Současná léčba akutní mozkové ischémie – rekanalizační

Současná léčba akutní mozkové
ischémie – rekanalizační léčba
D. Krajíčková
Neurologická klinika LF UK a FN
Hradec Králové
Akutní mozková ischémie
l 
Akutní mozková ischémie je v naprosté většině výsledkem
tromboembolické okluze některé z mozkových tepen.
V prvních 2 hodinách dochází ke spontánní rekanalizaci pouze
u 15 % - 20 % nemocných ⇒
většinou se jedná o pozdní rekanalizaci.
l 
Smyslem rekanalizační léčby je:
Ø  dosáhnout rychlejší rekanalizace a tedy reperfuze mozkového
parenchymu (ještě před vývojem ischemické nekrózy)
Ø  u většího počtu nemocných.
2
Rekanalizace
l 
Rekanalizace tím, že umožní reperfuzi mozkového parenchymu, zvyšuje šanci
na dobrý výsledek.
l 
Metaanalýza 2 066 nemocných léčených IVT, IAT nebo některou z metod
mechanické rekanalizace:
–  dobrý výsledek u 50,9 % rekanalizovaných do 6 hodin
versus 11,1 % u nerekanalizovaných
–  mortalita 14,4 % u rekanalizovaných
versus 41,6 % u nerekanalizovaných
–  četnost hemoragických komplikací u rekanalizovaných nebyla významně
zvýšena (13,7 % versus 12,5 %).
Rha JH et al. The impact of recanalization on ischemic
stroke outcome: a meta-analysis. Stroke 2007;38:967-973
l 
25 % nemocných však dosáhne dobrého výsledku i bez rekanalizace!
3
Výsledky RCT s intravenózní trombolýzou
Trial
No
ECASS 1
Early death (30 days)
Drug/Time
Trombolytic (%)
Control (%)
rt-PA
17,9
12,7
Haemorrhage
19,8
6,5
Death/dependency (3 months)
63,3
71,7
12,8
15,7
6,4
0,6
57,4
73,4
6,1
4,9
8,8
3,4
59,7
63,4
7,6
4,2
6,7
1,3
58,3
59,5
NINDS
620
624
Early death (30 days)
> 6 hours
rt-PA
> 3 hours
Haemorrhage
Death/dependency (3 months)
ECASS 2
800
rt-PA
> 6 hours
Early death (7 days)
Haemorrhage
Death/dependency (3 months)
ATLANTIS
Early death (30 days)
Haemorrhage
Death/dependency (3 months)
613
rt-PA
3 - 5 hours
Léčba IVT a její výsledky
l 
l 
V r. 1996 na základě výsledků studie NINDS a při dodržení jejích kritérií byla
v USA a v Evropě v r. 2002 intravenózní trombolýza schválena jako standardní
léčba ischemického iktu u vybraných nemocných do 3 hodin od vzniku
(od r. 2008 do 4,5 hodiny).
„Nationwide Inpatient Sample“ (největší databáze hospitalizovaných nemocných)
2 594 nemocných léčených IVT z 248 964 s dg. akutní iCMP, tj. pouhé 1 %
trombolyzovaných)
Stroke 2006;37(2):440-6
–  Hospitalizační mortalita u trombolyzovaných 11,4 % versus 6,8 %
(nebyla nižší ani v centrech se zkušeností s TT včetně univerzitních nemocnic)
•  přesto, že trombolyzovaní nemocní byli mladší
•  mortalita u trombolyzovaných zůstala vyšší – 10,2 % x 6,7 % i po „vyřazení“ nemocných se sICH
•  počet sICH ve skupině trombolyzovaných 4,4 % x 0,4 %
•  do domácí péče propuštěno ze skupiny trombolyzovaných
37,5 % x 46,4 % ze skupiny netrombolyzovaných.
5
Používání systémové trombolýzy
l 
V USA je v současné době některou z rekanalizačních metod léčeno
> 5 % nemocných.
Systémovou trombolýzou je léčeno 1.8 % až 3.0 % nemocných, pro více jak
10 % iktů ji použilo jen 0.9 % nemocnic, 64 % nemocnic ji nepoužívá vůbec.
Stroke 2005;36:2500-2503
l 
Stroke 2009;40:3580-3584
V Evropě situace podobná
–  SITS registr: 9 trombolýz/centrum/rok
–  nejvíce skandinávské země a Rakousko – asi 10 % nemocných
–  v České republice asi 3 % nemocných: v r. 2008 uskutečněno 746
systémových trombolýz v 50 centrech ( 50 % z nich v 10 centrech).
Postgraduální medicína 2009;11:3-9
6
l 
Důvodů, proč je stále trombolyzováno jen malé procento nemocných,
existuje řada
–  jedním z nich jsou pravděpodobně i reálné výsledky léčby
–  mohou se nepříznivě podílet dosud platná indikační kritéria včetně
konzervativního lpění na množství vylučujících kritérií
–  některá ztratila své oprávnění, protože neodrážejí obrovský pokrok
zejména v radiodiagnostických metodách v posledních letech,
ani naši vlastní zkušenost, kterou jsme s léčbou při její aplikaci
získali.
7
Které z původních kontraindikací akutní
rekanalizační léčby mají oprávnění i dnes?
l 
l 
Platí veškeré stavy spojené s vyšším rizikem krvácivé komplikace:
–  zvýšené INR (nestačí anamnestický údaj o antikoagulační léčbě)
–  trombocytopenie, hyperglykémie, sTK >185 a dTK >110 mm Hg
–  v předchozích 3 měsících ischemická CMP nebo mozkové trauma
–  anamnéza mozkového krvácení, intrakraniální aneuryzma ?
–  rozsáhlý chirurgický výkon v posledních 14 dnech
–  krvácení do GIT nebo urogenitální v posledních 21 dnech
–  akutní infarkt myokardu – pro riziko hemoperikardu.
Již neplatí:
–  epileptické konvulze v úvodu iCMP (ESO 12/009)
–  věk nad 80 let (ESO 12/009)
8
Kontraindikace k přehodnocení
l 
Není správné z léčby vylučovat všechny nemocné s lehkým
deficitem nebo s rapidním zlepšením na začátku –
právě ti se často zhorší později, kdy již nemohou být léčeni.
–  Dept. of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston:
128 nemocných >3 hodin, z nich 41 (34 %) nedostalo rt-PA pro lehký
nebo u 10 (24 %) rychle se lepšící deficit ≥4 v NIHSS.
11/41 (27 %) zemřelo nebo nemohlo být propuštěno do domácí péče pro
invalidizující deficit.
-  u těchto nemocných častěji zjišťována tepenná okluze!
Smith EE et al. Poor outcomes in patients who do not receive intravenous tissue
plasminogen activator because of mild or improving ischemic stroke. Stroke
2005;36:2497-2499
Johnston SC et al. Early recovery after cerebral ischemia risk of subsequent
neurological deterioration. Ann Neurol 2003;54:439-44
9
Kontraindikace k přehodnocení
l 
l 
l 
10 % – 20 % (možná až 28 %) nemocných s mozkovou ischémií
se s příznaky již probudí.
U těchto tzv. wake-up ischémií (WUS) je začátek jejich symptomů
definován jako poslední čas, kdy byli viděni v pořádku (last-seennormal time LSNT). Protože je to čas, kdy šli spát, v naprosté většině
se ocitají mimo terapeutické okno a v současné době tudíž
„nedosáhnou“ na trombolytickou léčbu.
V r. 2009 Stroke Division, Dept. of Neurology, University of TexasHouston Medical School publikovalo svoji zkušenosti s off-label léčbou
WUS.
Barreto AD et al. Thrombolytic therapy for patients who wake-up with
stroke. Stroke 2009;40:827-832
10
Wake-up strokes
NIHSS
median
LSNT to
TT
Onset or
WUT to TT
Door to
needle
sICH
%
mRS 0-2
%
Mortality
%
Treated
WUS (n=46)
16
10,7±4,3
4,3±3,3
2,4±1,9
4,3
42
15
Non-TT
WUS (n=34)
10,5
NA
NA
NA
0
19
0
TT do 3 hod
11
2,2 ±0,5
2,2 ±0,5
1,2 ±0,7
2,9
80
10
(n=174)
Nemocní s WUS léčení TT měli lepší výsledek než neléčení; vyšší mortalita ⇐vyšší NIHSS?
NIHSS
median
LSNT
to
needle
Onset or
WUT to
needle
Door to
needle
sICH
%
mRS 0-2
%
Mortality
%
IV-tPA WUS
(n=28)
14
9,8±3,6
3,0 ±1,3
1,7 ±1,3
7,1
52
14
0-3 hod. IVtPA (n=174)
11
2,2 ±0,5
2,2 ±0,5
1,2 ±0,7
2,9
80
10
Shrnutí
l 
Akutní rekanalizační léčba mozkové ischémie nemůže být založena na principu
„one size fits all“, ale musí to být přísně individuální procedura zohledňující
především klinický stav a stav parenchymu. „Time window“ je třeba nahradit
„tissue window“ s využitím multimodálního CT (PCT, CTA) nebo MR (DWI,
PWI, MRA).
–  Je určena pro středně těžké ikty (včetně v iniciální fázi lehkých iktů),
u kterých zvýší šanci na dobrý výsledek. Pro těžké ikty vhodná není
(nezachrání život a zvýší riziko fatální mozkové hemoragie).
–  O metodě rekanalizace rozhodne především lokalizace okluze
•  při uzávěru velké tepny intraarteriální intervence, při uzávěru malé
tepny, event. bez detekce uzávěru intravenózní trombolýza.
–  Časové kritérium se uplatňuje jako kritérium pomocné
•  platí však, že čím dříve je léčba zahájena, tím větší je šance na dobrý
výsledek.
12
Vlastní soubor
l 
l 
l 
l 
l 
40 nemocných léčených metodou IVT : 20 mužů a 20 žen
Průměrný věk 66,9 let
muži 63,1
ženy 70,8 let
–  40 – 49 let
1M
1Ž
–  50 – 59 let
6M
2Ž
–  60 – 69 let
7M
3Ž
–  70 – 79 let
6M
13 Ž
–  nad 80 let
1Ž
Vstupní NIHSS
10,7
muži 9,9
ženy 11,4
Mortalita 15 %, stejná pro obě pohlaví
sICH 10 %
13
Výsledek léčby za 3 měsíce
mRS
Muži
Ženy
celkem
0-2
12 (60 %)
9 (45 %)
52,5 %
3
4 (20 %)
4 (20 %)
20 %
4-5
1 (5 %)
4 (20 %)
12,5 %
6
3 (15 %)
3 (15 %)
15 %
celkem
20
20
40 (100 %)
Velmi dobrého výsledku (mRS ≤ 2) dosáhlo 52.5 % nemocných,
60 % mužů a 45 % žen, soběstačnosti (mRS ≤ 3) 72.5 % nemocných.
Průměrné mRS bylo 2.8 - muži 2.6, ženy 3.1.
14
Terapeutické okno a klinický výsledek
Terapeut. okno
< 3 hodiny
Sex mRS 0 - 2
M
7 (35 %)
mRS 3 - 5
2 (10 %)
mRS 6
1 (5 %)
celkem
50 %
< 3 hodiny
Ž
6 (30 %)
4 (20 %)
2 (10 %)
60 %
3 – 4 hodiny
M
4 (20 %)
2 (10 %)
1 (5 %)
35 %
3 – 4 hodiny
Ž
3 (15 %)
4 (20 %)
1 (5 %)
40 %
> 4 hodiny
M
1 (5 %)
1 (5 %)
1 (5 %)
15 %
> 4 hodiny
Ž
0
0
0
0
M
12 (60 %)
5 (25 %)
3 (15 %)
Ž
9 (45 %)
8 (40 %)
3 (15 %)
Časový faktor se nejvíce uplatní na dobrém výsledku,
šance na dobrý výsledek s delším terapeutickým oknem klesá.
15
Rekanalizace x progrese ischémie x výsledek
Okluze 15/40 (37,5 %): M 10 x – CTA kontrolní 5x, 4x rekanalizace
Ž 5x - CTA kontrolní 4x, 4x rekanalizace
No
sex
Rekanalizace úseku
Progrese ischémie
mRS
1.
M
M1
Bez progrese
2
2.
M
M3
+
2
3.
M
M2
Bez progrese
1
4.
M
M2
+
1
5.
Ž
M2
Bez progrese
2
6.
Ž
M2
Bez progrese
3
7.
Ž
M2
Bez progrese
2
8.
Ž
M2
Bez progrese
0
Progrese ischémie jen u 25 % (2/8), v celém souboru u 53 % (21/40).
Průměrné mRS v souboru rekanalizovaných 1.6, v celém souboru 2.8.
16
Mozkové krvácení
ICH
HI 1
HI 2
PH 1
aPH 2
sPH 2
sex
No
NIHSS
CI vst. okluze
ter.okno
mRS
M
0
Ž
3
12,11,15 S, S, S 0
< 3,< 3, < 3 2, 6 (LDN), 3
M
1
16
0
M1 (rekan?)
>3
6 embolie a.pulm.
Ž
0
M
0
Ž
1
6
S
0
>3
2
M
2
8,18
S, S
M2-R?, M1-R+
< 3,< 3
2,2
Ž
0
M
2
8,11
0, 0
0, M1-R?
> 4, > 3
6, 5
Ž
2
16,7
0, S
M1-R?, ?
< 3,< 3
6, 4
Celkový počet všech krvácení 11/27,5 % (ECASS-3 27 %) – M 5x, Ž 6 x. Symptomatické
byly pouze PH 2 – 4/10 % (ECASS-3 2.4 %) - obě pohlaví zastoupena stejně a dopadly
špatně. Krvácení nebylo do velkých infarktů, nekorespondovalo se vstupním NIHSS
(u PH2 10.5 x 10.7 v celém souboru) a nebyla jasná souvislost s delším terapeutickým
oknem. Souvislost s rekanalizací nebylo možno posoudit.
90denní mortalita
No
sex věk
NIHSS ter.okno
ICH
doba
příčina
1
M
62
16
< 3 hod
?
<24 hod
ICH?? (nebylo kontrolní CT)
2
M
70
16
> 3 hod
HI 2
2 měsíce
embolie a. pulmonalis
3
M
71
8
> 4 hod
sPH 2
17. den
ICH
4
Ž
79
11
< 3 hod
HI 1
>1 měsíc
trvale těžký stav, LDN
5
Ž
63
12
> 3 hod
0
21. den
bakteriální endokarditida
6
Ž
67
16
< 3 hod
sPH 2
8. den
ICH
90denní mortalita 15 % (6/40), stejná pro obě pohlaví. Velmi pravděpodobně 50 % úmrtí bylo
v důsledku mozkového krvácení a 67 % (4/6) úmrtí bylo v přímé souvislosti
s CMP. 30denní mortalita 4/10 %.
V této skupině:
průměrný věk lehce vyšší - 68.7 x 66.9 let v celém souboru
NIHSS vyšší – 13.2 x 10.7 v celém souboru
vyšší podíl sICH.
l 
l 
l 
Ideálem reperfuzní léčby je dosáhnout kompletní a trvalé průchodnosti
tepen
–  co nejrychleji
–  u všech pacientů se zachranitelnou tkání
–  a bez rizika hemoragické komplikace.
Abychom se tomuto ideálu přiblížili, je třeba kriticky hodnotit
výsledky léčby obecně a individuálně posoudit stav každého
nemocného.
Terapeutické rozhodnutí při akutní mozkové ischémii musí vycházet
ze všech dostupných informací, včetně našich zkušeností, nejen
z doporučení, která mohou být překonaná.
19
Oscard Wilde:
The pure and simple truth is rarely pure
and never simple.
20