356. 44.Schlichtig R., Grogono A.W., Severinghaus J.W.: (1998) Human PaCO2 and Standard Base Excess Compensation for Acid-Base Imbalance. Critical Care Medicine. 26:1173-1179. 45.Stewart PA. (1981): How to understand acid)base. A Quantitative Primer for Biology and Medicine. New York: Elsevier. 46.Stewart P.A. (1983): Modern quantitative acid-base chemistry. Can. J. Physiol. Pharmacol. 61, 1444-1461. 47.Watson, P.D. (1999): Modeling the effects of proteins of pH in plasma. J. Appl Physiol. 86:1421-1427. 48.Zander R. (1995): Die korrekte Bestimmung des Base-Excess (BE, mmol/l) im Blut. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 30:Suppl 1:36–8. 39 J.Kofránek Kontakt: MUDr. Jiří Kofránek, CSc. Oddělení biokybernetiky o počítačové podpory výuky Ústav patologické fyziologie U nemocnice 5 128 53 Praha 2 e-mail: [email protected] tel. 777-68-68-68 40
Podobné dokumenty
KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY
stupně, z níž lze vypočítat koncentraci vodíkových iontů v závislosti na
SID, celkové koncentraci slabých kyselin a jejich pufračních bazí [Buf TOT]
a pCO2 (v rovnici je závislá proměnná označena p...
Komplexní model acidobazické rovnováhy.
KOMPLEXNÍ MODEL ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY KRVE
Jiří Kofránek
Anotace
Klasický Siggaard-Andersenův nomogram, široce využívaný v klinické praxi
pro vyhodnocování acidobazické rovnováhy, byl původně expe...
Příloha 1 Publikace podporované projektem MŠMT 2C06031 za rok
3. Jiří Kofránek, Pavol Privitzer, Petr Stodulka: Technologie a trendy tvorby výukových
simulátorů. In MEDSOFT 2008. (Editor: Milena Ziethamlová) Praha: Agentura
Action M, Praha 2008, str. 37-56. I...
KOMPLEXNÍ MODELY FYZIOLOGICKÝCH SYSTÉMŮ JAKO
i jejich propojení do komplexnějšího celku. Oblast fyziologického výzkumu,
zabývající se studiem propojených fyziologických subsystémů organismu
bývá nazývána „integrativní fyziologie“ [10]. Obdobn...
2 - Slezské zemské muzeum
Poznamenejme, že další analýza se týká množiny muzeí bez jejich poboček a v tomto
směru je potřeba vnímat její některé nedostatky. Základní databáze obsahující názvy muzeí
byla ve druhém kroku dopl...
MOdELOvÁNÍ aCIdObaZICKÉ ROvNOvÁhy Jiří
oxidu uhličitého nebo retence či deplece H+/HCO3- při změnách bilance mezi
tvorbou a vylučováním silných kyselin se projeví v posunu chemické rovnováhy
v pufračním systému tvořeném bikarbonátovým a...
Odorizace plynu - evropské srovnání ve vybraných státech
la, které selektivně nebo jinak vyhodnotí koncentraci odorantu, nebo o přístroje,
které pracují na principu plynového chromatografu. Výsledkem kontroly je v tomto případě hodnota na displeji přístr...
Voda, elektrolyty, acidobazická rovnováha a kyslík 2014
Bernard, lékař a významný francouzský vědec, průkopník experimentální
medicíny a fyziologie. Vnitřním prostředím rozuměl tekutinu, která je
v přímém styku s jednotlivými buňkami. Jednotlivé buňky p...
bilanční přístup k modelování acidobazické rovnováhy a přenosu
5. Stewart P.A. Modern quantitative acid-base chemistry. Can. J.
Physiol. Pharmacol. 61, 1444-1461. 1983.
6. Fencl V., Rossing T.H.: Acid-base disorders in critical care medicine.
Ann Rev. Med. 40,...
VYUŽITÍ SIMULAČNÍCH MODELŮ ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY V
[7] Sirker, A. A., Rhodes, A., and Grounds, R. M.. Acid-base physiology:
the 'traditional' and 'modern' approaches. Anesthesia 57, 348-356.
