prezentace prof. MUDr. Karla Pavelky, DrSc.

Prof.
MUDr.
Karel
Pavelka,
DrSc.
Revmatologický
ústav
Praha
Praha
2012
  2009 – 130 miliard USD (2,6 bilionů Kč)   2010 – rituximab 6,6 miliard USD (320 miliard Kč)   Úspory generik 2004 – 10 miliard USD (200 miliard Kč)   USA v roce 2009 – 75 % nových molekul generika – úspora 72 %   ALE – klasický generický postup nemůže být aplikován u biosimilars   Jaký název budeme užívat v češtině? a) 
b) 
přeložíme ‐ podobný biologikům? ‐ rozhodně ne biogenerika! biosimilars – další anglikanizmus? Léky s malou molekulou
Aspirin 21 atomů Biologické léky
Biologický lék 5000‐ 20,000 atomů • 
Malé molekuly •  <100 atomů • 
• 
Vyrobené chemickou syntézou • 
4 1. Kresse GB. Eur
J
Pharm
Biopharm. 2009;72(3):479‐486. 2. Sahoo N, et al. Biodrugs. 2009;23(4):217‐229. Velké molekuly •  5000 – 20 000 atomů •  100 – 1000 x větší Produkovány živými buňkami Biologické léky mají primární, sekundární a terciální strukturu stabilizovanou slabými vazbami Primární struktura Sekundární struktura Terciální struktura •  Primární struktura se sestává z řetězce aminokyselin kódovaných sekvencí DNA •  Prostorové struktury (sekundární & terciální) jsou založeny na relativně slabých vazbách a posttranslačních změnách, které vytváření konfimraci 3D •  3D struktura je senzitivní na zevní podmínky: riziko denaturace a agregace existuje zvláště, když nejsou udrženy podmínky zacházení nebo udržení léků během distribuce 5 1. 
Martin DW, et al. Harper’s
Review
of
Biochemistry. 20th ed. 1985;37. 2. Talele TT, et al. Foye’s
Principles
of
Medicinal
Chemistry. 7th ed. 2012:222‐226. Biologické
léky ‐ jsou léky, převážně bílkoviny, které jsou vyrobeny z živých organizmů. Řadíme
mezi
ně:
  krevní a plazmatické deriváty   non‐rekombinantní bílkoviny vyčištěné z jejich přírodních zdrojů   rekombinantní proteiny a monoklonální protilátky produkované v tkáňových kulturách   vakcíny   produkty tkáňových a buněčných kultur Public Health Service ACT Sec. 262 Regulation of biological products (http:/
www.fda.gov/Regulatory information/publication/ucw14927.htm) Biosimilars ‐ jsou bílkovinové produkty, které jsou vyrobeny pomocí biotechnologie nebo z přírodních zdrojů a které jsou prokazatelně „dostatečně podobné“ (sufficiently similar) biologickému léku, který je již schválen regulační agenturou. (EMA – comparable, FDA highly similar) Woodcock J, et al. The FDA assessment of follow on protein product a biostatical perspective. Nat Rev Drug Discov 2007;6:437‐442 Spojení
s
lipidy1,2
•  Zakotvení
do
plazmatické
membrány
Štěpení
bílkovin2,3
Glycosylace1‐3
• 
• 
• 
• 
• 
Struktura
bílkoviny
Biologic
ká
aktivita
Signalizace
Clearance
Immunogenicita
Fosforilace3
•  Struktura
proteinu
•  Aktivita
proteinu
•  Aktivita
bílkoviny
. 1. Walsh CT, et al. Angew
Chem
Int
Ed. 2005;44:7342–7372. 2. Walsh G, et al. Nat
Biotechnol. 2006;24:1241‐1252. 3. Walsh G. Drug
Discov
Today. 2010;15(17/18):773‐780
Committee for Medicinal Products for human use. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology – derived proteins as active substance: nonclinical and clinical issues. London, European Medicine Evaluation Agency, 2006 (CHMP/
BMWP/42832)   World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO/BS/09.2110)   Public Health Service (PHS) ACT (42 USC 262) zkráceny souhlas (USA)   Patient Protection and Affordable Care (PPAC) Act of 2010 (H.R 3590)   B. Obama Public Law 111‐148, section 7002 (2010)  
Srovnávací studie pouze s jedním biologickým lékem ‐  Stejný mechanizmus účinku ‐  Způsob aplikace ‐  Dávkování ‐  Účinnost ‐  Schválen pouze pro indikaci již schválené FDA   Analytické studie   Zvířecí studie   Alespoň 1 klinická studie   Doložení „správné výrobní praxe“ Kay J. Arthritis Res Ther 2011;13:112   Definovaná zákonem v jednotlivých státech   Charakterizovat měřením posttranslační změny   Klonálně‐selekční proces   Analytické studie   Funkční testy   Imunogenicita   Bezpečnost Faktory
související
s
pacientem
•  Onemocnění, které je léčeno1,2 •  Imunitní stav pacienta1 •  Přítomnost současné nemoci2 •  Genetika1 Faktory
ve
vztahu
k
léčbě
•  Způsob aplikace1,2 •  Frekvence a podávání Tx1,2 Faktory
související
s
lékem
•  Variance v sekvenci1 •  Glycosylace & ostatní strukturální variace1 •  Nečistota/kontaminace1,2 •  Formulace1,2 •  Skladování a transport1,2
12 1. Schellekens H. Nat
Rev
Drug
Discov. 2002;1:457‐462. 2. Roger SD. Expert
Opin
Biol
Ther. 2010;10:1011‐1018.   Testy pro detekci protilátek proti mAbs   Přítomnost mAbs ve vzorcích pro testování   Skríninkové a konfirmační testy   Kontroly   Hodnocení neutralizační kapacity mAbs   Hodnocení rizika imunogenicity   Monitorování rizika imunogenicity   Snížení rizika EMA, CHMP/BMWP/86289/2010 CHMP, May 2012   Standardní aspekty imunogenicity   Předběžná data z testů imunogenicity ‐ dostupná data o podobných mAb ‐ struktura mAb ‐ mechanizmus účinku ‐ klinické faktory ‐ výrobní proces mAb EMA, CHMP/BMWP/19327/2006 ,May 2012, addendum   Farmakokinetika   Farmakodynamika   Bezpečnost (včetně imunogenicity)   Délka 3‐6 měsíců1   Vhodný výběr klinických parametrů, biomarkerů, surogates   Otázka: Stačí non‐inferiorita, nebo superiorita oproti referenčnímu produktu? 1. Federal Food, Drug and Cosmetic ACT (FD3CACT) SEC.505.(21USC.355) Prokázat   Stejný klinický výsledek, žádné větší riziko při switchi   Podmínkou sledování follow up   Zdrojem farmakovigilance (registry)   Předpokládá se nepříliš časté switchování   Rozhodnutí o „interchangeable“ label regulačními agenturami   Po získání „interchangeable“ 1 rok exklusivita Protilátkami podmíněná PRCA2: Incidence v čase PRCA asociovaná s aplikací Eprexu® a ostatních produktů epoetinu1 80 70 Incidences
60 50 Nízký počet retikulocytů • 
Absence erytroblastů v kostní dřeni • 
Resistence na léčbu rekombinantním lidským erythropoietinem (epoetin) • 
Neutralizoční protilátky proti erythropoietin u 40 30 20   1988–1998: 3 10 0 Pre 1998 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Year
EPO alfa (Eprex®) outside USA 17 • 
Total anDbody‐posiDve PRCA případy1,2   1998–2002: 250 dokumentovaných případů1 1. Adapted from Kuhlmann M, et al. Br
J
Diabetes
Vasc
Dis.
2010;10:90‐97. 2. Bennett CL, et al. N
Engl
J
Med.
2004;351(14):1403‐1408. CT‐P 13
Etanar
Reditux TL011 GP2013
(infliximab) CellTrion
Korea (etanercept) GuojianPh
Čína, Kolumbie (rituximab) Dr Reddy lab. Indie rituximab
TEVA (I‐III) rituximab
Novartis (I‐III) etanercept Protatix
infliximab, etanercept LG sciences etanercept Avesthagen Izrael Švýcarsko Indie Korea Indie Produkty z přírodních zdrojů Produkty z přírodních zdrojů Rekombinantní produkt Značka
Generická
značka
Sponzor
referenční
přípravek
(sponzor,
datum
původního
schválení)
Repronex Menotropins Lederle/Ferring Pergonal (Serono, 22 August 1975) Enoxaparin Sodium Enoxaparin Sandoz (Momenta) Lovenox (Sanofi‐Aventis, 29 March 1993) Enoxaparin Sodium Enoxaparin Amphastar Pharma Lovenox (Sanofi‐Aventis, 29 March 1993) Repronex Menotropins Ferring Pergonal (Serono, 22 August 1975) Vitrase Hyaluronidase Ista Pharms Wydase (Baxter, 22 March 1950) Amphadase Hyaluronidase Amphastar Wydase (Baxter, 22 March 1950) Hydase Hyaluronidase Primapharm Wydase (Baxter, 22 March 1950) Glucagen Glucagon hydrochloride recombinant Novo Nordisk Glucagon (Lilly, 4 November 1960) Fortical Calcitonin salmon recombinant Upsher Smith Miacalcin (Novartis, 17 August 1995) Hylenex Hyaluronidase recombinant human Halozyme Wydase (Baxter, 22 March 1950) Omnitrope Somatropin Sandoz/Novartis Genotropin (Pharmacia and Upjohn, 24 August 1995) McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):405‐417 Vyvinout vysoce podobný produkt Analytický
toolbox
Potvrzení podobnosti Počáteční podobnost •  konečné měřítko DS •  pilotní měřítko DS •  konečné složení •  Goal posts •  in vitro / in vivo data Konečné biosimilar •  ověřené DS •  ověřené DP Reference
analýzy
Reference
analýzy
Buněčná linie Potvrzení biosimilarity Léčivá
látka
Léčivá
látka
v
počátečním
znění v
konečném
znění
DS/DP
ověření
Formulace léčivého prostředku In vitro/ in vivo model GLP tox. Fáze I Fáze II McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):405‐417 Klinické
studie
PK/PD
Preklinické
Analytika
Biologická
charakteristika
Fyzikálně‐chemická
charakteristika
Vývoj
procesu
McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):405‐417 McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):405‐417 McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):405‐417   A
randomized,
double‐blind,
phase
3
study
demonstrates
clinical
equivalence
of
CT‐P13
to
infliximab
when
co‐administered
with
methotrexate
in
patients
with
active
rheumatoid
arthritis.
  D. Yoo, P. Miranda,…… U. Müller‐Ladner.   Poster presented at EULAR Berlin 2012 PK ukazatele byly srovnatelné mezi CT‐P13 a infliximabem v týdnu 30   Maximální sérová koncentrace (Cmax) infliximabu po infuzi (84‐112 µg/mL) byla podobná jako po infuzi referenčního produktu (84‐105 µg/mL)   Minimální sérová koncentrace (Cmin) se odlišovala o méně než 10 % mezi léčebnými skupinami s výjimkou 24 % rozdíly po dávce 2   Podobné výsledky PK u protilátky negativních pacientů, které znamenají, že PK nebylo signifikantně ovlivněno stavem protilátek (Cmax:90,8 vs 86,3 µg/mL; Cmin:0,99 vs 1,02 µg/mL, respectively) Yoo D, et al. Poster EULAR 2012 Yoo D, et al. Poster EULAR 2012 ACR20 odpověď (%) Odhad léčebného rozdílu Celá randomizovaná populace Yoo D, et al. Poster EULAR 2012 CT‐P13
3
mg/kg
(n=301)
Infliximab
3mg/kg
(n=301)
487 181 (60,1) 106 (35,2) 132 (43,9) 490 183 (60,8) 108 (35,9) 130 (43,2) Infuzní reakce – incidence, (%) Pozitivní na protilátky (%) 15 (5.0) 12 (80) 17 (5.6) 14 (82) Pozitivní tuberkulóza – incidence, (%) 3 (1.0) 1 (0.3) TEAEs, celkem (%) Pacienti s > TEAE, (%) Související s léčbou Nesouvisející s léčbou Yoo D, et al. Poster EULAR 2012 CT‐P13
Infliximab
3
mg/kg
(n=301)
3
mg/kg
(n=301)
Návštěva
Výsledky
Screening Pozitivní Negativní 9 (3,0 %) 284 (94,4 %) 6 (2,0 %) 291 (96,7 %) Týden 14 Pozitivní Negativní 68 (22,6 %) 204 (67,8 %) 70 (23,3 %) 201 (66,8 %) Týden 30 Pozitivní Negativní 121 (40,2 %) 129 (42,9 %) 120 (39,9 %) 133 (44,2 %) Yoo D, et al. Poster EULAR 2012 CT‐P13 vykazovalo stejnou účinnost jako infliximab v této studii fáze III   Účinnost CT‐P13 byla stejná jako u infliximabu až do týdne 30, při použití kritéria ACR20   Výsledky primárního cíle byly podpořeny všemi ukazateli sekundárními i analýzou per protokol   CT‐P13 bylo dobře tolerováno a jeho bezpečnostní profil byl stejný jako u infliximabu   Výsledky farmakokinetických a farmakodynamických ukazatelů byly srovnatelné mezi CT‐P13 a infliximabem mezi týdnem 13 a 30 Pacient v popředí (patient first) ‐ bezpečnost ‐ účinnost   Rozhodnutí o biosimilaritě a zaměnitelnosti podpořeno daty (data driven)   Heterogenita biosimilars – flexibilita „Doporučení“   Biosimilars signifikantně levnější   Největší problém – imunogenicita, zaměnitelnost   Diskuse pokračuje  
Colbert et al. Arthritis Rheum 2011;63:2848‐2850   Stanovisko výboru České revmatologické společnosti – „Doporučení“   Diskuse ještě nezačala   Zásadní bod – postoj a Doporučení EMEA a SUKL   Větší ekonomický tlak možný   Zodpovědnost ‐ regulátorů ‐ plátců ‐ ošetřujícího lékaře!!!!